六联体流感疫苗

人体细胞原则上不允许生客擅自闯入，但微生物也在进化中练出一些本事，设法骗开细胞膜的某一道门。流感病毒外壳有一种蛋白质叫血凝素，而人类呼吸道上皮细胞表面有唾液酸。流感病毒的血凝素跟上皮细胞的唾液酸接触之后，会激发一种叫吞饮作用的反应，就是细胞膜下陷，把病毒给吞进去。

进门之后，流感病毒会利用细胞内部的设备为自己复制RNA，生产蛋白质外壳，组装成千百万后代，再从细胞膜钻出来。

钻出来的病毒外壳也有血凝素，也还是跟细胞膜的唾液酸粘在一起，要想离开细胞膜，病毒需要用一种蛋白质剪刀，叫神经氨酸酶。剪开的细胞膜顺便给病毒提供了一个包膜。

目前的流感疫苗有三价的或四价的，包含的抗原有甲型也有乙型流感的抗原，但基本都是血凝素抗原，没有神经氨酸酶。原因有多种，一方面，如果横向对比，神经氨酸酶诱导的免疫反应不如血凝素强。另一方面，神经氨酸酶的浓度测试相对更困难一些，而且这种蛋白质似乎更不稳定，量产过程中容易被破坏。加上从理论上知道血凝素负责侵入细胞，显然是更关键的环节，所以传统上大家都把精力用来研发血凝素为主干的流感疫苗。

这种疫苗效价达到及格线（50%以上），但并不是特别理想。作为对比，辉瑞的信使RNA萨斯冠状病毒-2疫苗，效价是95%，两剂麻疹疫苗的效价几乎达100%。

辉瑞信使RNA疫苗的关键技术之一是纳米颗粒。这个技术并不仅仅针对萨斯冠状病毒-2，布法罗大学的一个团队就用类似技术，正在研发一种六联体流感疫苗。

叫六联体，是因为里面用了六种抗原，不仅有传统的血凝素抗原，也纳入了神经氨酸酶抗原。抗原分别来自当前流行的两种甲型流感毒株（H1N1, H3N2）和乙型流感毒株B型。

而抗原的载体，用的是他们自己研发的一种纳米颗粒，叫钴-卟啉-磷脂（cobalt-porphyrin-phospholipid, CoPoP），因为核心是磷脂，所以又叫纳米脂质体。

理论上说，六种抗原附着在纳米脂质体上，形态模拟真正的病毒，应该让免疫系统更认定这个外来抗原有危险，需要处理。而增加的神经氨酸酶抗原，也应该能激发更强烈的反应。

小鼠实验证实了这个设想。即便是低剂量接种也能诱发“卓越的”（superior）保护效果，而且对三种毒株的效价几乎都同样高。在高毒性毒株挑战测试中，实验组小鼠全部存活，而对照组小鼠全部在第七天死亡。

这种纳米脂质体是可以进入细胞内部的，所以不仅仅诱发体液免疫（抗体），也诱发细胞免疫（T细胞清扫）。这样的双重反应能明显提高对病毒的防御。

这些抗原都是用基因工程生产的，就是从病毒RNA里截取片段，植入代孕细胞（比如酵母菌），让代孕细胞生产血凝素和神经氨酸酶。这样获得的抗原，仅仅有病毒外壳某个特定部分，不是完整病毒外壳，更没有病毒遗传物质（RNA），所以不会对人体造成危害。

小鼠实验的效果很理想，但毕竟只是动物实验。团队负责人Jonathan Lovell说，还有很多工作要做，需要全面测试和验证这个新技术的有效性和安全性。

很希望这个技术能尽早进入实际应用。

图为纳米脂质体上嵌入六种流感病毒抗原的示意图，《细胞》所载论文提供下载。

参考资料：
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