【睡不好容易得痴呆！“揭秘”认知功能损害潜在过程】#微博健康在关注#
来源：医学新视点
全世界痴呆患者已超4700万人，随着预期寿命的延长，这一数字预计每20年将翻一番。痴呆患者中60%~70%为阿尔茨海默病患者。既往研究显示，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常积累，是阿尔茨海默病的主要病理表现。
睡眠与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）之间存在双向关联，可能也与Aβ和tau蛋白有关。研究显示，慢性睡眠紊乱可增加老年人罹患痴呆风险，若能更好地理解慢性睡眠紊乱对认知功能损害的机制，将有助于发现痴呆治疗的潜在靶点。
近日，上海市精神卫生中心肖世富教授团队在BMC Medicine（2022年影响因子9.3分）发表研究，表明慢性睡眠紊乱与认知功能损害有关，可能的机制是外周血中性粒细胞通路受到激活，从而诱发神经炎症，影响tau蛋白病理，最终慢性睡眠紊乱导致认知功能损害。
该研究论文通讯作者为上海市精神卫生中心肖世富教授、盛建华主任和孙琳主任。药明康德内容团队特邀孙琳主任为我们解读这项研究。
▶上海市精神卫生中心孙琳主任解读
药明康德内容团队：关于痴呆与睡眠的关联，目前有哪些主流的认识和待解决的问题？
孙琳主任：对于睡眠与痴呆的关联，过去更多的是关注阻塞性睡眠呼吸暂停，因其可造成大脑缺氧，从而产生非常确切的脑损害。但随着越来越多的研究显示，非阻塞性慢性睡眠紊乱也会导致认知损害，包括入睡困难、早醒、眠浅、夜间睡眠行为问题等。目前需要继续研究慢性睡眠紊乱的确切脑损害机制，以及通过何种治疗可以有效干预睡眠紊乱对于认知的损害。
药明康德内容团队：在预防老年人认知功能下降方面，本次研究有哪些值得关注的新发现？
孙琳主任：本次研究通过大型的纵向随访老年队列，证实了慢性睡眠紊乱可引起认知功能损害，其机制与外周血中性粒细胞通路激活、中枢神经炎症因子升高和tau蛋白病理异常有关。提示了慢性睡眠紊乱可导致低水平炎症，从而引起认知功能损害。
▶研究论文介绍
研究纳入阿尔茨海默病神经影像行动计划（ADNI）数据库784例非痴呆老年人，包括认知功能正常和轻度认知功能损害（MCI）人群，所有受试者年龄范围为55~90岁，基线和研究期间接受神经心理学评估，随访期间至少接受2次神经精神调查睡眠评估（NPI-睡眠评估）。研究团队通过多个量表评估受试者的认知功能，包括简易精神状态量表（MMSE）、阿尔茨海默病认知评估量表（ADAS-cog）、功能活动问卷（FAQ）、ADNI-记忆测试量表（ADNI-MEM）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。总随访时间最长达168个月。
分析显示，慢性睡眠紊乱人群受教育程度更低、认知功能损害比例更高、社会活动功能更低（P＜0.05）。认知功能损害慢性睡眠紊乱人群APOEε4等位基因（阿尔茨海默病风险基因）携带率更高。
▶慢性睡眠紊乱对认知功能的影响
随着时间推移，相比于睡眠正常人群，慢性睡眠紊乱人群后续出现认知功能损害的比例更高，社会活动功能受损。
图1：相比于睡眠正常，慢性睡眠紊乱与认知功能损害风险相关（橘红色为睡眠正常组；蓝绿为CSD组）
▶认知功能损害或与中性粒细胞通路激活相关，且这种关联可由tau蛋白病理介导
转录组生信分析显示，慢性睡眠紊乱人群可出现中性粒细胞活通路激活认知功能损害。同时，阿尔茨海默病相关病理通路认知功能损害也出现显著富集。
受试者外周血常规显示，慢性睡眠紊乱伴有认知功能损害的受试者中性粒细胞百分比值明显升高（P＜0.05），但在睡眠正常人群中，并无相似表现。
图2：基线时，两组不同认知结局的外周血中性粒细胞百分比值情况
受试者脑脊液阿尔茨海默病生物标志物结果显示，睡眠正常人群和慢性睡眠紊乱认知功能损害人群不同认知结局的脑脊液内Aβ、t-Tau或p-Tau水平存在显著差异（P＜0.05）。
进一步统计学分析显示，随着慢性睡眠紊乱人群外周血中性粒细胞百分比值的升高（阈值为61.633），认知功能损害风险也在逐渐增加，而在睡眠正常人群中未观察到这种现象。
图3：慢性睡眠紊乱人群外周血中性粒细胞百分比值超过阈值时，与认知功能损害风险呈线性关系（图B1：慢性睡眠紊乱人群；图B2：睡眠正常人群）
研究显示，在外周血中性粒细胞处于较高水平的情况下，高水平的t-Tau和p-Tau可能加剧慢性睡眠紊乱对海马体积的影响。此外，tau蛋白病理可部分介导（21%~36%）外周血中性粒细胞与认知功能损害之间的关联。
▶中枢炎症因子变化与tau蛋白负荷的相关性
研究人员评估了受试者脑脊液中炎症因子含量，发现慢性睡眠紊乱认知功能损害人群出现多种炎症因子升高，包括细胞间黏附分子1（ICAM 1）、血管细胞黏附分子1（VCAM 1 ）、肿瘤坏死因子受体2（TNFR 2）和转化生长因子 β 1（TGFβ 1），但在睡眠正常认知功能损害人群未观察到这一现象。相关性分析显示，上述炎症因子与脑脊液p-Tau、t-Tau水平显著相关（P＜0.05）。
▶小结
总之，本次研究共有4个重要发现：
1）慢性睡眠紊乱可显著影响认知功能。
2）外周血中性粒细胞通路激活对慢性睡眠紊乱引发的认知功能损害有显著影响。
3）tau蛋白病理加重认知功能负担且增加慢性睡眠紊乱相关的海马萎缩风险。
4）外周血中性粒细胞相关的中枢炎症因子水平升高与慢性睡眠紊乱伴认知功能损害人群脑内tau蛋白病理相关。
来源：医学新视点
全世界痴呆患者已超4700万人，随着预期寿命的延长，这一数字预计每20年将翻一番。痴呆患者中60%~70%为阿尔茨海默病患者。既往研究显示，大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白的异常积累，是阿尔茨海默病的主要病理表现。
睡眠与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）之间存在双向关联，可能也与Aβ和tau蛋白有关。研究显示，慢性睡眠紊乱可增加老年人罹患痴呆风险，若能更好地理解慢性睡眠紊乱对认知功能损害的机制，将有助于发现痴呆治疗的潜在靶点。
近日，上海市精神卫生中心肖世富教授团队在BMC Medicine（2022年影响因子9.3分）发表研究，表明慢性睡眠紊乱与认知功能损害有关，可能的机制是外周血中性粒细胞通路受到激活，从而诱发神经炎症，影响tau蛋白病理，最终慢性睡眠紊乱导致认知功能损害。
该研究论文通讯作者为上海市精神卫生中心肖世富教授、盛建华主任和孙琳主任。药明康德内容团队特邀孙琳主任为我们解读这项研究。
▶上海市精神卫生中心孙琳主任解读
药明康德内容团队：关于痴呆与睡眠的关联，目前有哪些主流的认识和待解决的问题？
孙琳主任：对于睡眠与痴呆的关联，过去更多的是关注阻塞性睡眠呼吸暂停，因其可造成大脑缺氧，从而产生非常确切的脑损害。但随着越来越多的研究显示，非阻塞性慢性睡眠紊乱也会导致认知损害，包括入睡困难、早醒、眠浅、夜间睡眠行为问题等。目前需要继续研究慢性睡眠紊乱的确切脑损害机制，以及通过何种治疗可以有效干预睡眠紊乱对于认知的损害。
药明康德内容团队：在预防老年人认知功能下降方面，本次研究有哪些值得关注的新发现？
孙琳主任：本次研究通过大型的纵向随访老年队列，证实了慢性睡眠紊乱可引起认知功能损害，其机制与外周血中性粒细胞通路激活、中枢神经炎症因子升高和tau蛋白病理异常有关。提示了慢性睡眠紊乱可导致低水平炎症，从而引起认知功能损害。
▶研究论文介绍
研究纳入阿尔茨海默病神经影像行动计划（ADNI）数据库784例非痴呆老年人，包括认知功能正常和轻度认知功能损害（MCI）人群，所有受试者年龄范围为55~90岁，基线和研究期间接受神经心理学评估，随访期间至少接受2次神经精神调查睡眠评估（NPI-睡眠评估）。研究团队通过多个量表评估受试者的认知功能，包括简易精神状态量表（MMSE）、阿尔茨海默病认知评估量表（ADAS-cog）、功能活动问卷（FAQ）、ADNI-记忆测试量表（ADNI-MEM）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）。总随访时间最长达168个月。
分析显示，慢性睡眠紊乱人群受教育程度更低、认知功能损害比例更高、社会活动功能更低（P＜0.05）。认知功能损害慢性睡眠紊乱人群APOEε4等位基因（阿尔茨海默病风险基因）携带率更高。
▶慢性睡眠紊乱对认知功能的影响
随着时间推移，相比于睡眠正常人群，慢性睡眠紊乱人群后续出现认知功能损害的比例更高，社会活动功能受损。
图1：相比于睡眠正常，慢性睡眠紊乱与认知功能损害风险相关（橘红色为睡眠正常组；蓝绿为CSD组）
▶认知功能损害或与中性粒细胞通路激活相关，且这种关联可由tau蛋白病理介导
转录组生信分析显示，慢性睡眠紊乱人群可出现中性粒细胞活通路激活认知功能损害。同时，阿尔茨海默病相关病理通路认知功能损害也出现显著富集。
受试者外周血常规显示，慢性睡眠紊乱伴有认知功能损害的受试者中性粒细胞百分比值明显升高（P＜0.05），但在睡眠正常人群中，并无相似表现。
图2：基线时，两组不同认知结局的外周血中性粒细胞百分比值情况
受试者脑脊液阿尔茨海默病生物标志物结果显示，睡眠正常人群和慢性睡眠紊乱认知功能损害人群不同认知结局的脑脊液内Aβ、t-Tau或p-Tau水平存在显著差异（P＜0.05）。
进一步统计学分析显示，随着慢性睡眠紊乱人群外周血中性粒细胞百分比值的升高（阈值为61.633），认知功能损害风险也在逐渐增加，而在睡眠正常人群中未观察到这种现象。
图3：慢性睡眠紊乱人群外周血中性粒细胞百分比值超过阈值时，与认知功能损害风险呈线性关系（图B1：慢性睡眠紊乱人群；图B2：睡眠正常人群）
研究显示，在外周血中性粒细胞处于较高水平的情况下，高水平的t-Tau和p-Tau可能加剧慢性睡眠紊乱对海马体积的影响。此外，tau蛋白病理可部分介导（21%~36%）外周血中性粒细胞与认知功能损害之间的关联。
▶中枢炎症因子变化与tau蛋白负荷的相关性
研究人员评估了受试者脑脊液中炎症因子含量，发现慢性睡眠紊乱认知功能损害人群出现多种炎症因子升高，包括细胞间黏附分子1（ICAM 1）、血管细胞黏附分子1（VCAM 1 ）、肿瘤坏死因子受体2（TNFR 2）和转化生长因子 β 1（TGFβ 1），但在睡眠正常认知功能损害人群未观察到这一现象。相关性分析显示，上述炎症因子与脑脊液p-Tau、t-Tau水平显著相关（P＜0.05）。
▶小结
总之，本次研究共有4个重要发现：
1）慢性睡眠紊乱可显著影响认知功能。
2）外周血中性粒细胞通路激活对慢性睡眠紊乱引发的认知功能损害有显著影响。
3）tau蛋白病理加重认知功能负担且增加慢性睡眠紊乱相关的海马萎缩风险。
4）外周血中性粒细胞相关的中枢炎症因子水平升高与慢性睡眠紊乱伴认知功能损害人群脑内tau蛋白病理相关。
立他司特滴眼液(XIIDRA/LIFITEGRAST)针对干眼症的优势有哪些？
Xiidra(lifitegrast眼溶液)5%是一种淋巴细胞功能关联抗原-1(LFA-1)拮抗剂适用为干眼病(DED)的体征和症状的治疗。立他司特滴眼液成为首个获得美国药监局批准治疗干眼症的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）拮抗剂类新药。立他司特滴眼液是由细胞表面蛋白整合素淋巴细胞相关抗原（LFA-1）拮抗剂制成的无防腐剂的无菌滴眼液。立他司特与白细胞表面的LFA-1结合，可有效阻断LFA-1与细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的反应，可以通过抑制眼表的炎症反应，来达到治疗干眼的效果。与以往的治疗干眼症的药物比较，立他司特滴眼液可以缓解干眼引起的不适症状，具有起效快、安全性高、耐受性好的特征。
印孟常用药物系列：找我V（kk600287）
在四项具有前瞻性、双盲的、多中心的、随机的、药物对照试验中，证实了立他司特滴眼液治疗干眼症状和体征的临床疗效:14天干眼症状明显改善，84天达到临床试验的终点。
在对230例严重干眼症患者进行的II期临床试验中，使用0.1％、1％或5％的患者与安慰剂组相比，每天两次接受立他司特治疗84天。结果表明，立他司特（1％和5％）在基线后84天显著改善了低角膜染色评分（ICSS），5％的立他司特在基线后14天可显著改善泪液产生；所有立他司特组在第14天显著改善了眼表疾病指数（OSDI），1％和5％的立他司特组在第14天和第84天显著改善了OSDI视力相关子量表评分。
目前，环孢素是唯一一种作用机制相同的干眼症靶向药物，由于溶解性差、生物利用度低和剂量相关的副作用，其疗效受到限制；立他司特是美国药监局（FDA）批准的第一个可以改善和治疗干眼症状的新药，见效快，副作用最小。
如今，干眼症已成为眼科门诊中的常见病，占全部相关眼病的主要部分。据《中国干眼专家进行共识（2020年）》统计，我国干眼症的发病率在21％~30％之间，至少有3亿人患干眼症，也就是平均每5人中就会有1人患干眼症。有研究结果显示眼表炎症是干眼的关键因素之一，抑制眼表发生炎症反应，打破炎性循环，恢复眼表的稳定状态，是治疗干眼的重要发展方向。
干眼症的四个临床阶段分别为:轻微及暂时的眼部不适;伴有视觉功能恶化的慢性或剧烈疼痛；严重干眼症及眼球红肿;部分纤维及多处角膜伤口。
立他司特滴眼液是一种新型的小分子整合素抑制剂，能够抑制T细胞的活化和炎症分子的释放，从而抑制干眼症的炎症反应，达到治疗干眼症状和体征的效果。
立他司特滴眼液可结合整合素LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1），阻断LFA-1/ICAM-1（胞间粘附分子-1）之间的相互作用，从而可以破坏T细胞介导的炎症反应。
LFA-1ICAM-1（胞间粘附分子-1）之间的相互作用涉及淋巴细胞的活化和迁移的各个方面。LFA-1存在于白细胞表面，是一种蛋白质，ICAM-1在干眼症的角膜和结膜中过表达，lFA-1/ICAM-1（胞间粘附分子-1）相互作用能够促进免疫突触的形成，使T细胞激活，迁移到靶组织。如有需要， 印孟常用药物系列：找我V（kk600166）
肺癌: 易瑞沙(吉非替尼片)， 特罗凯(厄洛替尼片)， 阿法替尼 9291(奥希替尼) 克唑替尼， 色瑞替尼， 艾乐替尼， 劳拉替尼，
肝癌肾癌：多吉美(索拉非尼片)， 依维莫司， 阿西替尼 ，舒尼替尼， 乐伐替尼
白血病：格列卫 尼洛替尼 达沙替尼
乳腺癌：泰立沙 卡培他滨 赫赛汀
乙肝：替诺福韦(TDF) 替诺二代(TAF)
丙肝：索非布韦 达卡他韦 吉二代 吉三代
骨髓癌：来那度胺 帕马度胺 万珂(硼替佐米)
肾移植：他克莫司
肺结核：利奈唑胺 环丝氨酸
乳腺癌 卵巢癌：拉帕替尼 奥拉帕尼
结肠癌，直肠癌：西地尼布（AZD2171） 瑞戈非尼
卵巢癌：司美替尼（AZD6244）奥拉帕尼
前列腺癌：阿比特龙 恩杂鲁胺 醋酸戈舍瑞林
胶质细胞癌：替莫唑胺
肺高压：波生坦 安立生坦
痛风：非布司他 安康信(依托考昔
瑞派替尼（ripretinib）Amg510 索托拉西[sotorasib]
梅沙替尼 来那替尼 阿帕鲁胺 维奈托克 恩杂鲁胺 卡玛替尼 吉瑞替尼 米朵妥林 他唑帕尼 普呐替尼 莫博替尼 拉洛替尼 瑞格列克 布加替尼 仑伐替尼 尼拉帕利 卡博替尼 奥西替尼 培米替尼 索托拉西布AGM 510 卡马替尼 培米替尼 阿帕鲁胺 普呐替尼45 莫博替尼 梅沙替尼 塞尔拍292 塞利尼索 恩曲替尼 伊沙佐米
Xiidra(lifitegrast眼溶液)5%是一种淋巴细胞功能关联抗原-1(LFA-1)拮抗剂适用为干眼病(DED)的体征和症状的治疗。立他司特滴眼液成为首个获得美国药监局批准治疗干眼症的淋巴细胞功能相关抗原1（LFA-1）拮抗剂类新药。立他司特滴眼液是由细胞表面蛋白整合素淋巴细胞相关抗原（LFA-1）拮抗剂制成的无防腐剂的无菌滴眼液。立他司特与白细胞表面的LFA-1结合，可有效阻断LFA-1与细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的反应，可以通过抑制眼表的炎症反应，来达到治疗干眼的效果。与以往的治疗干眼症的药物比较，立他司特滴眼液可以缓解干眼引起的不适症状，具有起效快、安全性高、耐受性好的特征。
印孟常用药物系列：找我V（kk600287）
在四项具有前瞻性、双盲的、多中心的、随机的、药物对照试验中，证实了立他司特滴眼液治疗干眼症状和体征的临床疗效:14天干眼症状明显改善，84天达到临床试验的终点。
在对230例严重干眼症患者进行的II期临床试验中，使用0.1％、1％或5％的患者与安慰剂组相比，每天两次接受立他司特治疗84天。结果表明，立他司特（1％和5％）在基线后84天显著改善了低角膜染色评分（ICSS），5％的立他司特在基线后14天可显著改善泪液产生；所有立他司特组在第14天显著改善了眼表疾病指数（OSDI），1％和5％的立他司特组在第14天和第84天显著改善了OSDI视力相关子量表评分。
目前，环孢素是唯一一种作用机制相同的干眼症靶向药物，由于溶解性差、生物利用度低和剂量相关的副作用，其疗效受到限制；立他司特是美国药监局（FDA）批准的第一个可以改善和治疗干眼症状的新药，见效快，副作用最小。
如今，干眼症已成为眼科门诊中的常见病，占全部相关眼病的主要部分。据《中国干眼专家进行共识（2020年）》统计，我国干眼症的发病率在21％~30％之间，至少有3亿人患干眼症，也就是平均每5人中就会有1人患干眼症。有研究结果显示眼表炎症是干眼的关键因素之一，抑制眼表发生炎症反应，打破炎性循环，恢复眼表的稳定状态，是治疗干眼的重要发展方向。
干眼症的四个临床阶段分别为:轻微及暂时的眼部不适;伴有视觉功能恶化的慢性或剧烈疼痛；严重干眼症及眼球红肿;部分纤维及多处角膜伤口。
立他司特滴眼液是一种新型的小分子整合素抑制剂，能够抑制T细胞的活化和炎症分子的释放，从而抑制干眼症的炎症反应，达到治疗干眼症状和体征的效果。
立他司特滴眼液可结合整合素LFA-1（淋巴细胞功能相关抗原-1），阻断LFA-1/ICAM-1（胞间粘附分子-1）之间的相互作用，从而可以破坏T细胞介导的炎症反应。
LFA-1ICAM-1（胞间粘附分子-1）之间的相互作用涉及淋巴细胞的活化和迁移的各个方面。LFA-1存在于白细胞表面，是一种蛋白质，ICAM-1在干眼症的角膜和结膜中过表达，lFA-1/ICAM-1（胞间粘附分子-1）相互作用能够促进免疫突触的形成，使T细胞激活，迁移到靶组织。如有需要， 印孟常用药物系列：找我V（kk600166）
肺癌: 易瑞沙(吉非替尼片)， 特罗凯(厄洛替尼片)， 阿法替尼 9291(奥希替尼) 克唑替尼， 色瑞替尼， 艾乐替尼， 劳拉替尼，
肝癌肾癌：多吉美(索拉非尼片)， 依维莫司， 阿西替尼 ，舒尼替尼， 乐伐替尼
白血病：格列卫 尼洛替尼 达沙替尼
乳腺癌：泰立沙 卡培他滨 赫赛汀
乙肝：替诺福韦(TDF) 替诺二代(TAF)
丙肝：索非布韦 达卡他韦 吉二代 吉三代
骨髓癌：来那度胺 帕马度胺 万珂(硼替佐米)
肾移植：他克莫司
肺结核：利奈唑胺 环丝氨酸
乳腺癌 卵巢癌：拉帕替尼 奥拉帕尼
结肠癌，直肠癌：西地尼布（AZD2171） 瑞戈非尼
卵巢癌：司美替尼（AZD6244）奥拉帕尼
前列腺癌：阿比特龙 恩杂鲁胺 醋酸戈舍瑞林
胶质细胞癌：替莫唑胺
肺高压：波生坦 安立生坦
痛风：非布司他 安康信(依托考昔
瑞派替尼（ripretinib）Amg510 索托拉西[sotorasib]
梅沙替尼 来那替尼 阿帕鲁胺 维奈托克 恩杂鲁胺 卡玛替尼 吉瑞替尼 米朵妥林 他唑帕尼 普呐替尼 莫博替尼 拉洛替尼 瑞格列克 布加替尼 仑伐替尼 尼拉帕利 卡博替尼 奥西替尼 培米替尼 索托拉西布AGM 510 卡马替尼 培米替尼 阿帕鲁胺 普呐替尼45 莫博替尼 梅沙替尼 塞尔拍292 塞利尼索 恩曲替尼 伊沙佐米
氢分子的生物学作用---抗炎症作用
炎症是许多疾病和亚健康状态的重要原因之一，癌症也被认为是一种慢性非可控性炎症，也有观点认为癌症实际上是一种经久不愈的炎症性伤口2001年法国Gharib等报道，吸入高浓度H2治愈了寄生虫引起的肝脏炎症，提示H2具有抗炎症特性。2013年日本 Ishibashi等报道，吸氢在治疗类风湿性关节炎时具有残留效应，停止吸氢4周后疾病仍持续改善。许多细胞学试验表明，在H2从培养体系中消失之后很长时间内胞对施加的攻击(例如毒素、辐射、损伤等)仍具有抵抗力，说明H1的抗炎症作用具有持久性。H2的抗炎症作用主要通过下调各种促炎症性和炎症性细胞因子来实现，包括白介素（IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-a、细胞内细胞黏附分子(ICAM)-1、高迁移率组框(HMGB)-1、核因子(NF)-KB和前列腺素(PG)E2。
炎症是许多疾病和亚健康状态的重要原因之一，癌症也被认为是一种慢性非可控性炎症，也有观点认为癌症实际上是一种经久不愈的炎症性伤口2001年法国Gharib等报道，吸入高浓度H2治愈了寄生虫引起的肝脏炎症，提示H2具有抗炎症特性。2013年日本 Ishibashi等报道，吸氢在治疗类风湿性关节炎时具有残留效应，停止吸氢4周后疾病仍持续改善。许多细胞学试验表明，在H2从培养体系中消失之后很长时间内胞对施加的攻击(例如毒素、辐射、损伤等)仍具有抵抗力，说明H1的抗炎症作用具有持久性。H2的抗炎症作用主要通过下调各种促炎症性和炎症性细胞因子来实现，包括白介素（IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-a、细胞内细胞黏附分子(ICAM)-1、高迁移率组框(HMGB)-1、核因子(NF)-KB和前列腺素(PG)E2。
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