【Nat Commun |上海药物所揭示E6AP活性动态调控分子机制】
E6AP是HECT型泛素连接酶家族的创始成员，最初因与人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）的癌蛋白E6相互作用而被发现。来自高危型HPV的E6会劫持E6AP的泛素连接酶活性，导致肿瘤抑制因子p53的异常泛素化与降解，其结果与多种HPV阳性癌症的发生发展有关，包括超过90%的宫颈癌。HPV E6不仅能改变E6AP的底物，还能以未知的机制增强E6AP的活性。此外，E6AP活性的缺失/减弱和增强分别与天使综合征、自闭症谱系障碍有关。因此，研究E6AP的活性调控机制具有重要意义。
2024年4月26日，中国科学院上海药物研究所余学奎课题组联合罗成课题组在Nature Communications发表了题为“Structural insights into the functional mechanism of the ubiquitin ligase E6AP”的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术分别解析了E6AP和E6结合E6AP不同构象复合物结构，并结合分子动力学模拟分析和生化实验，系统揭示了E6AP活性动态调控的分子机制。
在该项研究中，研究人员首先利用冷冻电镜技术，解析了E6AP/E6二元复合物的高分辨率结构，发现了复合物新颖的“dimer of dimer (protomer)”组装模式，每个protomer由一个E6AP和一个E6分子组成。其中，癌蛋白E6结合于E6AP表面由α1-helix和loop-helix-loop元件共同构成的、呈口袋构象的区域。在E6AP/E6复合物中，protomer间的二聚化主要通过E6AP 的α1-helix羧基端的疏水作用介导完成。此外，该研究还成功捕获了E6AP/E6五种不同状态的空间构象，并发现不同构象间protomer主要围绕α1-helix进行摆动，使得E6AP的催化结构域靠近或远离底物，为泛素转移提供结构空间，从而提示以上复合物结构代表了泛素转移的构象连续体。功能实验也进一步揭示了E6AP/E6 protomer的动态性和二聚化是E6AP实现底物泛素化的结构基础，且α1-helix在E6AP二聚化过程中扮演关键作用。在此基础上，该研究还解析了E6AP全长单体的冷冻电镜结构，与复合物中E6AP的结构比较发现，结合E6后的E6AP具有更长的α1-helix，分子动力学模拟分析也证实E6对E6AP α1-helix延伸区域具有稳定作用。
基于此，该研究首次提出E6对E6AP酶活性的动态调节机制：E6的结合能够诱导E6AP α1-helix的延长，进而促进E6AP的二聚化；在复合物中，两个E6AP/E6 protomer通过相互靠近或偏转，使得 E6AP的催化结构能够更高效地接近泛素偶联酶（Ubiquitin-conjugating enzymes，E2）以接受泛素，或接近底物p53以供给泛素。此外，该研究发现一些与天使综合征和自闭症谱系障碍相关的E6AP突变位于该延伸的α1-helix，提示出这些突变可能影响α1-helix的稳定性，进而导致E6AP功能障碍。该研究的结果为了解E6AP的生理和病理机制提供了关键的结构信息，并有助于开发针对E6AP功能障碍相关疾病的治疗干预措施。
上海药物所副研究员王振、博士研究生范凤英、国科大杭州高等研究副研究员李智海与浙江理工大学叶飞教授为本论文的共同第一作者，上海药物所余学奎研究员和罗成研究员为本论文的通讯作者。该项工作获得了上海药物所冷冻电镜研究中心的大力支持。该项目获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、杭州高等研究院研究基金与临港实验室等项目资助。
全文连接：https://t.cn/A6HzDrCx
E6AP是HECT型泛素连接酶家族的创始成员，最初因与人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）的癌蛋白E6相互作用而被发现。来自高危型HPV的E6会劫持E6AP的泛素连接酶活性，导致肿瘤抑制因子p53的异常泛素化与降解，其结果与多种HPV阳性癌症的发生发展有关，包括超过90%的宫颈癌。HPV E6不仅能改变E6AP的底物，还能以未知的机制增强E6AP的活性。此外，E6AP活性的缺失/减弱和增强分别与天使综合征、自闭症谱系障碍有关。因此，研究E6AP的活性调控机制具有重要意义。
2024年4月26日，中国科学院上海药物研究所余学奎课题组联合罗成课题组在Nature Communications发表了题为“Structural insights into the functional mechanism of the ubiquitin ligase E6AP”的研究论文。该研究利用冷冻电镜技术分别解析了E6AP和E6结合E6AP不同构象复合物结构，并结合分子动力学模拟分析和生化实验，系统揭示了E6AP活性动态调控的分子机制。
在该项研究中，研究人员首先利用冷冻电镜技术，解析了E6AP/E6二元复合物的高分辨率结构，发现了复合物新颖的“dimer of dimer (protomer)”组装模式，每个protomer由一个E6AP和一个E6分子组成。其中，癌蛋白E6结合于E6AP表面由α1-helix和loop-helix-loop元件共同构成的、呈口袋构象的区域。在E6AP/E6复合物中，protomer间的二聚化主要通过E6AP 的α1-helix羧基端的疏水作用介导完成。此外，该研究还成功捕获了E6AP/E6五种不同状态的空间构象，并发现不同构象间protomer主要围绕α1-helix进行摆动，使得E6AP的催化结构域靠近或远离底物，为泛素转移提供结构空间，从而提示以上复合物结构代表了泛素转移的构象连续体。功能实验也进一步揭示了E6AP/E6 protomer的动态性和二聚化是E6AP实现底物泛素化的结构基础，且α1-helix在E6AP二聚化过程中扮演关键作用。在此基础上，该研究还解析了E6AP全长单体的冷冻电镜结构，与复合物中E6AP的结构比较发现，结合E6后的E6AP具有更长的α1-helix，分子动力学模拟分析也证实E6对E6AP α1-helix延伸区域具有稳定作用。
基于此，该研究首次提出E6对E6AP酶活性的动态调节机制：E6的结合能够诱导E6AP α1-helix的延长，进而促进E6AP的二聚化；在复合物中，两个E6AP/E6 protomer通过相互靠近或偏转，使得 E6AP的催化结构能够更高效地接近泛素偶联酶（Ubiquitin-conjugating enzymes，E2）以接受泛素，或接近底物p53以供给泛素。此外，该研究发现一些与天使综合征和自闭症谱系障碍相关的E6AP突变位于该延伸的α1-helix，提示出这些突变可能影响α1-helix的稳定性，进而导致E6AP功能障碍。该研究的结果为了解E6AP的生理和病理机制提供了关键的结构信息，并有助于开发针对E6AP功能障碍相关疾病的治疗干预措施。
上海药物所副研究员王振、博士研究生范凤英、国科大杭州高等研究副研究员李智海与浙江理工大学叶飞教授为本论文的共同第一作者，上海药物所余学奎研究员和罗成研究员为本论文的通讯作者。该项工作获得了上海药物所冷冻电镜研究中心的大力支持。该项目获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金、杭州高等研究院研究基金与临港实验室等项目资助。
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❗书名主角：《资深软饭王》李航又名《资深软饭王》李航
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(荃芠✙➤FFD1922）
❗非原文：
当自己没听见。
司笑笑对他愈发好的话
司笑笑嘻嘻哈哈问道：“虹
司笑笑回看林诺，完全不知道该说点啥：
“你大哥这种人，简直不是人！”
话落，几人都哈哈笑了起来。
司乐天纠正：“不是大哥，是二哥。”
“咋地就不是大哥了？诺哥明明比辰哥大几个月啊！”
“我哥那种脾气，啥事儿都要当老大，你觉得，他会让诺哥当老大？”
司笑笑再次自闭了！
一生要强、执着当老大、绝不当老二的司辰。
此刻，正带着媳妇儿在龙大超市做盘点。
当然，他是个糙老爷们儿，对这种细致活儿是搞不定的。
于是乎，他跟司老太一起带孩子，颜立夏跟宋添锦一起，在做盘点。
也不是所有货物都是她俩盘点，而是各自区域的导购盘点完毕，她俩汇总进销存。
小平安到了调皮捣蛋的时候，站在货架旁边，撕扯了一卷卫生纸，跟只哈士奇一样，扯得不亦乐乎。
水泥地面上，全是零零碎碎的米白色卫生纸碎屑。
他还边扯边海豚音尖叫——
那个兴奋啊、激动啊、小小的“狗”生达到了完满啊！
司老太隔辈儿亲，随便曾孙孙撕扯，不就一卷卫生纸？
大孙子超市里多的是，两毛钱一卷，撕呗！
“哎，使劲儿！我曾孙孙手上就是有力气，越来越灵活了，扯！使劲儿扯！”
小圆满就安静多了。
只见肉嘟嘟的莲藕囡囡，站在玩具区域跟一个塑封的金粉大刀较劲儿！
明明从塑封里面撕扯不出来，非要凭借一己之力把它拆出来。
司辰在旁边好声好气劝阻：“乖乖，给爸爸，爸爸给你拆。”
然而！
他敢伸手过去，护食儿的小崽崽，就敢张嘴咬他！
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【佳学基因检测】医院对15q11-q13 重复综合征（Idic(15)）基因检测的认识
基因检测免费咨询：https://t.cn/A6KA5v49
15q11-q13 重复综合征（Idic(15)）(15q11-q13 duplication syndrome(Idic(15)))的发生与基因突变的关系
重复综合征（Idic(15)）是一种与染色体15上的基因突变相关的疾病。该疾病的特征是染色体15上的一段基因序列的重复，通常是15q11-q13区域的重复。 这种基因突变通常是由于染色体15上的重组错误导致的。在正常情况下，染色体15上的两个15q11-q13区域会发生重组，其中一个区域来自父亲，另一个来自母亲。然而，在Idic(15)患者中，重组过程中发生了错误，导致15q11-q13区域的重复。 这种基因突变会导致一系列的临床表现，包括智力发育迟缓、自闭症谱系障碍、癫痫、运动障碍等。这些临床表现可能与15q11-q13区域中的一些基因的过度表达有关。 具体来说，15q11-q13区域中的几个基因被认为与Idic(15)的临床表现有关。其中包括UBE3A基因、GABRB3基因和MKRN3基因。UBE3A基因的过度表达与自闭症谱系障碍和智力发育迟缓有关。GABRB3基因的过度表达与癫痫和运动障碍有关。MKRN3基因的过度表达与生长异常有关。 总的来说，重复综合征（Idic(15)）的发生与染色体15上15q11-q13区域的基因突变有关，导致相关基因的过度表达，进
医院对15q11-q13 重复综合征（Idic(15)）基因检测的认识
医院对15q11-q13重复综合征（Idic(15)）基因检测的认识是非常重要的。15q11-q13重复综合征是一种常见的染色体异常，通常与智力发育迟缓、自闭症谱系障碍和其他神经行为问题相关。这种综合征是由染色体15上的一段基因重复引起的。 医院通常会通过基因检测来诊断15q11-q13重复综合征。这种基因检测可以通过不同的方法进行，包括荧光原位杂交（FISH）和基因组测序等。这些检测方法可以检测染色体15上的基因是否存在重复，从而确定是否存在15q11-q13重复综合征。 医院对15q11-q13重复综合征基因检测的认识包括以下几个方面： 1. 诊断：医院可以通过基因检测来确诊15q11-q13重复综合征，从而帮助医生制定适当的治疗计划和管理方案。 2. 遗传咨询：医院可以为患者和家人提供遗传咨询，解释15q11-q13重复综合征的遗传模式和风险，并提供相关的遗传咨询和支持。 3. 治疗和管理：医院可以根据基因检测结果为患者提供个体化的治疗和管理方案，包括药物治疗、康复训练和行为疗法等。 4. 研究和进展：医院可以将基因检测结果用
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15q11-q13 重复综合征（Idic(15)）(15q11-q13 duplication syndrome(Idic(15)))的发生与基因突变的关系
重复综合征（Idic(15)）是一种与染色体15上的基因突变相关的疾病。该疾病的特征是染色体15上的一段基因序列的重复，通常是15q11-q13区域的重复。 这种基因突变通常是由于染色体15上的重组错误导致的。在正常情况下，染色体15上的两个15q11-q13区域会发生重组，其中一个区域来自父亲，另一个来自母亲。然而，在Idic(15)患者中，重组过程中发生了错误，导致15q11-q13区域的重复。 这种基因突变会导致一系列的临床表现，包括智力发育迟缓、自闭症谱系障碍、癫痫、运动障碍等。这些临床表现可能与15q11-q13区域中的一些基因的过度表达有关。 具体来说，15q11-q13区域中的几个基因被认为与Idic(15)的临床表现有关。其中包括UBE3A基因、GABRB3基因和MKRN3基因。UBE3A基因的过度表达与自闭症谱系障碍和智力发育迟缓有关。GABRB3基因的过度表达与癫痫和运动障碍有关。MKRN3基因的过度表达与生长异常有关。 总的来说，重复综合征（Idic(15)）的发生与染色体15上15q11-q13区域的基因突变有关，导致相关基因的过度表达，进
医院对15q11-q13 重复综合征（Idic(15)）基因检测的认识
医院对15q11-q13重复综合征（Idic(15)）基因检测的认识是非常重要的。15q11-q13重复综合征是一种常见的染色体异常，通常与智力发育迟缓、自闭症谱系障碍和其他神经行为问题相关。这种综合征是由染色体15上的一段基因重复引起的。 医院通常会通过基因检测来诊断15q11-q13重复综合征。这种基因检测可以通过不同的方法进行，包括荧光原位杂交（FISH）和基因组测序等。这些检测方法可以检测染色体15上的基因是否存在重复，从而确定是否存在15q11-q13重复综合征。 医院对15q11-q13重复综合征基因检测的认识包括以下几个方面： 1. 诊断：医院可以通过基因检测来确诊15q11-q13重复综合征，从而帮助医生制定适当的治疗计划和管理方案。 2. 遗传咨询：医院可以为患者和家人提供遗传咨询，解释15q11-q13重复综合征的遗传模式和风险，并提供相关的遗传咨询和支持。 3. 治疗和管理：医院可以根据基因检测结果为患者提供个体化的治疗和管理方案，包括药物治疗、康复训练和行为疗法等。 4. 研究和进展：医院可以将基因检测结果用
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