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复旦高艳琴课题组发现减少创伤性脑损伤后神经炎症和白质损伤新策略
来源：复旦大学脑科学研究院
创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是引起全球广泛关注的健康问题。凋亡信号调节激酶 1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1) 是多种中枢神经系统(CNS)疾病的关键分子通过磷酸化级联反应分别激活p38 和 JNK 通路，从而参与细胞死亡以及炎症反应等等。近年来研究发现ASK1敲除后对缺血性卒中和癫痫具有潜在的神经保护作用。越来越多的研究证明ASK1的活性抑制在治疗神经系统疾病、促进脑损伤后神经功能恢复方面具有相当大的治疗潜力。然而，ASK1对TBI的具体影响及其潜在机制仍不清楚。
复旦大学脑科学研究院高艳琴课题组与上海市肺科医院合作，发现ASK1-K716R点突变抑制ASK1的活性，同时抑制了脑内促凋亡JNKs通路和促炎症p38通路的激活，进一步研究也证实了ASK1-K716R抑制血管内皮细胞中下游JNKs的激活，减少了内皮细胞凋亡和TJ蛋白丢失，保护了BBB完整性；并且减少神经元损伤以及白质结构/功能损伤，减轻了脑内的炎症反应，最终改善小鼠TBI后长期的感觉运动和记忆等神经功能障碍。研究结果于2023年10月24日在线发表在Journal of Neuroinflammation杂志上。
复旦高艳琴课题组发现减少创伤性脑损伤后神经炎症和白质损伤新策略
来源：复旦大学脑科学研究院
创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是引起全球广泛关注的健康问题。凋亡信号调节激酶 1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1) 是多种中枢神经系统(CNS)疾病的关键分子通过磷酸化级联反应分别激活p38 和 JNK 通路，从而参与细胞死亡以及炎症反应等等。近年来研究发现ASK1敲除后对缺血性卒中和癫痫具有潜在的神经保护作用。越来越多的研究证明ASK1的活性抑制在治疗神经系统疾病、促进脑损伤后神经功能恢复方面具有相当大的治疗潜力。然而，ASK1对TBI的具体影响及其潜在机制仍不清楚。
复旦大学脑科学研究院高艳琴课题组与上海市肺科医院合作，发现ASK1-K716R点突变抑制ASK1的活性，同时抑制了脑内促凋亡JNKs通路和促炎症p38通路的激活，进一步研究也证实了ASK1-K716R抑制血管内皮细胞中下游JNKs的激活，减少了内皮细胞凋亡和TJ蛋白丢失，保护了BBB完整性；并且减少神经元损伤以及白质结构/功能损伤，减轻了脑内的炎症反应，最终改善小鼠TBI后长期的感觉运动和记忆等神经功能障碍。研究结果于2023年10月24日在线发表在Journal of Neuroinflammation杂志上。
【脑科学研究院高艳琴课题组发现ASK1-K716R通过保护血脑屏障完整性减少创伤性脑损伤后神经炎症和白质损伤】
创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是全球广泛关注的健康问题。凋亡信号调节激酶 1（(Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）是多种中枢神经系统(CNS)疾病的关键分子，通过磷酸化级联反应分别激活p38 和 JNK 通路，从而参与细胞死亡以及炎症反应等。近年来，研究发现ASK1敲除后对缺血性卒中和癫痫具有潜在的神经保护作用。越来越多的研究证明，ASK1的活性抑制在治疗神经系统疾病、促进脑损伤后神经功能恢复方面具有相当大的治疗潜力。然而，ASK1对TBI的具体影响及其潜在机制仍不清楚。
复旦大学脑科学研究院高艳琴课题组与上海市肺科医院合作，发现ASK1-K716R点突变抑制ASK1的活性，同时抑制了脑内促凋亡JNKs通路和促炎症p38通路的激活，进一步研究也证实了ASK1-K716R抑制血管内皮细胞中下游JNKs的激活，减少了内皮细胞凋亡和TJ蛋白丢失，保护了BBB完整性；并且减少神经元损伤以及白质结构/功能损伤，减轻了脑内的炎症反应，最终改善小鼠TBI后长期的感觉运动和记忆等神经功能障碍。2023年10月24日，相关研究结果在线发表于《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）。本研究利用Crispr /Cas9系统构建了携带位点特异性突变的ASK1 Map3k5-e (K716R)的转基因小鼠，采用控制性皮质撞击法制备TBI模型，发现ASK1-K716R不改变小鼠体内 ASK1 的 mRNA 及其总蛋白的表达，但抑制TBI 后 ASK1 蛋白磷酸化及其激酶活性，提示ASK1在TBI后发挥作用。Western blot证实ASK1-K716R可有效抑制TBI后ASK1、JNKs和p38的磷酸化。有趣的是，提取脑内微血管进一步行免疫印迹分析发现，ASK1-K716R 通过抑制内皮细胞 ASK1/JNKs（而不是 ASK1/p38）的激活，从而改善 TBI 后 BBB 的损伤，提示内皮细胞中 ASK1 可能仅激活下游 JNK 促凋亡通路的激活。进一步研究发现，ASK1-K716R可有效抑制外周免疫细胞向脑实质的浸润，调节小胶质/巨噬细胞极化，并下调多种促炎因子的表达，进而减少神经炎症的发生。此外，ASK1-K716R可减轻TBI后的脑白质损伤，改善有髓和无髓神经纤维的神经传导功能。与此同时，ASK1-K716R显著改善了 TBI 后长期感觉运动和认知功能障碍，表明靶向抑制ASK1活性可在TBI后发挥神经保护作用。
本研究的第一作者为孟珊硕士研究生，高艳琴教授和施宏教授为共同通讯作者
论文地址：https://t.cn/A6WNqLsj
创伤性颅脑损伤(Traumatic brain injury，TBI)是全球广泛关注的健康问题。凋亡信号调节激酶 1（(Apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）是多种中枢神经系统(CNS)疾病的关键分子，通过磷酸化级联反应分别激活p38 和 JNK 通路，从而参与细胞死亡以及炎症反应等。近年来，研究发现ASK1敲除后对缺血性卒中和癫痫具有潜在的神经保护作用。越来越多的研究证明，ASK1的活性抑制在治疗神经系统疾病、促进脑损伤后神经功能恢复方面具有相当大的治疗潜力。然而，ASK1对TBI的具体影响及其潜在机制仍不清楚。
复旦大学脑科学研究院高艳琴课题组与上海市肺科医院合作，发现ASK1-K716R点突变抑制ASK1的活性，同时抑制了脑内促凋亡JNKs通路和促炎症p38通路的激活，进一步研究也证实了ASK1-K716R抑制血管内皮细胞中下游JNKs的激活，减少了内皮细胞凋亡和TJ蛋白丢失，保护了BBB完整性；并且减少神经元损伤以及白质结构/功能损伤，减轻了脑内的炎症反应，最终改善小鼠TBI后长期的感觉运动和记忆等神经功能障碍。2023年10月24日，相关研究结果在线发表于《神经炎症杂志》（Journal of Neuroinflammation）。本研究利用Crispr /Cas9系统构建了携带位点特异性突变的ASK1 Map3k5-e (K716R)的转基因小鼠，采用控制性皮质撞击法制备TBI模型，发现ASK1-K716R不改变小鼠体内 ASK1 的 mRNA 及其总蛋白的表达，但抑制TBI 后 ASK1 蛋白磷酸化及其激酶活性，提示ASK1在TBI后发挥作用。Western blot证实ASK1-K716R可有效抑制TBI后ASK1、JNKs和p38的磷酸化。有趣的是，提取脑内微血管进一步行免疫印迹分析发现，ASK1-K716R 通过抑制内皮细胞 ASK1/JNKs（而不是 ASK1/p38）的激活，从而改善 TBI 后 BBB 的损伤，提示内皮细胞中 ASK1 可能仅激活下游 JNK 促凋亡通路的激活。进一步研究发现，ASK1-K716R可有效抑制外周免疫细胞向脑实质的浸润，调节小胶质/巨噬细胞极化，并下调多种促炎因子的表达，进而减少神经炎症的发生。此外，ASK1-K716R可减轻TBI后的脑白质损伤，改善有髓和无髓神经纤维的神经传导功能。与此同时，ASK1-K716R显著改善了 TBI 后长期感觉运动和认知功能障碍，表明靶向抑制ASK1活性可在TBI后发挥神经保护作用。
本研究的第一作者为孟珊硕士研究生，高艳琴教授和施宏教授为共同通讯作者
论文地址：https://t.cn/A6WNqLsj
中药成分与干细胞捆绑——“细胞背包”在缺血性脑卒中的治疗上发挥出优势！
缺血性脑卒中是由于脑部动脉血流不畅或阻塞引起的一种急性神经系统疾病，其特征是脑损伤区氧化还原稳态失衡、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过量蓄积和过度激活的炎症反应。近年来研究发现，干细胞在治疗缺血性脑卒中方面发挥了积极作用。
干细胞具有分泌治疗因子的能力，如血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF）和神经生长因子（Nerve Growth Factor , NGF）以及免疫调节能力，可降低脑损伤部位的炎症反应，促进神经再生。然而，当前干细胞疗法的缺陷之一是缺血损伤病灶部位的氧化应激反应及过高ROS水平极大地限制了移植干细胞的生存活力，影响后续的治疗效果；并且研究表明干细胞分化为神经元的数量较少，不具有足够的神经替代作用，因此需要与药物联合发挥神经保护作用。
为此，复旦大学陈钧教授团队提出了一种“细胞背包”策略，他们将载有中药成分木犀草素的ROS响应性药胶束通过点击化学反应连接于间充质干细胞（Mesenchymal stem cell, MSC）表面，利用MSC向炎症部位的趋向性，让木犀草素跟随干细胞靶向至炎症部位，实现响应性释药。这种“细胞背包”的策略不仅提高了MSC在病灶区的存活率，同时能够靶向递送木犀草素。木犀草素具有显著的抗炎、抗氧化、抗凋亡作用，通过干细胞和木犀草素的协同治疗作用抑制脑卒中后过度的炎症反应并改善神经功能。
本项目将神经保护药物木犀草素包封于ROS响应性胶束内，并将胶束连接在MSC表面，利用MSC对炎症部位的趋向性将胶束共同靶向至病灶区。利用脑损伤部位高ROS水平的病理环境实现响应性释药。木犀草素具有广泛的抗炎、抗氧化、抗凋亡的药理活性，但其水溶性差、半衰期短、生物利用度低，且不具备向炎症部位的靶向性。
本项研究的另一优势在于，木犀草素可以迅速在靶部位释放，减少非靶区的药物泄露，迅速作用于MSC，从而提升MSC在脑损伤区的存活率，保障后续的治疗活性。除了作为药物载体，间充质干细胞可和木犀草素一同作用于脑部受损的神经元及小胶质细胞，提升受损细胞的活力，清除ROS，促进小胶质细胞向M2型转变，减少促炎因子的产生，同时加强小胶质细胞的抗炎因子的分泌（如图所示）。
这一策略改善了木犀草素和MSC单独给药的缺陷，发挥二者的治疗优势，相比于其他干细胞治疗策略具有载药量可观、操作简便等优点。
研究论文发表在近期的《Journal of Controlled Release》期刊（2023年第362期），题为 “Surface-tethered ROS-responsive micelle backpacks for boosting mesenchymal stem cell vitality and modulating inflammation in ischemic stroke treatment”。
缺血性脑卒中是由于脑部动脉血流不畅或阻塞引起的一种急性神经系统疾病，其特征是脑损伤区氧化还原稳态失衡、活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）过量蓄积和过度激活的炎症反应。近年来研究发现，干细胞在治疗缺血性脑卒中方面发挥了积极作用。
干细胞具有分泌治疗因子的能力，如血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor , VEGF）和神经生长因子（Nerve Growth Factor , NGF）以及免疫调节能力，可降低脑损伤部位的炎症反应，促进神经再生。然而，当前干细胞疗法的缺陷之一是缺血损伤病灶部位的氧化应激反应及过高ROS水平极大地限制了移植干细胞的生存活力，影响后续的治疗效果；并且研究表明干细胞分化为神经元的数量较少，不具有足够的神经替代作用，因此需要与药物联合发挥神经保护作用。
为此，复旦大学陈钧教授团队提出了一种“细胞背包”策略，他们将载有中药成分木犀草素的ROS响应性药胶束通过点击化学反应连接于间充质干细胞（Mesenchymal stem cell, MSC）表面，利用MSC向炎症部位的趋向性，让木犀草素跟随干细胞靶向至炎症部位，实现响应性释药。这种“细胞背包”的策略不仅提高了MSC在病灶区的存活率，同时能够靶向递送木犀草素。木犀草素具有显著的抗炎、抗氧化、抗凋亡作用，通过干细胞和木犀草素的协同治疗作用抑制脑卒中后过度的炎症反应并改善神经功能。
本项目将神经保护药物木犀草素包封于ROS响应性胶束内，并将胶束连接在MSC表面，利用MSC对炎症部位的趋向性将胶束共同靶向至病灶区。利用脑损伤部位高ROS水平的病理环境实现响应性释药。木犀草素具有广泛的抗炎、抗氧化、抗凋亡的药理活性，但其水溶性差、半衰期短、生物利用度低，且不具备向炎症部位的靶向性。
本项研究的另一优势在于，木犀草素可以迅速在靶部位释放，减少非靶区的药物泄露，迅速作用于MSC，从而提升MSC在脑损伤区的存活率，保障后续的治疗活性。除了作为药物载体，间充质干细胞可和木犀草素一同作用于脑部受损的神经元及小胶质细胞，提升受损细胞的活力，清除ROS，促进小胶质细胞向M2型转变，减少促炎因子的产生，同时加强小胶质细胞的抗炎因子的分泌（如图所示）。
这一策略改善了木犀草素和MSC单独给药的缺陷，发挥二者的治疗优势，相比于其他干细胞治疗策略具有载药量可观、操作简便等优点。
研究论文发表在近期的《Journal of Controlled Release》期刊（2023年第362期），题为 “Surface-tethered ROS-responsive micelle backpacks for boosting mesenchymal stem cell vitality and modulating inflammation in ischemic stroke treatment”。
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