仲秋之季,枣儿红透,柳林县搞起了红枣节。
今晚开幕式在体育场进行,我约同两三人,到了一座12层楼的顶上。拍了几张县城中心的夜景。
用无人机拍了几张全景图,自动返航的时候,出现了问题,机子返不回去。依据定位去找无果。
研读轨迹许久,初步分析系:返回时发现上方有障碍,机器选择落地,然后有人捡到,拿走。到定位点的地方,机子没电了,轨迹消失。
待明日,设法再找。

#再生医学# 阻碍CAR-T细胞治疗若干因素

“2012年4月六岁的Emily Whitehead,接受了CAR-T-CD19注射治疗ALL,获得持续缓解,至今持续生存。2018年诺华CAR-T细胞疗法Kymriah和Kite Yescarta先后获批。但是CAR-T治疗缓解患者一年后,30-50%复发,且还有10-20%的患者对于CAR-T治疗不敏感,因而需要系统归纳细胞治疗耐药的因素。”

CAR-T 细胞生产

一个产品生产的障碍来自于病人T细胞收集。因为病人在接受CAR-T治疗之前,多数接受过化疗等细胞毒性治疗,导致T细胞数量下降,现在还没有数据,到底多少比例的病人,其T细胞数量够T细胞治疗。

通常进入PhaseI的儿童患者,绝对淋巴细胞计数中位数是1228细胞/μl,美国国家癌症研究所,建议CD3+T细胞数量大于150细胞/μl,即可进行CAR-T细胞生产。一项56例的CD22临床治疗,55例病人的CD3+T细胞中位数567 cells/μl (范围145–2,144 cells/μl),绝对淋巴细胞计数775 cells/μl (范围 230–4,620cells/μl)无疑获取到足够的T细胞是治疗的前提。

化疗药物除了影响病人T细胞数量,也会影响获取的T细胞的质量,如接受过阿霉素,氯法拉滨。而环磷酰胺和阿糖胞苷治疗,可以减少早期发育的T细胞(early lineage T cells),这群细胞与CAR-T细胞的扩增密切相关。

实体瘤病人,比血液肿瘤收取T细胞的难度大,因为在循环的细胞抑制性T细胞的比例更高。对于有高复发预期的病人,或者复发病人在治疗前,进行T细胞收集有助提高CAR-T生产的成功率。

现在CAR-T生产的流程中,大多需要通过TCR进行细胞活化,在FDA批准的CAR-T-CD19产品中,都使用anti-CD3,anti-CD28抗体来活化扩增T细胞。在临床阶段的大部分产品也在用这一方法进行T细胞活化扩增。除此之外,还包括一些细胞因子活化的方法在用,比如加入IL-2,IL-7,IL-15等。但是哪一种方法更好,没有定论。

现多数CAR-T细胞产品是CD4+,CD8+T 细胞的混合物,且可能不同病人之间两种细胞的比例差别非常大,虽没有数据显示比例会影响疗效,但是对于细胞产品的质控带来不便。已经开始的一些临床研究,开始使用CD4+ ,CD8+分离的产品,按照固定比例输给病人。现在全自动的封闭的生产系统使用对于提高生产,也是一个趋势。

此外,即使CAR-T细胞被生产出来,其其实的T细胞表型,对于后续的临床疗效也是至关重要

比如中枢记忆,及干细胞样记忆T细胞,因而生产工艺的控制产生特殊表型的CAR-T,也是产品成功的重要因素。一项接受CD-19CAR-T 治疗的CLL研究中,应答者和无应答者,区别在于记忆基因更丰富,有更高比例的高表达IL-6R的CD27+PD-1?CD8+ CAR T,这会导致更好的肿瘤控制,因而这一表型是治疗中更期待的。

分离细胞的异质性也是一个挑战,比如高比例的来自于髓系的抑制性细胞的存在,他们可以抑制T细胞的生长。因而开始有一些小组通过更好的磁珠分选手段,获取均一性更好的T细胞初始样品。

CAR结构设计是另一个可能影响CAR T细胞产品表征和修饰细胞体内行为的因素,包括其扩张动力学和持续时间。在临床试验中测试的大部分CAR t细胞产品都是第二代药物,它们既含有TCR刺激域(通常来源于T细胞表面糖蛋白CD3ζ-ζ),也包含单个共刺激结构域。目前FDA批准的产品含有CD 28或4-1BB(也称为CD 137)共刺激域。共刺激域对应答率的影响还没有得到系统的评价,尽管临床前的数据和患者的观察表明,CAR设计的这一方面显着地影响了细胞产物的持久性。CAR设计的其他细节,如抗原结合区的特定特征,细胞外铰链区的存在和结构,以及跨膜区的特征,也可能影响CAR-T细胞的属性,但尚未产生明确的数据来定义这些设计细节的影响。

CAR基因载体转染载体的选择。现在FDA批准的主要使用逆转录病毒载体,此外还有HIV衍生的慢病毒载体。载体的选择涉及转染效率,CAR-T细胞活力等。RNA瞬时转染也在临床前被使用,但不用于临床产品。此外,转座子,转座系统也被用于临床级别的产品,也被证实了其有效性和安全性。

CAR-T细胞效能评价,尤其是特定标志物的寻找,在这方面的进展还是比较缓慢。鉴于白血病患者对CART细胞治疗的高反应率,数量较少的无反应者,系统地评估和确定与缺乏反应性有关的参数是困难的-特别是考虑到根本原因可能是多因素的,而不完全只能归因于产品变量。然而,在CLL患者中,其应答率远低于ALL或淋巴瘤患者,Fraietta等人确定有利的产品特征,如在CAR-T细胞生成之前,IL-6-STAT 3信号的富集和CD29+CD45RO?CD8+T细胞的频率升高。此外,输注前的产品,细胞因子和趋化因子表达谱的由多功能T细胞亚群组成,与无多功能T细胞亚群的产品相比,在淋巴瘤患者中的反应有所改善。为了建立CAR-T细胞的理想属性,需要更多的数据,但最优特性可能因car结构和目标的恶性程度不同而有所不同。

从健康供体采集T细胞,进行异体移植,可能是另外一个选择。已经有多个临床研究开始。这个策略,通常需要使用基因编辑的方法降低移植排斥,但是因为提高了T细胞质量,国内外都有多家企业和研究机构在进行,包括CAR-T,CAR-NK等产品。

CAR-T 细胞输注

如果患者疾病进展前或者疾病有关的并发症出现前,不能及时注入CAT-T细胞,可能妨碍成功的治疗。审查了FDA批准的,CD19CAR-T细胞产品,在儿童和ALL年轻病人中的试验,92名患者中,有17名(18%)没有接受CART细胞注射,原因包括7名患者(主要是由于细胞生长不良)出现与tisagenlecleucel有关的产品问题,7名患者死亡(4名患者因疾病进展和其他患者感染相关并发症而死亡),以及导致患者没有资格接受CAR-T细胞注射的不良事件(真菌病或GVHD)。在本研究中,细胞输注的中位时间为45天(范围:30-105天)。

同样,在纪念斯隆·凯特林癌症中心进行的一项研究中,在78名ALL患者中,11名(14%)没有进行细胞制造(大多数人寻求替代治疗),在67名接受CART细胞制造的患者中,有13名(19%)没有接受输液,部分原因是产品失败、疾病进展或并发症使他们没有资格接受治疗。由于20%-30%的候选细胞最终没有被输注CAR-T细胞,未来需要寻找缩短生产时间的策略,以提高符合条件的患者接受输液的可能性,从而增加受益于CART细胞治疗的患者人数。

CAR-T 细胞活化及扩增

临床研究表明,有效治疗所需的CAR t细胞的剂量非常小,目前的给药方案为0.2~5.0×106个/kg或每次输注0.1-2.5×108个转导的CART细胞,但输注后细胞的活化和指数扩张是必需的,质量和固有的T细胞表型CAR-T细胞产品可能会影响输注后的CAR-T细胞行为。

此外,接受治疗的病人体制相关因素也是CART细胞扩张的重要因素.例如,疾病(以及抗原)负担会对细胞的增殖程度产生积极的影响,这反过来又可能增加CRS的风险和严重性。淋巴耗竭对CAR-T细胞的扩张也很重要,有证据表明,某些化疗药物,例如氟达拉滨,在这方面可能更有效。然而,氟达拉滨被认为是CAR-T细胞相关神经毒性的潜在贡献者之一,尽管经典的氟达拉滨相关神经毒性的发生时间与CAR-T细胞相关毒性不同,而且这种药物对淋巴耗竭的安全性普遍支持。

接受CAR-T 细胞治疗的门槛

尽管FDA在过去两年中批准了CD 19靶向的CART细胞产品,但获得这些新疗法的机会仍然有限。随着FDA批准了两种不同的抗CD 19 CAR-T产品,有资格进行CAR-T治疗中心越来越多,目前在美国有超过73个单独的中心。因此,符合条件的患者在当地癌症中心接受FDA批准的CAR-T细胞产品的能力正在提高,从而促进将这些疗法纳入他们的个人治疗计划。

此外,费用和保险范围是扩大患者获得CART细胞治疗的持续障碍。成本分析和优化生产策略,以降低成本是必要的。

许多患者将继续寻求参与临床试验,以避免在获得FDA批准后适应症的限制。

靶抗原阳性的复发

早期所有复发,通常是在成功诱导缓解后的头几个月内,与有限的CAR-T细胞持久性和/或短暂的B细胞发育不全有关,这意味CART细胞介导的对白血病的监视活性的丧失。CAR-T细胞持久性的决定因素仍有待完全确定,除了固有的T细胞质量和初始T细胞表型(包括CD4与CD8 T细胞的比例)外,还包括构建在CAR结构中的共刺激域,而临床前的报告显示,含有CD28共刺激域的CAR持久性不如包含4-1BB共刺激域的CAR;临床经验与这些数据是一致的。临床数据显示,含4-1BB的CAR-T在体内持续时间中位数是168天(范围:20-617天),而CD28只有30天,且3个月后就很少能检测到了。4-1BB的信号可能会降低T细胞衰减的速度。其他能够获取更好CAR-T持久性的共刺激分子也是研究的重要方向。

CRISPR–Cas9技术的使用,可以将CAR特异性加入到TCRa恒定区域,可以获得更好的效果,也是下一代CAR设计的重要手段。

提高CAR-T持久性的设计和生产在临床上开始使用,比如注射T细胞-抗原递呈细胞(T-APCs),在病人缓解后,定期刺激活化CAR-T,以确定反复刺激是否能重新激活和在数量上扩展CART细胞,防止抗原阳性复发(NCT03186118)。更广泛地说,人工抗原提呈细胞的使用,为优化过继性T细胞免疫治疗提供了一种潜在的方法,提高了注入的T细胞的治疗效果和持久性。促使CAR-T细胞向中央记忆或干细胞样记忆表型迁移,是增强治疗反应和细胞持久性的另一种独特方法。

CAR-T和免疫检查点抑制剂及其他免疫调节方法一起使用,为优化临床应答的发生率、深度和耐用性提供了一种协同方法。临床标本表明,PD-1在CAR T细胞中的表达增加,临床数据支持PD-1-PD-L1阻断在提高CAR T细胞治疗效果中的作用,证明了这种方法对持久性改善。

【有对比不纠结,看看探岳和探界者谁是你的菜?】#汽车改变生活# 近年来,SUV市场鱼龙混杂,大的、小的、中的,车型实在不少,让买车朋友会因为选什么车而犯难,时有纠结的情况发生,那么选哪个好呢?其实选一辆称心如意的座驾没有诀窍,就是多看、多对比。

说呢,最近啊,一个哥们买车,却在“探”字上下了功夫。先看上了探岳,但也觉得探界者不错,就开始纠结了。他说探岳的四驱高功版性能好,也说对探界者RS 四驱运动版难以忘怀。
有对比就不纠结,下面侃车官给他分析分析,看看探界者和探岳到底谁是你的菜!最终让结果说话。
探岳上市时间不长,是一汽大众旗下的当红中级SUV,对手是上汽通用SUV雪佛兰探界者。想不纠结就得那数据全面对比,以同等排量、同为四驱车型比较,对比性能、配置、价格、颜值等等。对比车型是雪佛兰探界者的拓界版(RS)和捍界版(RS)是两款高配和顶配车型,一汽大众探岳是330TSI 豪华型四驱和380TSI尊贵型,旗舰型是探岳次高配和次顶配、顶配。美系经典VS德系新贵。

外观不分伯仲 硬朗帅气 都是运动范

如今消费者买车非常注重颜值,如果没有帅气的外表和优雅的车身别想有什么好销量、好发展。一个是美系经典SUV,一个是德系新贵SUV,探岳和探界者谁更靓?

首先外观上探岳咄咄逼人,一个帅字当先。细长大灯与宽大前格栅融为一体,形成别具一格的倒T字造型,环形LED日行灯,非常有辨识度。贯穿全车身的立体腰线,也是运动感十足。

再看探界者RS款,是在探界者外观基础上视觉升级,强调运动气息和强悍有力。全车的黑色主题套件,车头、车尾配有RS红标识,LOGO变为雪佛兰黑色领结,对双格栅、外后视镜、全车铭牌、轮毂、门把手均做了特别黑色处理,体现是有个性的运动气质。

通过对比,探岳和探界者个个外形硬朗帅气,都是运动范,魅力又各自不尽相同,在颜值上不分伯仲。可以说探界者RS在外形上丝毫不落下风。

我们买车时都非常注重汽车的空间和驾乘舒适度,所以空间和乘坐舒适性是衡量一款车是否值得选择的一个非常重要条件。选车考虑的几大因素中就有空间要大,驾乘要舒适。在这方面看看一汽大众探岳和雪佛兰探界者谁的空间更大,乘坐舒适性更好,内饰更吸引人。

探岳车身尺寸:4595x1860x1660(mm) ,轴距2731mm,配置高级运动座椅,前后排座椅加热,可调节后排座椅,后排座椅可分折叠放倒,根据行李大小,自由拓展车内空间,非常实用。 探岳大容量行李箱设计,将后排座椅放倒后可扩充至1590L超大储物空间。

探界者RS体现运动的三幅真皮运动方向盘,打孔真皮运动座椅,车身尺寸(mm):4652x1843x1693,2725mm轴距。后备箱空间在后排座放平时,容积达1505L。

经过比较可以发现俩车尺寸上探界者略大一些,轴距都超过2700mm,后备箱空间最大都超过1500升,综合看实用空间相差不大,探界者车身略长、略高。探岳略款,总体上空间舒适性上探岳和探界者都非常不错,这方面是难分高下。

探界者与探岳都配备智能四驱系统。不同的是探界者搭载2.0T双涡管直喷涡轮发动机,最大功率256马力(191KW)峰值扭矩352牛·米。匹配9速手自一体变速箱,更多的档位,换挡更平顺精准。6点式连接的全框架式前后副车架,前增强型麦佛逊悬架和四连杆独立后悬设计,前后轮最多50:50的扭矩分配,配合强大的发动机输出,让探界者可以很牛X的应对各种路况。

探岳搭载大众的2.0T高功率发动机最大功率分别为220马力 (162KW),发动机匹配的为7速双离合变速箱,4Motion智能四驱系统,根据路况条件可以选择多种驾驶模式。

从数据上可以看出,探岳的发动机最大功率要低于探界者。同样的2.0T发动机,探岳高功版发动机确实厉害,而探界者的功率更大,而作为SUV车型动力的强劲,马力的大小决定着SUV车型征服崎岖的能力。很显然探界者在动力上和匹配的变速箱上都较探岳更高一筹。

探岳的科技配置有交通拥堵辅助系统,使车辆能够以低速行驶的状态在交通拥堵的路况中,实现自动跟车和车道保持。雨量感应雨刷,探岳搭载大众最新自动泊车系统,360°鸟瞰式全景可视泊车辅助系统(旗舰版)。ESP车身稳定系统,HHC坡道辅助,HDC陡坡缓降控制系统,数字胎压监测系统,盲点监测系统,疲劳监测系统,外后视镜照地灯,预碰撞保护系统,智能动态大灯辅助系统等。

在科技配置方面探界者有智联系统,整车静音降噪和全系标配AMC主动降噪科技,全系标配主动进气格栅,加热和通风功能座椅(捍界版),双区自动空调和后排出风口过滤系统。前排双安全气囊,侧安全气囊和安全气帘。儿童安全座椅接口,主动安全系统,四轮独立式数显胎压监测,电子防眩目内后视镜,电动加热外后视镜,FDI前方距离提示,FCA前方碰撞预警+CMB碰撞缓解系统,在车速超过10KM/h时,车辆会针对前方,慢速行驶或者静止的车辆做出在仪表盘前挡风投射,及座椅震动的预警,如果预警没有及时响应,还会有自动刹车的指令。探岳和探界者都有左右后视镜的车道变道辅助和侧盲区报警功能;车道偏离警示系统和行道保持辅助系统,在行驶中如车辆偏离行驶轨迹并以压线,仪表盘中警告灯就会预警,并有座椅震动,提示驾驶员。后方交叉路口提醒,自动泊车辅助系统。

这些智能化非常高的科技配置让它们在智能驾驶,主动安全性大大加强科技和安全配置方面各有亮点,探界者和探岳的高配车型上基本都有,总体上探岳和探界者该有的配置都有,科技先进,安全可靠,应该是平分秋色。

差价几万 探界者价格优势明显

前几项对比了外形、内饰、舒适性、科技配置,动力性能、安全性等,最关键的时候来了,在难分高下时,什么是最重要的,对了— 是口袋里的“银子”,那么看看探界者和探岳的价位吧。探界者550T拓界版(RS)官方报价:225,900元,探界者550T捍界版(RS)官方报价:245,900元;一汽大众探岳330TSI 豪华型四驱,价格:233,900元,380TSI R-Line四驱价格:260,900元,380TSI尊贵型官方报价:284,900元,旗舰型官方报价:313,900元。在价格上,对比车型中配置相当的情况下,各车型有2至6万多元的差价,同样配置的探界者价格更低,性价比更高。这么看探界者在价格上胜出。

在购车时,有些小贵的探岳和探界者比较价格明显偏高的,经过全面比较,综合看,探界者表现出更好的性价比。当然选啥车你的事,喜欢吃那道菜也是你说了算,毕竟你是消费者,单你来买! #汽车游子#


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