疼痛医生日记
2022.9.24
近来读书笔记一直在分享《发炎的大脑》有关抑郁症诊疗的新视角。日前看到中山大学刘先国教授在《炎症研究杂志》(Journal of Inflammation Research) 发表的题为Normalization of Neuroinflammation: A New Strategy for Treatment of Persistent Pain and Memory/Emotional Deficits in Chronic Pain的长篇综述，明确指出神经炎症是引起慢性疼痛及其记忆/情感障碍的共同机制，纠正神经炎症是治疗慢性疼痛及其记忆/情感障碍的正确策略。深感殊途同归，异曲同工，分享给大家。
临床上，慢性疼痛及其共病的治疗远未满足患者需求。近几十年来，指数增长的疼痛机制研究并没有为慢性疼痛的药物治疗带来任何进步。持续性慢性疼痛的定义，分类和公认的机制：外周敏化和中枢敏化。前者指离子通道异常表达引起的初级感觉神经元过度兴奋，后者指病理性突触可塑性，如脊髓背角痛觉突触传递长时程增强。而慢性疼痛的记忆/情感障碍与高级中枢如海马的突触连接异常密切相关。曾经普遍认为伤害感受性疼痛（nociceptive pain）和神经病理性疼痛（neuropathic pain）或二者共同导致慢性疼痛。
近年来有人提出伤害可塑性疼痛（Nociplastic pain）的概念，用于描述那些即无伤害性刺激，也无神经损伤和其他疾病史的慢性疼痛，如纤维性肌痛和非特异性下腰疼等。
伤害可塑性疼痛被认为是由中枢神经系统痛觉处理系统的改变引起的，如突触的功能和结构的改变等。但是，大量动物实验和临床影像证据表明，持续的伤害性刺激和神经损伤都可以引起突触功能和结构的改变。因此中枢神经系统痛觉处理系统的改变是慢性疼痛的共同机制，而非某种类型的慢性疼痛所特有。以致炎细胞因子过表达和胶质细胞活化为特征的神经炎症是引起这些病理变化的根本原因。
刘先国教授在2013年首次提出“慢性疼痛的细胞因子微环境假说”。近年来，越来越多的证据支持该假说，其内容包括，在慢性疼痛病人和动物多种致炎细胞因子，包括TNF-α和IL-1β持续升高；在正常动物人为提高致炎细胞因子水平足以引起持续疼痛和记忆情感障碍；TNF-α或/和IL-1β可上调初级感觉神经元的多种电压依赖型钠通道、钙通道、瞬时受体通道（包括辣椒素受体通道）和酸敏感通道，同时下调钾通道，导致感觉神经元的兴奋性异常升高；在神经病理性疼痛动物，TNF-α和IL-1β在脊髓背角和海马持续都上调，而对突触形成起重要作用的脑源性神经生长因子（BDNF）在脊髓背角上调，在海马下调，导致脊髓背角兴奋性突触增多，海马兴奋性突触减少。致炎细胞因子引起的脑区依赖性突触可塑性改变可能是慢性疼痛持续性疼痛和记忆/情感障碍的中枢机制。
有关神经炎症形成和维持的细胞和分子机制。刘先国教授指出：在外周神经，神经损伤通过上调趋化因子CCL2使血液中的单核细胞迁移到背根神经节（DRG）；在脊髓背角，神经损伤或强烈痛刺激引起感觉神经元集落刺激因子（CSF1）上调，传入末梢释放的CSF1引起脊髓小胶质细胞活化。此外，神经损伤破坏血-脊髓屏障，使炎性介子和单核细胞进入脊髓组织，引起神经炎症；在高级中枢，血液中炎性单核细胞数量持续增多，在上调的趋化因子CXCL12作用下，转变成血管周巨噬细胞，进而激活小胶质细胞，导致神经炎症；通常认为，各种胶质细胞通过释放致炎细胞因子等影响神经元的结构和功能，近年来的大量研究表明，DRG神经元，脊髓背角神经元和海马神经元也能合成和释放各种细胞因子，激活胶质细胞。因此，外周免疫细胞、胶质细胞和神经元的相互作用介导了神经炎症的形成和维持。
基于上述机制，慢性持续性疼痛治疗的新策略需考虑如下因素。与病原体引起的感染性疾病和癌细胞引起的癌症不同，慢性疼痛是由内源性细胞和分子改变引起的。用各种手段清除病原体和癌细胞，可成功治疗感染性疾病和癌症。但该策略并不适用于治疗慢性疼痛及其共病。临床研究显示，阻断特异性表达在感觉神经元的Nav 1.7钠通道亚型对神经病理性疼痛无效；而抑制广泛表达于神经系统的N-型钙通道或激活钾通道则引起严重的副作用。如前所述，神经炎症是慢性疼痛及其共病的共同原因，因此神经炎症是理想靶标。但是，参与神经炎症的细胞和分子具有众多的，不可或缺的生理功能。所以，纠正而非简单抑制神经炎症才是治疗这类疾病的正确策略。临床研究表明，多种TNF抑制剂可有效治疗不同类型的慢性疼痛，但同时引起感染等严重副作用。笔者认为，策略上的失误是镇痛新药研发频频失败主要原因。但是，如何纠正神经炎症？在多种慢性疼痛动物模型都发现细胞内外液的游离镁含量显著下降，而补镁可纠正神经炎症，从而抑制慢性疼痛及其共病。目前关于镁的作用机制还存在争议。人们早就发现镁离子可电压依赖性阻断脊髓背角神经元的NMDA受体，而NMDA受体在背角神经元上调可引起慢性疼痛。因此认为镁离子通过抑制NMDA受体发挥镇痛作用。如果这一推断是正确的，提高脑镁会引起记忆减退，因为NMDA受体也在海马记忆功能中起重要作用。然而恰恰相反，研究表明，用口服L-苏糖酸镁以提高脑镁可提高大鼠和人类的记忆功能。在体和离体研究表明，缺镁可以引起神经炎症，而补充镁可纠正神经炎症，治疗慢性疼痛及其共病。在慢性疼痛动物模型发现很多蛋白上调。某些蛋白的上调直接引起持续疼痛，如钠通道和钙通道，目前正在使用或研发中的药物都是以这类蛋白为靶标。研究发现，另一些蛋白上调可促进慢性疼痛恢复，如转位蛋白 (18k Da)和肝X受体。 这类蛋白的变化时程与慢性疼痛的时程一致，即其上调与慢性疼痛同时出现，当慢性疼痛自然消退后，它们的表达随之回到正常水平。而用小分子化合物刺激这类蛋白可通过抑制神经炎症反转慢性疼痛。我们目前的发现仅为冰山一角，这类蛋白可能大量存在，以这类蛋白为靶标将开创药物研发的新领域。
强调一点，纠正而非简单抑制神经炎症才是治疗这类疾病的正确策略。临床医生可寻找“纠正”炎症异常的方法！
2022.9.24
近来读书笔记一直在分享《发炎的大脑》有关抑郁症诊疗的新视角。日前看到中山大学刘先国教授在《炎症研究杂志》(Journal of Inflammation Research) 发表的题为Normalization of Neuroinflammation: A New Strategy for Treatment of Persistent Pain and Memory/Emotional Deficits in Chronic Pain的长篇综述，明确指出神经炎症是引起慢性疼痛及其记忆/情感障碍的共同机制，纠正神经炎症是治疗慢性疼痛及其记忆/情感障碍的正确策略。深感殊途同归，异曲同工，分享给大家。
临床上，慢性疼痛及其共病的治疗远未满足患者需求。近几十年来，指数增长的疼痛机制研究并没有为慢性疼痛的药物治疗带来任何进步。持续性慢性疼痛的定义，分类和公认的机制：外周敏化和中枢敏化。前者指离子通道异常表达引起的初级感觉神经元过度兴奋，后者指病理性突触可塑性，如脊髓背角痛觉突触传递长时程增强。而慢性疼痛的记忆/情感障碍与高级中枢如海马的突触连接异常密切相关。曾经普遍认为伤害感受性疼痛（nociceptive pain）和神经病理性疼痛（neuropathic pain）或二者共同导致慢性疼痛。
近年来有人提出伤害可塑性疼痛（Nociplastic pain）的概念，用于描述那些即无伤害性刺激，也无神经损伤和其他疾病史的慢性疼痛，如纤维性肌痛和非特异性下腰疼等。
伤害可塑性疼痛被认为是由中枢神经系统痛觉处理系统的改变引起的，如突触的功能和结构的改变等。但是，大量动物实验和临床影像证据表明，持续的伤害性刺激和神经损伤都可以引起突触功能和结构的改变。因此中枢神经系统痛觉处理系统的改变是慢性疼痛的共同机制，而非某种类型的慢性疼痛所特有。以致炎细胞因子过表达和胶质细胞活化为特征的神经炎症是引起这些病理变化的根本原因。
刘先国教授在2013年首次提出“慢性疼痛的细胞因子微环境假说”。近年来，越来越多的证据支持该假说，其内容包括，在慢性疼痛病人和动物多种致炎细胞因子，包括TNF-α和IL-1β持续升高；在正常动物人为提高致炎细胞因子水平足以引起持续疼痛和记忆情感障碍；TNF-α或/和IL-1β可上调初级感觉神经元的多种电压依赖型钠通道、钙通道、瞬时受体通道（包括辣椒素受体通道）和酸敏感通道，同时下调钾通道，导致感觉神经元的兴奋性异常升高；在神经病理性疼痛动物，TNF-α和IL-1β在脊髓背角和海马持续都上调，而对突触形成起重要作用的脑源性神经生长因子（BDNF）在脊髓背角上调，在海马下调，导致脊髓背角兴奋性突触增多，海马兴奋性突触减少。致炎细胞因子引起的脑区依赖性突触可塑性改变可能是慢性疼痛持续性疼痛和记忆/情感障碍的中枢机制。
有关神经炎症形成和维持的细胞和分子机制。刘先国教授指出：在外周神经，神经损伤通过上调趋化因子CCL2使血液中的单核细胞迁移到背根神经节（DRG）；在脊髓背角，神经损伤或强烈痛刺激引起感觉神经元集落刺激因子（CSF1）上调，传入末梢释放的CSF1引起脊髓小胶质细胞活化。此外，神经损伤破坏血-脊髓屏障，使炎性介子和单核细胞进入脊髓组织，引起神经炎症；在高级中枢，血液中炎性单核细胞数量持续增多，在上调的趋化因子CXCL12作用下，转变成血管周巨噬细胞，进而激活小胶质细胞，导致神经炎症；通常认为，各种胶质细胞通过释放致炎细胞因子等影响神经元的结构和功能，近年来的大量研究表明，DRG神经元，脊髓背角神经元和海马神经元也能合成和释放各种细胞因子，激活胶质细胞。因此，外周免疫细胞、胶质细胞和神经元的相互作用介导了神经炎症的形成和维持。
基于上述机制，慢性持续性疼痛治疗的新策略需考虑如下因素。与病原体引起的感染性疾病和癌细胞引起的癌症不同，慢性疼痛是由内源性细胞和分子改变引起的。用各种手段清除病原体和癌细胞，可成功治疗感染性疾病和癌症。但该策略并不适用于治疗慢性疼痛及其共病。临床研究显示，阻断特异性表达在感觉神经元的Nav 1.7钠通道亚型对神经病理性疼痛无效；而抑制广泛表达于神经系统的N-型钙通道或激活钾通道则引起严重的副作用。如前所述，神经炎症是慢性疼痛及其共病的共同原因，因此神经炎症是理想靶标。但是，参与神经炎症的细胞和分子具有众多的，不可或缺的生理功能。所以，纠正而非简单抑制神经炎症才是治疗这类疾病的正确策略。临床研究表明，多种TNF抑制剂可有效治疗不同类型的慢性疼痛，但同时引起感染等严重副作用。笔者认为，策略上的失误是镇痛新药研发频频失败主要原因。但是，如何纠正神经炎症？在多种慢性疼痛动物模型都发现细胞内外液的游离镁含量显著下降，而补镁可纠正神经炎症，从而抑制慢性疼痛及其共病。目前关于镁的作用机制还存在争议。人们早就发现镁离子可电压依赖性阻断脊髓背角神经元的NMDA受体，而NMDA受体在背角神经元上调可引起慢性疼痛。因此认为镁离子通过抑制NMDA受体发挥镇痛作用。如果这一推断是正确的，提高脑镁会引起记忆减退，因为NMDA受体也在海马记忆功能中起重要作用。然而恰恰相反，研究表明，用口服L-苏糖酸镁以提高脑镁可提高大鼠和人类的记忆功能。在体和离体研究表明，缺镁可以引起神经炎症，而补充镁可纠正神经炎症，治疗慢性疼痛及其共病。在慢性疼痛动物模型发现很多蛋白上调。某些蛋白的上调直接引起持续疼痛，如钠通道和钙通道，目前正在使用或研发中的药物都是以这类蛋白为靶标。研究发现，另一些蛋白上调可促进慢性疼痛恢复，如转位蛋白 (18k Da)和肝X受体。 这类蛋白的变化时程与慢性疼痛的时程一致，即其上调与慢性疼痛同时出现，当慢性疼痛自然消退后，它们的表达随之回到正常水平。而用小分子化合物刺激这类蛋白可通过抑制神经炎症反转慢性疼痛。我们目前的发现仅为冰山一角，这类蛋白可能大量存在，以这类蛋白为靶标将开创药物研发的新领域。
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现在出门的心情be like
旅游担心取消航班 出事怕隔离酒店贵 耽误工作 然后成为当地的罪人
回家担心取消航班 出事怕牵连熟人成密接 然后成为本地的罪人
刚才和Boss结束了最后一次1on1 我表达了一下对他的感谢 他说我们以后可以微信联系 聊聊电视电影啥的 然后说着说着停下了 顿了半天说sorry I'm emotional[苦涩][苦涩][苦涩]
聊了一下他休假去NY 说没人戴口罩 他觉得那么多人太焦虑了 就自己搞了个口罩 然后问了下我的近况 说我觉得你或许该去趟超市了
大家都好艰难[交税][交税][交税]
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