#感恩惜福在平安 855/100000
昨天是国际认证财务规划顾问RFC培训第二周第2天，核心聚焦经济学。课程开始前老师分享给了大家一个故事“铅笔的故事”，让大家对市场“那只看不见的手”作用印象深刻：
“参与生产铅笔的千千万万的人中没有一个人因为需要铅笔而完成自己的任务。他们中有些人从来没有见过铅笔，而且不知道铅笔的用途。每个人把自己的工作看作取得自己需要的物品和服务的途径，这些物品和服务是我们为了获得想要的铅笔而生产出来的。每当我们走进商店和购买一只铅笔时，我们都是在用我们的少量服务交换有贡献于铅笔的生产的千百万人的极小量服务。
更令人吃惊的是，铅笔被生产出来了。没有人坐在一个中心办公室中给这千百万人下达命令。没有军警强迫执行这些假设的命令。这些人生活在很多地方，说不同的语言，信奉不同的宗教，甚或相互仇恨，然而这些差异并没有阻止他们为生产铅笔而合作。这是怎么回事呢？斯密在200年前就给出了答案（看不见的手，即市场）”
整体看，人类的自由需要私有财产、自由竞争和严格受限制的政府。
昨天是国际认证财务规划顾问RFC培训第二周第2天，核心聚焦经济学。课程开始前老师分享给了大家一个故事“铅笔的故事”，让大家对市场“那只看不见的手”作用印象深刻：
“参与生产铅笔的千千万万的人中没有一个人因为需要铅笔而完成自己的任务。他们中有些人从来没有见过铅笔，而且不知道铅笔的用途。每个人把自己的工作看作取得自己需要的物品和服务的途径，这些物品和服务是我们为了获得想要的铅笔而生产出来的。每当我们走进商店和购买一只铅笔时，我们都是在用我们的少量服务交换有贡献于铅笔的生产的千百万人的极小量服务。
更令人吃惊的是，铅笔被生产出来了。没有人坐在一个中心办公室中给这千百万人下达命令。没有军警强迫执行这些假设的命令。这些人生活在很多地方，说不同的语言，信奉不同的宗教，甚或相互仇恨，然而这些差异并没有阻止他们为生产铅笔而合作。这是怎么回事呢？斯密在200年前就给出了答案（看不见的手，即市场）”
整体看，人类的自由需要私有财产、自由竞争和严格受限制的政府。
#龙沙##Lonza##内毒素##重组C因子#
重组C因子内毒素检测法以其快速、简单、非动物源等特点受到越来越多的关注，有望替代鲎试剂，成为内毒素检测的主要方法。我们将从4个方面论述了这一替代趋势的必然性：
· 从原理角度看，LAL和rFC都能用于内毒素检测
· 重组生物技术的发展必然带来检测方法的革新
· 对rFc检测法在应用中所面临的阻力的深度理解
· 对rFC法接受度的逐步增长及法规和监管状态加持
从工作原理上看，LAL和rFC都能用于内毒素检测
从原理上看，rFC方法的发明是基于对鲎试剂法内毒素检测的级联反应的通路理解。生物化学家表征了鲎凝血级联中的蛋白质成分，系其血细胞和变形细胞中的一系列丝氨酸蛋白酶（C因子、B因子、G因子和凝固酶原、凝固蛋白原）[1-2]，这些丝氨酸蛋白酶负责在内毒素存在时的鲎血液凝固（图3），为行业内从凝胶法检测发展到动态浊度法、动态显色法，之后发展到rFC方法提供了科学依据。同时，标准品CSE/RSE和国际标准的建立也为包括rFC方法的定量检测打好了良好基础。
重组生物技术的发展必然带来检测方法的革新
自1982年，礼来公司生产出了第一个商业化重组人胰岛素Humulin®以来，越来越多的治疗性大分子被开发，也给生物技术行业带来了一股新的力量。多年来，科学家一直在试图生产出一种可持续、环保、经济的人工合成内毒素识别因子,保护鲎资源。
随着对凝血级联酶的认知不断积累，科学家们对内毒素极其敏感的丝氨酸蛋白酶因子C进行了基因工程改造。从开始了解C因子的生化性质，到使用分子生物学技术进行克隆，并在各种宿主（细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞）中表达全功能重组因子C蛋白，历经了15年[3-5]，最终确定重组C因子(rFC)的多功能结构域，使其成为一种具有酶活性的前体，识别和结合内毒素后表现出催化活性。
rFc法只需一步即可酶切荧光底物产生荧光，并根据底物酶切的量来反馈内毒素含量，完全符合实验动物的3R原则：减少，替换，优化，以及第四个“R”原则，即内毒素检测的重现性。因此，采用rFC代替LAL的优势是显而易见的。
对rFC检测法在应用中所面临阻力的深度理解
在生物医药领域，药品和诊断产品受到高度监管，采用可靠的LAL内毒素检测替代方法，例如rFc方法，对水、原材料和过程样品的测试都非常重要，因为替代方法的使用可以大约节约90%的鲎试剂使用。近半个世纪以来，尽管LAL检测也存在一些问题，制药公司和医疗保健行业仍在很大程度上依赖于LAL，直到2004年，rFC方法才商业化。
但是，从RPT到LAL，从LAL到rFC，内毒素检测方法的更替都是基于行业发展的需求，纵观历史，都需要一定的时间，需要行业的反复论证和实践检验。
迄今为止，rFC检测方法认可度也算是在逐渐提高，也是一种久经考验的LAL检测补充或替代方法。不仅仅具有“3S”优势Scientific characterization（可靠）、Sensitivity（灵敏）和Specificity（特异），还具有易于被大规模、批量、自动化生产，批间一致性有保障，不受G因子旁路干扰等特点，更有利于制药公司获得准确、可靠检测结果。
rFC的未来之路——法规和监管状态（美国、欧盟、中国）
多年来，科学家们一直设想将鲎的先天免疫研究结果应用于生物技术、制药和人类保健行业。C因子和许多其他进化保守的分子已被确定为在免疫防御、抗菌作用和治疗败血症方面具有实用性，LAL也应该重点用于拯救生命和提高生活质量的分子研究[6-7]。基于rFC的内毒素检测的应用已在全球范围内得到研究应用的支持，缓解了洁净技术中对鲎的需求。礼来公司采用rFC 进行药物质量控制，其中四个已成功获得FDA的认可，证明了rFC用于注射药物安全性检测的可靠性和价值[8-9]。
从资源可及性角度看，鲎的持续捕捞也非常不明智，它会给整个医药产品供应链带来风险。很多科学家也在努力促进使用合成rFC代替LAL，以保护鲎免于灭绝，加速了rFC作为药典试验的采用。随着制药行业发展，越来越多法规许可rFC作为LAL方法的替代方法（表1）。目前有超过100家新冠疫苗生产公司在使用rFC方法用于质控，以实现高效的过程生产和质量保证。
Lonza是第一家被授权生产rFC因子的厂商，其中PyroGene重组因子试剂盒已被多家药企使用。一项全球、多中心研究显示，使用PyroGene从水和其它测试产品中回收内毒素与基于LAL的方法相当。试剂盒验证的结果发表在药典论坛36[1]卷（2010年1月-2月）。
自1970年至今半个世纪以来，Lonza作为较早期开发内毒素检测产品的公司，为全球客户提供包括细菌内毒素检测试剂盒、内毒素检测软件、内毒素检测酶标仪在内的一站式解决方案，符合FDA21CFR part 11和欧盟EUGMP附录11法规要求，已用于国外大量药物的放行上市，满足出口型/双报制药企业的规模化内毒素测定需求。
重组C因子内毒素检测法以其快速、简单、非动物源等特点受到越来越多的关注，有望替代鲎试剂，成为内毒素检测的主要方法。我们将从4个方面论述了这一替代趋势的必然性：
· 从原理角度看，LAL和rFC都能用于内毒素检测
· 重组生物技术的发展必然带来检测方法的革新
· 对rFc检测法在应用中所面临的阻力的深度理解
· 对rFC法接受度的逐步增长及法规和监管状态加持
从工作原理上看，LAL和rFC都能用于内毒素检测
从原理上看，rFC方法的发明是基于对鲎试剂法内毒素检测的级联反应的通路理解。生物化学家表征了鲎凝血级联中的蛋白质成分，系其血细胞和变形细胞中的一系列丝氨酸蛋白酶（C因子、B因子、G因子和凝固酶原、凝固蛋白原）[1-2]，这些丝氨酸蛋白酶负责在内毒素存在时的鲎血液凝固（图3），为行业内从凝胶法检测发展到动态浊度法、动态显色法，之后发展到rFC方法提供了科学依据。同时，标准品CSE/RSE和国际标准的建立也为包括rFC方法的定量检测打好了良好基础。
重组生物技术的发展必然带来检测方法的革新
自1982年，礼来公司生产出了第一个商业化重组人胰岛素Humulin®以来，越来越多的治疗性大分子被开发，也给生物技术行业带来了一股新的力量。多年来，科学家一直在试图生产出一种可持续、环保、经济的人工合成内毒素识别因子,保护鲎资源。
随着对凝血级联酶的认知不断积累，科学家们对内毒素极其敏感的丝氨酸蛋白酶因子C进行了基因工程改造。从开始了解C因子的生化性质，到使用分子生物学技术进行克隆，并在各种宿主（细菌、酵母、昆虫细胞、哺乳动物细胞）中表达全功能重组因子C蛋白，历经了15年[3-5]，最终确定重组C因子(rFC)的多功能结构域，使其成为一种具有酶活性的前体，识别和结合内毒素后表现出催化活性。
rFc法只需一步即可酶切荧光底物产生荧光，并根据底物酶切的量来反馈内毒素含量，完全符合实验动物的3R原则：减少，替换，优化，以及第四个“R”原则，即内毒素检测的重现性。因此，采用rFC代替LAL的优势是显而易见的。
对rFC检测法在应用中所面临阻力的深度理解
在生物医药领域，药品和诊断产品受到高度监管，采用可靠的LAL内毒素检测替代方法，例如rFc方法，对水、原材料和过程样品的测试都非常重要，因为替代方法的使用可以大约节约90%的鲎试剂使用。近半个世纪以来，尽管LAL检测也存在一些问题，制药公司和医疗保健行业仍在很大程度上依赖于LAL，直到2004年，rFC方法才商业化。
但是，从RPT到LAL，从LAL到rFC，内毒素检测方法的更替都是基于行业发展的需求，纵观历史，都需要一定的时间，需要行业的反复论证和实践检验。
迄今为止，rFC检测方法认可度也算是在逐渐提高，也是一种久经考验的LAL检测补充或替代方法。不仅仅具有“3S”优势Scientific characterization（可靠）、Sensitivity（灵敏）和Specificity（特异），还具有易于被大规模、批量、自动化生产，批间一致性有保障，不受G因子旁路干扰等特点，更有利于制药公司获得准确、可靠检测结果。
rFC的未来之路——法规和监管状态（美国、欧盟、中国）
多年来，科学家们一直设想将鲎的先天免疫研究结果应用于生物技术、制药和人类保健行业。C因子和许多其他进化保守的分子已被确定为在免疫防御、抗菌作用和治疗败血症方面具有实用性，LAL也应该重点用于拯救生命和提高生活质量的分子研究[6-7]。基于rFC的内毒素检测的应用已在全球范围内得到研究应用的支持，缓解了洁净技术中对鲎的需求。礼来公司采用rFC 进行药物质量控制，其中四个已成功获得FDA的认可，证明了rFC用于注射药物安全性检测的可靠性和价值[8-9]。
从资源可及性角度看，鲎的持续捕捞也非常不明智，它会给整个医药产品供应链带来风险。很多科学家也在努力促进使用合成rFC代替LAL，以保护鲎免于灭绝，加速了rFC作为药典试验的采用。随着制药行业发展，越来越多法规许可rFC作为LAL方法的替代方法（表1）。目前有超过100家新冠疫苗生产公司在使用rFC方法用于质控，以实现高效的过程生产和质量保证。
Lonza是第一家被授权生产rFC因子的厂商，其中PyroGene重组因子试剂盒已被多家药企使用。一项全球、多中心研究显示，使用PyroGene从水和其它测试产品中回收内毒素与基于LAL的方法相当。试剂盒验证的结果发表在药典论坛36[1]卷（2010年1月-2月）。
自1970年至今半个世纪以来，Lonza作为较早期开发内毒素检测产品的公司，为全球客户提供包括细菌内毒素检测试剂盒、内毒素检测软件、内毒素检测酶标仪在内的一站式解决方案，符合FDA21CFR part 11和欧盟EUGMP附录11法规要求，已用于国外大量药物的放行上市，满足出口型/双报制药企业的规模化内毒素测定需求。
亚马逊注册要RFC？ 是啥？
#深圳市佰立捷国际货运##墨西哥##墨西哥物流##墨西哥清关#
亚马逊要求卖家注册墨西哥的RFC，否则会自动收取卖家在平台的销售VAT的16% 和所得税的20%
RFC Registro Federal de Contribuyentes，就是个人/企业在墨西哥政府的注册登记的纳税号.
墨西哥的税法就规定，商家必须注册要在当地注册公司或者 办事处才能申请RFC税号 ，英文叫：Federal Taxpayer Registry (RFC)
墨西哥新税法给两种境外公司提供绿灯：网络下载的服务公 司和电商平台，如亚马逊；可以授权当地代理人representante legal 办理并处理所有税务问题
指定的代理人条件：必须是墨西哥的居民，有当地地址证明，
RFC及电子签名。
代理人具有法律连带责任，共同承担税务责任
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墨西哥的税法就规定，商家必须注册要在当地注册公司或者 办事处才能申请RFC税号 ，英文叫：Federal Taxpayer Registry (RFC)
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