原文链接：www.b3987j.cn在这里，我们可以借鉴一下电池的工作原理。电池的容量是一个重要的参数，它决定了电池一次可以储存的能量。而续航里程正是根据这个容量来推测得出的。因此，通过测算电池的容量和电量消耗速度，我们可以获得一个更为精确的续航里程数据。这种方法在科研领域被广泛应用，也为购车者提供了一个更加科学的选择标准。原文链接：www.b3987j.cn
【药学院王永辉教授/谢琼副教授团队发现新型腺苷A2A/A2B受体双靶点拮抗剂可用于肿瘤免疫治疗】
腺苷受体属于G蛋白偶联受体家族，包括A1R、A2AR、A2BR和A3R四种亚型，每种亚型都有独特的药理特征和组织分布。A2AR/A2BR作为代谢型免疫检查点，其表达异常与肿瘤细胞免疫逃逸密切相关。研究表明，A2BR主要表达在髓系细胞和癌细胞上，这与主要表达在T细胞上的A2AR构成了潜在互补。因此，同时阻断A2AR/A2BR信号传导，在肿瘤免疫治疗方面有着巨大的潜力。然而目前仅有一个A2AR/A2BR双重拮抗剂Etrumadenant（AB928）处于II期临床研究阶段，并且它存在较高的A1R拮抗活性和A2AR/A2BR双靶点活性均衡性不佳的问题。因此，开发具有抗肿瘤活性的新型A2AR/A2BR双重小分子拮抗剂具有重要意义。
复旦大学药学院王永辉教授/谢琼副教授课题组的研究方向之一是新型A2AR/A2BR小分子拮抗剂的发现及其肿瘤免疫治疗研究，先后于2020年、2022年和2023年在药物化学领域期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表一篇Miniperspective综述（J. Med. Chem. 2020, 63, 12196−12212）和两篇研究论文（J. Med. Chem. 2022, 65, 4367−4386；J. Med. Chem. 2023, 66, 4734−4754）。
3月14日，王永辉教授/谢琼副教授课题组与华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员课题组合作，再次在Journal of Medicinal Chemistry期刊上发表研究论文“Subtle Structural Changes across the Boundary between A2AR/A2BR Dual Antagonism and A2BR Antagonism: A Novel Class of 2 Aminopyrimidine-Based Derivatives”。该论文发现了一类新型吲哚类A2AR/A2BR双靶点小分子拮抗剂和A2BR选择性小分子拮抗剂，阐明了吲哚环的结构微小变化产生A2AR/A2BR双靶点活性或A2BR单靶点活性的原因和体外抗肿瘤机制。
本研究首先对临床试验进展最快的化合物AB928进行初步结构探索，发现了一类含有吲哚结构并具有A2AR/A2BR双靶点拮抗活性的苗头化合物，该类化合物对其他腺苷受体亚型A1R/A3R亲合性较低。随后研究发现，吲哚环的结构微调会对A2AR/A2BR活性和选择性产生显著影响（图1），在吲哚4、5位取代会产生强效的A2AR/A2BR双靶点作用，而在吲哚6位取代则会产生高选择性的A2BR拮抗作用。分子动力学模拟显示，5-氰基吲哚化合物7ai通过水分子与A2AR中的E169或F168形成稳定的桥连氢键作用，其结合自由能较低。6-氰基吲哚化合物7aj的氰基朝向不能通过水分子与周围氨基酸形成稳定氢键，导致A2AR拮抗活性明显降低。进一步的作用机制研究表明，化合物7ai通过下调免疫抑制分子PD-1和TIM-3的表达有效增强了T细胞的激活；经典的MC38-OVA/OT-I细胞毒性T淋巴细胞杀伤试验表明，化合物7ai可以增强T细胞的细胞毒性功能（图2）。这项工作优化出了比临床化合物Etrumadenant具有更高A2BR活性、更均衡A2AR/A2BR双靶点活性且几乎无A1R/A3R活性的双靶点拮抗剂7ai，以及A2BR选择性拮抗剂7aj，为后续获得新型A2AR/A2BR双靶点拮抗剂或A2BR选择性拮抗剂提供了新的先导化合物和优化策略。
复旦大学药学院药物化学系2020级博士生王豪杰、副研究员李嫣，华东师范大学生命科学学院2021级硕士生杨新宇为本文的共同第一作者；复旦大学药学院谢琼副教授、王永辉教授和华东师范大学卢伟强研究员为本文的共同通讯作者。
原文链接： https://t.cn/A6TfpmwM
腺苷受体属于G蛋白偶联受体家族，包括A1R、A2AR、A2BR和A3R四种亚型，每种亚型都有独特的药理特征和组织分布。A2AR/A2BR作为代谢型免疫检查点，其表达异常与肿瘤细胞免疫逃逸密切相关。研究表明，A2BR主要表达在髓系细胞和癌细胞上，这与主要表达在T细胞上的A2AR构成了潜在互补。因此，同时阻断A2AR/A2BR信号传导，在肿瘤免疫治疗方面有着巨大的潜力。然而目前仅有一个A2AR/A2BR双重拮抗剂Etrumadenant（AB928）处于II期临床研究阶段，并且它存在较高的A1R拮抗活性和A2AR/A2BR双靶点活性均衡性不佳的问题。因此，开发具有抗肿瘤活性的新型A2AR/A2BR双重小分子拮抗剂具有重要意义。
复旦大学药学院王永辉教授/谢琼副教授课题组的研究方向之一是新型A2AR/A2BR小分子拮抗剂的发现及其肿瘤免疫治疗研究，先后于2020年、2022年和2023年在药物化学领域期刊Journal of Medicinal Chemistry上发表一篇Miniperspective综述（J. Med. Chem. 2020, 63, 12196−12212）和两篇研究论文（J. Med. Chem. 2022, 65, 4367−4386；J. Med. Chem. 2023, 66, 4734−4754）。
3月14日，王永辉教授/谢琼副教授课题组与华东师范大学生命科学学院卢伟强研究员课题组合作，再次在Journal of Medicinal Chemistry期刊上发表研究论文“Subtle Structural Changes across the Boundary between A2AR/A2BR Dual Antagonism and A2BR Antagonism: A Novel Class of 2 Aminopyrimidine-Based Derivatives”。该论文发现了一类新型吲哚类A2AR/A2BR双靶点小分子拮抗剂和A2BR选择性小分子拮抗剂，阐明了吲哚环的结构微小变化产生A2AR/A2BR双靶点活性或A2BR单靶点活性的原因和体外抗肿瘤机制。
本研究首先对临床试验进展最快的化合物AB928进行初步结构探索，发现了一类含有吲哚结构并具有A2AR/A2BR双靶点拮抗活性的苗头化合物，该类化合物对其他腺苷受体亚型A1R/A3R亲合性较低。随后研究发现，吲哚环的结构微调会对A2AR/A2BR活性和选择性产生显著影响（图1），在吲哚4、5位取代会产生强效的A2AR/A2BR双靶点作用，而在吲哚6位取代则会产生高选择性的A2BR拮抗作用。分子动力学模拟显示，5-氰基吲哚化合物7ai通过水分子与A2AR中的E169或F168形成稳定的桥连氢键作用，其结合自由能较低。6-氰基吲哚化合物7aj的氰基朝向不能通过水分子与周围氨基酸形成稳定氢键，导致A2AR拮抗活性明显降低。进一步的作用机制研究表明，化合物7ai通过下调免疫抑制分子PD-1和TIM-3的表达有效增强了T细胞的激活；经典的MC38-OVA/OT-I细胞毒性T淋巴细胞杀伤试验表明，化合物7ai可以增强T细胞的细胞毒性功能（图2）。这项工作优化出了比临床化合物Etrumadenant具有更高A2BR活性、更均衡A2AR/A2BR双靶点活性且几乎无A1R/A3R活性的双靶点拮抗剂7ai，以及A2BR选择性拮抗剂7aj，为后续获得新型A2AR/A2BR双靶点拮抗剂或A2BR选择性拮抗剂提供了新的先导化合物和优化策略。
复旦大学药学院药物化学系2020级博士生王豪杰、副研究员李嫣，华东师范大学生命科学学院2021级硕士生杨新宇为本文的共同第一作者；复旦大学药学院谢琼副教授、王永辉教授和华东师范大学卢伟强研究员为本文的共同通讯作者。
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#国图外文文献推介之“每日一书”#1934年4月3日, 英国生物学家、动物行为学家珍·古道尔（Jane Goodall）生于英国伦敦。古道尔以对坦桑尼亚贡贝溪国家公园黑猩猩进行异常详细和长期的研究而闻名。古道尔自幼对自然、动物和动物行为有着浓厚的兴趣。她二十多岁时到了非洲的原始森林,为了观察黑猩猩,她度过了三十八年的野外生涯,之后她又奔走于世界各地,呼吁人们保护野生动物,保护地球的环境。古道尔长期致力于黑猩猩的野外研究，并取得丰硕成果，她的工作纠正了许多学术界对黑猩猩这一物种长期以来的错误认识，揭示了许多黑猩猩社群中鲜为人知的秘密。其主要著作有《和黑猩猩在一起》，《在人类的阴影下》，《希望的理由》和《黑猩猩在召唤》等。今天为您推荐 The Jane effect : celebrating Jane Goodall，索取号2-2019\K835.616.15\J33，附详细馆藏链接
https://t.cn/A6TfossK
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