HIV-1感染首次用药该如何选择？
今天跟大家聊聊最令人烦恼的用药问题，这也是人命关天的大事，有时候说点个人看法，并不能代表医生当面问诊的处方。只能从用经济角度、药剂量、依从性、耐受性，以及发达国家推荐用药，这些角度进行考虑，给大家一个笼统的介绍。如果将这个问题看成是一个经济问题，那应该是个简单的问题，其实经济来说也是我们选择药物的主要问题。其实现在我们的艾滋病药物主要还是吃国家免费药物的居多，但是免费药的副作用也是比较大的，自费药经济又比较难以为继，下文将给大家提供几种组合，以便丰富我们的选择。
组合1（免费药）：图1替诺福韦（TDF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV）
剂量：300mg+300mg+600mg=1200mg
替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦（免费药组合）
片剂：每日各吃一粒，共吃三片，免费药里最主流的组合
经济：免费
优势：国家政策支持，一分钱不花，最节约经济的组合，定期去疾控领药吃就行，免费药最优组合，也是绝大部分使用免费药没有耐药的朋友第一次使用的组合。那天糖友说在佑安医院见到了一个吃了20年替拉依组合的病友，我很是激动，很少见。
缺点：药物基本都是2001年以前欧美研发的药物，组合的耐药屏障一般，副作用较大。
组合2（自费药）：图2替诺福韦(TDF)+拉米夫定(3TC)+多替拉韦纳（DTG)
剂量：300mg+300mg+50mg=650mg
多替拉韦钠片（整合酶抑制剂 DTG）
片剂：每日各吃一粒，共吃三片，免费药+自费药，最省钱国内自费药组合
经济：拉米+替诺（免费药）+特威凯（多替拉韦钠DTG 980元）= 980元（医院价）
优势：搭配免费药组合可以省一些钱，另外多替拉韦钠（DTG）耐药屏障高，副作用小，吃完不会出现依非韦伦的头晕、多梦、抑郁现象，抗病毒效果比依非韦伦强效，也是初次上药比较常用的组合，对于经济有限，CD4小于200患者，还是比较好的选择。
缺点：药物里的替诺福韦副作用具有骨量流失风险，服用剂量稍大，长期使用可能会造成骨质疏松等副作用。
组合3(自费)：图3恩曲他滨(FTC)+替诺福韦二代(TAF)+多替拉韦钠(DTG)
= 达可挥（二合一）+特威凯
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
片剂：每日各吃一粒，共吃两片，纯自费药性价比最高组合
经济：达可挥（2280元）+特威凯（980元）=3260元（京东价）
优势：这个组合副作用非常小，替诺二代的用量只有25mg，相当于原来替诺的十分之一还小，效果相同，另外整合酶DTG保证了组合的耐药屏障，抗病毒效果非常优秀，对于经济充裕患者来说可以考虑。
缺点：此组合经济负担较重，每天两片也有些不太方便。DTG有发胖风险，但是通过运动可以克服。
组合4+(自费)：图4斯佩格/可西他夫（FTC+TAF+DTG)【印度仿制药三合一】
（此组合与达可挥+特威凯组合药物配方一样）
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
斯佩格spegra（左边）和 可西他夫kocitaf（右边）
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：380元左右~420元左右
优势：这个组合价格优势明显，很多人也在使用这个组合，抗病毒效果好，降病载速度快，而且三合一片剂利于患者的服药的依从性，每天只吃一颗，不会发生药物多吃、漏吃的问题。而且斯佩格有大瓶优惠装，一瓶抵三瓶，降低了每月的用药成本。
组合5(自费)：图5恩曲他滨(FTC)+替诺福韦二代(TAF)+比克恩丙诺(BIC)
=必妥维（三合一）
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：3680元（京东价）
优势：必妥维是2018年2月美国FDA通过的一款最新三合一片剂组合，其中两种成分与达可挥特威凯组合相同，唯一区别是整合酶抑制剂使用的是比克恩丙诺片。此组合耐药屏障高，副作用小，抗病毒疗效好，同样只有275mg的用量，适合经济比较宽裕的患者。
缺点：价格高昂，每天一片100多，有点心疼，新药的长期使用副作用尚不明确，需要通过市场验证。
组合6+(自费)：图6恩曲他滨(FTC)+替诺福韦二代(TAF)+比克恩丙诺(BIC)
= 塔菲克Taffic（印度仿制三合一）
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：400左右~450元左右
优势：因为是必妥维的仿制药，抗病毒疗效好，副作用小，耐药屏障高，价格经济等特点。同样剂量也不高。
组合7(自费）：图7阿巴卡韦(ABC)+拉米夫定(3TC)+多替拉韦钠(DTG)
=绥美凯Triumeq(多替阿巴拉米片三合一）
剂量：600mg+300mg+50mg=950mg
绥美凯Triumeq
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：2725元（京东价）
优势：抗病毒效果好，耐药屏障高，副作用相对免费药相对小，三合一片剂服用方便
劣势 ：需要做超敏实验，直接吃可能会发生过敏反应，美国FDA批准的2012年的药物，价格稍贵。
组合8(自费）
EVG(埃替格韦)+cobi(增效剂+FTC(恩曲他滨)+TAF(替诺福韦二代)
= Genvoya捷夫康（三合一加增效剂）
剂量：150mg+150mg+200mg+10mg=510mg
捷夫康Genvoya
片剂：每日服用一次，每次一粒随餐服用，这是三合一片剂组合
经济：1290元（医院价），400左右（部分城市医保价）
优势：抗病毒效果好，副作用小，部分城市价格已加入医保，比较便宜，三合一用药
劣势：耐药屏障不高，一旦耐药就为难大夫了，选择空间就非常有限了，后续会影响DTG的使用，而且这个药物容易与其他药物发生反应，要随餐服用非常麻烦，不利于服药依从性，所以个人观点并不推荐这个组合。
总结：在我与病友沟通过程种，以上这些组合都是医院的医生经常推荐的组合，无论哪种组合服用都必须保证依从性和服药禁忌，无论哪种药耐药了，都会非常麻烦，并不是网上大家传的，这个组合耐药了，可以吃另一个更高级的组合的问题。因为一个组合的一种药一旦耐药，基本发现了都不是一种药耐了，很可能是三种都耐药了，所以大家一定要做到定期去医院检测病载，检测身体出现的情况，保证及时发现及时控制，不要让耐药从低度耐药到高度耐药过度，尽可能的最大保证我们手里现有的武器。如果您喜欢我的文章，请关注我的微博解忧小哥，也可以在微博发私信跟我进行交流。
今天跟大家聊聊最令人烦恼的用药问题，这也是人命关天的大事，有时候说点个人看法，并不能代表医生当面问诊的处方。只能从用经济角度、药剂量、依从性、耐受性，以及发达国家推荐用药，这些角度进行考虑，给大家一个笼统的介绍。如果将这个问题看成是一个经济问题，那应该是个简单的问题，其实经济来说也是我们选择药物的主要问题。其实现在我们的艾滋病药物主要还是吃国家免费药物的居多，但是免费药的副作用也是比较大的，自费药经济又比较难以为继，下文将给大家提供几种组合，以便丰富我们的选择。
组合1（免费药）：图1替诺福韦（TDF）+拉米夫定（3TC）+依非韦伦（EFV）
剂量：300mg+300mg+600mg=1200mg
替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦（免费药组合）
片剂：每日各吃一粒，共吃三片，免费药里最主流的组合
经济：免费
优势：国家政策支持，一分钱不花，最节约经济的组合，定期去疾控领药吃就行，免费药最优组合，也是绝大部分使用免费药没有耐药的朋友第一次使用的组合。那天糖友说在佑安医院见到了一个吃了20年替拉依组合的病友，我很是激动，很少见。
缺点：药物基本都是2001年以前欧美研发的药物，组合的耐药屏障一般，副作用较大。
组合2（自费药）：图2替诺福韦(TDF)+拉米夫定(3TC)+多替拉韦纳（DTG)
剂量：300mg+300mg+50mg=650mg
多替拉韦钠片（整合酶抑制剂 DTG）
片剂：每日各吃一粒，共吃三片，免费药+自费药，最省钱国内自费药组合
经济：拉米+替诺（免费药）+特威凯（多替拉韦钠DTG 980元）= 980元（医院价）
优势：搭配免费药组合可以省一些钱，另外多替拉韦钠（DTG）耐药屏障高，副作用小，吃完不会出现依非韦伦的头晕、多梦、抑郁现象，抗病毒效果比依非韦伦强效，也是初次上药比较常用的组合，对于经济有限，CD4小于200患者，还是比较好的选择。
缺点：药物里的替诺福韦副作用具有骨量流失风险，服用剂量稍大，长期使用可能会造成骨质疏松等副作用。
组合3(自费)：图3恩曲他滨(FTC)+替诺福韦二代(TAF)+多替拉韦钠(DTG)
= 达可挥（二合一）+特威凯
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
片剂：每日各吃一粒，共吃两片，纯自费药性价比最高组合
经济：达可挥（2280元）+特威凯（980元）=3260元（京东价）
优势：这个组合副作用非常小，替诺二代的用量只有25mg，相当于原来替诺的十分之一还小，效果相同，另外整合酶DTG保证了组合的耐药屏障，抗病毒效果非常优秀，对于经济充裕患者来说可以考虑。
缺点：此组合经济负担较重，每天两片也有些不太方便。DTG有发胖风险，但是通过运动可以克服。
组合4+(自费)：图4斯佩格/可西他夫（FTC+TAF+DTG)【印度仿制药三合一】
（此组合与达可挥+特威凯组合药物配方一样）
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
斯佩格spegra（左边）和 可西他夫kocitaf（右边）
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：380元左右~420元左右
优势：这个组合价格优势明显，很多人也在使用这个组合，抗病毒效果好，降病载速度快，而且三合一片剂利于患者的服药的依从性，每天只吃一颗，不会发生药物多吃、漏吃的问题。而且斯佩格有大瓶优惠装，一瓶抵三瓶，降低了每月的用药成本。
组合5(自费)：图5恩曲他滨(FTC)+替诺福韦二代(TAF)+比克恩丙诺(BIC)
=必妥维（三合一）
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：3680元（京东价）
优势：必妥维是2018年2月美国FDA通过的一款最新三合一片剂组合，其中两种成分与达可挥特威凯组合相同，唯一区别是整合酶抑制剂使用的是比克恩丙诺片。此组合耐药屏障高，副作用小，抗病毒疗效好，同样只有275mg的用量，适合经济比较宽裕的患者。
缺点：价格高昂，每天一片100多，有点心疼，新药的长期使用副作用尚不明确，需要通过市场验证。
组合6+(自费)：图6恩曲他滨(FTC)+替诺福韦二代(TAF)+比克恩丙诺(BIC)
= 塔菲克Taffic（印度仿制三合一）
剂量：200mg+25mg+50mg=275mg
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：400左右~450元左右
优势：因为是必妥维的仿制药，抗病毒疗效好，副作用小，耐药屏障高，价格经济等特点。同样剂量也不高。
组合7(自费）：图7阿巴卡韦(ABC)+拉米夫定(3TC)+多替拉韦钠(DTG)
=绥美凯Triumeq(多替阿巴拉米片三合一）
剂量：600mg+300mg+50mg=950mg
绥美凯Triumeq
片剂：每日服用一次，每次一粒，这是三合一片剂组合
经济：2725元（京东价）
优势：抗病毒效果好，耐药屏障高，副作用相对免费药相对小，三合一片剂服用方便
劣势 ：需要做超敏实验，直接吃可能会发生过敏反应，美国FDA批准的2012年的药物，价格稍贵。
组合8(自费）
EVG(埃替格韦)+cobi(增效剂+FTC(恩曲他滨)+TAF(替诺福韦二代)
= Genvoya捷夫康（三合一加增效剂）
剂量：150mg+150mg+200mg+10mg=510mg
捷夫康Genvoya
片剂：每日服用一次，每次一粒随餐服用，这是三合一片剂组合
经济：1290元（医院价），400左右（部分城市医保价）
优势：抗病毒效果好，副作用小，部分城市价格已加入医保，比较便宜，三合一用药
劣势：耐药屏障不高，一旦耐药就为难大夫了，选择空间就非常有限了，后续会影响DTG的使用，而且这个药物容易与其他药物发生反应，要随餐服用非常麻烦，不利于服药依从性，所以个人观点并不推荐这个组合。
总结：在我与病友沟通过程种，以上这些组合都是医院的医生经常推荐的组合，无论哪种组合服用都必须保证依从性和服药禁忌，无论哪种药耐药了，都会非常麻烦，并不是网上大家传的，这个组合耐药了，可以吃另一个更高级的组合的问题。因为一个组合的一种药一旦耐药，基本发现了都不是一种药耐了，很可能是三种都耐药了，所以大家一定要做到定期去医院检测病载，检测身体出现的情况，保证及时发现及时控制，不要让耐药从低度耐药到高度耐药过度，尽可能的最大保证我们手里现有的武器。如果您喜欢我的文章，请关注我的微博解忧小哥，也可以在微博发私信跟我进行交流。
#再生医学# 阻碍CAR-T细胞治疗若干因素
“2012年4月六岁的Emily Whitehead，接受了CAR-T-CD19注射治疗ALL，获得持续缓解，至今持续生存。2018年诺华CAR-T细胞疗法Kymriah和Kite Yescarta先后获批。但是CAR-T治疗缓解患者一年后，30-50%复发，且还有10-20%的患者对于CAR-T治疗不敏感，因而需要系统归纳细胞治疗耐药的因素。”
CAR-T 细胞生产
一个产品生产的障碍来自于病人T细胞收集。因为病人在接受CAR-T治疗之前，多数接受过化疗等细胞毒性治疗，导致T细胞数量下降，现在还没有数据，到底多少比例的病人，其T细胞数量够T细胞治疗。
通常进入PhaseI的儿童患者，绝对淋巴细胞计数中位数是1228细胞/μl，美国国家癌症研究所，建议CD3+T细胞数量大于150细胞/μl，即可进行CAR-T细胞生产。一项56例的CD22临床治疗，55例病人的CD3+T细胞中位数567 cells/μl (范围145–2,144 cells/μl),绝对淋巴细胞计数775 cells/μl (范围 230–4,620cells/μl)无疑获取到足够的T细胞是治疗的前提。
化疗药物除了影响病人T细胞数量，也会影响获取的T细胞的质量，如接受过阿霉素，氯法拉滨。而环磷酰胺和阿糖胞苷治疗，可以减少早期发育的T细胞（early lineage T cells），这群细胞与CAR-T细胞的扩增密切相关。
实体瘤病人，比血液肿瘤收取T细胞的难度大，因为在循环的细胞抑制性T细胞的比例更高。对于有高复发预期的病人，或者复发病人在治疗前，进行T细胞收集有助提高CAR-T生产的成功率。
现在CAR-T生产的流程中，大多需要通过TCR进行细胞活化，在FDA批准的CAR-T-CD19产品中，都使用anti-CD3，anti-CD28抗体来活化扩增T细胞。在临床阶段的大部分产品也在用这一方法进行T细胞活化扩增。除此之外，还包括一些细胞因子活化的方法在用，比如加入IL-2,IL-7,IL-15等。但是哪一种方法更好，没有定论。
现多数CAR-T细胞产品是CD4+，CD8+T 细胞的混合物，且可能不同病人之间两种细胞的比例差别非常大，虽没有数据显示比例会影响疗效，但是对于细胞产品的质控带来不便。已经开始的一些临床研究，开始使用CD4+ ，CD8+分离的产品，按照固定比例输给病人。现在全自动的封闭的生产系统使用对于提高生产，也是一个趋势。
此外，即使CAR-T细胞被生产出来，其其实的T细胞表型，对于后续的临床疗效也是至关重要
比如中枢记忆，及干细胞样记忆T细胞，因而生产工艺的控制产生特殊表型的CAR-T，也是产品成功的重要因素。一项接受CD-19CAR-T 治疗的CLL研究中，应答者和无应答者，区别在于记忆基因更丰富，有更高比例的高表达IL-6R的CD27+PD-1?CD8+ CAR T，这会导致更好的肿瘤控制，因而这一表型是治疗中更期待的。
分离细胞的异质性也是一个挑战，比如高比例的来自于髓系的抑制性细胞的存在，他们可以抑制T细胞的生长。因而开始有一些小组通过更好的磁珠分选手段，获取均一性更好的T细胞初始样品。
CAR结构设计是另一个可能影响CAR T细胞产品表征和修饰细胞体内行为的因素，包括其扩张动力学和持续时间。在临床试验中测试的大部分CAR t细胞产品都是第二代药物，它们既含有TCR刺激域(通常来源于T细胞表面糖蛋白CD3ζ-ζ)，也包含单个共刺激结构域。目前FDA批准的产品含有CD 28或4-1BB(也称为CD 137)共刺激域。共刺激域对应答率的影响还没有得到系统的评价，尽管临床前的数据和患者的观察表明，CAR设计的这一方面显着地影响了细胞产物的持久性。CAR设计的其他细节，如抗原结合区的特定特征，细胞外铰链区的存在和结构，以及跨膜区的特征，也可能影响CAR-T细胞的属性，但尚未产生明确的数据来定义这些设计细节的影响。
CAR基因载体转染载体的选择。现在FDA批准的主要使用逆转录病毒载体，此外还有HIV衍生的慢病毒载体。载体的选择涉及转染效率，CAR-T细胞活力等。RNA瞬时转染也在临床前被使用，但不用于临床产品。此外，转座子，转座系统也被用于临床级别的产品，也被证实了其有效性和安全性。
CAR-T细胞效能评价，尤其是特定标志物的寻找，在这方面的进展还是比较缓慢。鉴于白血病患者对CART细胞治疗的高反应率，数量较少的无反应者，系统地评估和确定与缺乏反应性有关的参数是困难的-特别是考虑到根本原因可能是多因素的，而不完全只能归因于产品变量。然而，在CLL患者中，其应答率远低于ALL或淋巴瘤患者，Fraietta等人确定有利的产品特征，如在CAR-T细胞生成之前，IL-6-STAT 3信号的富集和CD29+CD45RO?CD8+T细胞的频率升高。此外，输注前的产品，细胞因子和趋化因子表达谱的由多功能T细胞亚群组成，与无多功能T细胞亚群的产品相比，在淋巴瘤患者中的反应有所改善。为了建立CAR-T细胞的理想属性，需要更多的数据，但最优特性可能因car结构和目标的恶性程度不同而有所不同。
从健康供体采集T细胞，进行异体移植，可能是另外一个选择。已经有多个临床研究开始。这个策略，通常需要使用基因编辑的方法降低移植排斥，但是因为提高了T细胞质量，国内外都有多家企业和研究机构在进行，包括CAR-T，CAR-NK等产品。
CAR-T 细胞输注
如果患者疾病进展前或者疾病有关的并发症出现前，不能及时注入CAT-T细胞，可能妨碍成功的治疗。审查了FDA批准的，CD19CAR-T细胞产品，在儿童和ALL年轻病人中的试验，92名患者中，有17名(18%)没有接受CART细胞注射，原因包括7名患者(主要是由于细胞生长不良)出现与tisagenlecleucel有关的产品问题，7名患者死亡(4名患者因疾病进展和其他患者感染相关并发症而死亡)，以及导致患者没有资格接受CAR-T细胞注射的不良事件(真菌病或GVHD)。在本研究中，细胞输注的中位时间为45天(范围：30-105天)。
同样，在纪念斯隆·凯特林癌症中心进行的一项研究中，在78名ALL患者中，11名(14%)没有进行细胞制造(大多数人寻求替代治疗)，在67名接受CART细胞制造的患者中，有13名(19%)没有接受输液，部分原因是产品失败、疾病进展或并发症使他们没有资格接受治疗。由于20%-30%的候选细胞最终没有被输注CAR-T细胞，未来需要寻找缩短生产时间的策略，以提高符合条件的患者接受输液的可能性，从而增加受益于CART细胞治疗的患者人数。
CAR-T 细胞活化及扩增
临床研究表明，有效治疗所需的CAR t细胞的剂量非常小，目前的给药方案为0.2~5.0×106个/kg或每次输注0.1-2.5×108个转导的CART细胞，但输注后细胞的活化和指数扩张是必需的，质量和固有的T细胞表型CAR-T细胞产品可能会影响输注后的CAR-T细胞行为。
此外，接受治疗的病人体制相关因素也是CART细胞扩张的重要因素.例如，疾病(以及抗原)负担会对细胞的增殖程度产生积极的影响，这反过来又可能增加CRS的风险和严重性。淋巴耗竭对CAR-T细胞的扩张也很重要，有证据表明，某些化疗药物，例如氟达拉滨，在这方面可能更有效。然而，氟达拉滨被认为是CAR-T细胞相关神经毒性的潜在贡献者之一，尽管经典的氟达拉滨相关神经毒性的发生时间与CAR-T细胞相关毒性不同，而且这种药物对淋巴耗竭的安全性普遍支持。
接受CAR-T 细胞治疗的门槛
尽管FDA在过去两年中批准了CD 19靶向的CART细胞产品，但获得这些新疗法的机会仍然有限。随着FDA批准了两种不同的抗CD 19 CAR-T产品，有资格进行CAR-T治疗中心越来越多，目前在美国有超过73个单独的中心。因此，符合条件的患者在当地癌症中心接受FDA批准的CAR-T细胞产品的能力正在提高，从而促进将这些疗法纳入他们的个人治疗计划。
此外，费用和保险范围是扩大患者获得CART细胞治疗的持续障碍。成本分析和优化生产策略，以降低成本是必要的。
许多患者将继续寻求参与临床试验，以避免在获得FDA批准后适应症的限制。
靶抗原阳性的复发
早期所有复发，通常是在成功诱导缓解后的头几个月内，与有限的CAR-T细胞持久性和/或短暂的B细胞发育不全有关，这意味CART细胞介导的对白血病的监视活性的丧失。CAR-T细胞持久性的决定因素仍有待完全确定，除了固有的T细胞质量和初始T细胞表型(包括CD4与CD8 T细胞的比例)外，还包括构建在CAR结构中的共刺激域，而临床前的报告显示，含有CD28共刺激域的CAR持久性不如包含4-1BB共刺激域的CAR；临床经验与这些数据是一致的。临床数据显示，含4-1BB的CAR-T在体内持续时间中位数是168天（范围：20-617天），而CD28只有30天，且3个月后就很少能检测到了。4-1BB的信号可能会降低T细胞衰减的速度。其他能够获取更好CAR-T持久性的共刺激分子也是研究的重要方向。
CRISPR–Cas9技术的使用，可以将CAR特异性加入到TCRa恒定区域，可以获得更好的效果，也是下一代CAR设计的重要手段。
提高CAR-T持久性的设计和生产在临床上开始使用，比如注射T细胞-抗原递呈细胞（T-APCs),在病人缓解后，定期刺激活化CAR-T，以确定反复刺激是否能重新激活和在数量上扩展CART细胞，防止抗原阳性复发(NCT03186118)。更广泛地说，人工抗原提呈细胞的使用，为优化过继性T细胞免疫治疗提供了一种潜在的方法，提高了注入的T细胞的治疗效果和持久性。促使CAR-T细胞向中央记忆或干细胞样记忆表型迁移，是增强治疗反应和细胞持久性的另一种独特方法。
CAR-T和免疫检查点抑制剂及其他免疫调节方法一起使用，为优化临床应答的发生率、深度和耐用性提供了一种协同方法。临床标本表明，PD-1在CAR T细胞中的表达增加，临床数据支持PD-1-PD-L1阻断在提高CAR T细胞治疗效果中的作用，证明了这种方法对持久性改善。
“2012年4月六岁的Emily Whitehead，接受了CAR-T-CD19注射治疗ALL，获得持续缓解，至今持续生存。2018年诺华CAR-T细胞疗法Kymriah和Kite Yescarta先后获批。但是CAR-T治疗缓解患者一年后，30-50%复发，且还有10-20%的患者对于CAR-T治疗不敏感，因而需要系统归纳细胞治疗耐药的因素。”
CAR-T 细胞生产
一个产品生产的障碍来自于病人T细胞收集。因为病人在接受CAR-T治疗之前，多数接受过化疗等细胞毒性治疗，导致T细胞数量下降，现在还没有数据，到底多少比例的病人，其T细胞数量够T细胞治疗。
通常进入PhaseI的儿童患者，绝对淋巴细胞计数中位数是1228细胞/μl，美国国家癌症研究所，建议CD3+T细胞数量大于150细胞/μl，即可进行CAR-T细胞生产。一项56例的CD22临床治疗，55例病人的CD3+T细胞中位数567 cells/μl (范围145–2,144 cells/μl),绝对淋巴细胞计数775 cells/μl (范围 230–4,620cells/μl)无疑获取到足够的T细胞是治疗的前提。
化疗药物除了影响病人T细胞数量，也会影响获取的T细胞的质量，如接受过阿霉素，氯法拉滨。而环磷酰胺和阿糖胞苷治疗，可以减少早期发育的T细胞（early lineage T cells），这群细胞与CAR-T细胞的扩增密切相关。
实体瘤病人，比血液肿瘤收取T细胞的难度大，因为在循环的细胞抑制性T细胞的比例更高。对于有高复发预期的病人，或者复发病人在治疗前，进行T细胞收集有助提高CAR-T生产的成功率。
现在CAR-T生产的流程中，大多需要通过TCR进行细胞活化，在FDA批准的CAR-T-CD19产品中，都使用anti-CD3，anti-CD28抗体来活化扩增T细胞。在临床阶段的大部分产品也在用这一方法进行T细胞活化扩增。除此之外，还包括一些细胞因子活化的方法在用，比如加入IL-2,IL-7,IL-15等。但是哪一种方法更好，没有定论。
现多数CAR-T细胞产品是CD4+，CD8+T 细胞的混合物，且可能不同病人之间两种细胞的比例差别非常大，虽没有数据显示比例会影响疗效，但是对于细胞产品的质控带来不便。已经开始的一些临床研究，开始使用CD4+ ，CD8+分离的产品，按照固定比例输给病人。现在全自动的封闭的生产系统使用对于提高生产，也是一个趋势。
此外，即使CAR-T细胞被生产出来，其其实的T细胞表型，对于后续的临床疗效也是至关重要
比如中枢记忆，及干细胞样记忆T细胞，因而生产工艺的控制产生特殊表型的CAR-T，也是产品成功的重要因素。一项接受CD-19CAR-T 治疗的CLL研究中，应答者和无应答者，区别在于记忆基因更丰富，有更高比例的高表达IL-6R的CD27+PD-1?CD8+ CAR T，这会导致更好的肿瘤控制，因而这一表型是治疗中更期待的。
分离细胞的异质性也是一个挑战，比如高比例的来自于髓系的抑制性细胞的存在，他们可以抑制T细胞的生长。因而开始有一些小组通过更好的磁珠分选手段，获取均一性更好的T细胞初始样品。
CAR结构设计是另一个可能影响CAR T细胞产品表征和修饰细胞体内行为的因素，包括其扩张动力学和持续时间。在临床试验中测试的大部分CAR t细胞产品都是第二代药物，它们既含有TCR刺激域(通常来源于T细胞表面糖蛋白CD3ζ-ζ)，也包含单个共刺激结构域。目前FDA批准的产品含有CD 28或4-1BB(也称为CD 137)共刺激域。共刺激域对应答率的影响还没有得到系统的评价，尽管临床前的数据和患者的观察表明，CAR设计的这一方面显着地影响了细胞产物的持久性。CAR设计的其他细节，如抗原结合区的特定特征，细胞外铰链区的存在和结构，以及跨膜区的特征，也可能影响CAR-T细胞的属性，但尚未产生明确的数据来定义这些设计细节的影响。
CAR基因载体转染载体的选择。现在FDA批准的主要使用逆转录病毒载体，此外还有HIV衍生的慢病毒载体。载体的选择涉及转染效率，CAR-T细胞活力等。RNA瞬时转染也在临床前被使用，但不用于临床产品。此外，转座子，转座系统也被用于临床级别的产品，也被证实了其有效性和安全性。
CAR-T细胞效能评价，尤其是特定标志物的寻找，在这方面的进展还是比较缓慢。鉴于白血病患者对CART细胞治疗的高反应率，数量较少的无反应者，系统地评估和确定与缺乏反应性有关的参数是困难的-特别是考虑到根本原因可能是多因素的，而不完全只能归因于产品变量。然而，在CLL患者中，其应答率远低于ALL或淋巴瘤患者，Fraietta等人确定有利的产品特征，如在CAR-T细胞生成之前，IL-6-STAT 3信号的富集和CD29+CD45RO?CD8+T细胞的频率升高。此外，输注前的产品，细胞因子和趋化因子表达谱的由多功能T细胞亚群组成，与无多功能T细胞亚群的产品相比，在淋巴瘤患者中的反应有所改善。为了建立CAR-T细胞的理想属性，需要更多的数据，但最优特性可能因car结构和目标的恶性程度不同而有所不同。
从健康供体采集T细胞，进行异体移植，可能是另外一个选择。已经有多个临床研究开始。这个策略，通常需要使用基因编辑的方法降低移植排斥，但是因为提高了T细胞质量，国内外都有多家企业和研究机构在进行，包括CAR-T，CAR-NK等产品。
CAR-T 细胞输注
如果患者疾病进展前或者疾病有关的并发症出现前，不能及时注入CAT-T细胞，可能妨碍成功的治疗。审查了FDA批准的，CD19CAR-T细胞产品，在儿童和ALL年轻病人中的试验，92名患者中，有17名(18%)没有接受CART细胞注射，原因包括7名患者(主要是由于细胞生长不良)出现与tisagenlecleucel有关的产品问题，7名患者死亡(4名患者因疾病进展和其他患者感染相关并发症而死亡)，以及导致患者没有资格接受CAR-T细胞注射的不良事件(真菌病或GVHD)。在本研究中，细胞输注的中位时间为45天(范围：30-105天)。
同样，在纪念斯隆·凯特林癌症中心进行的一项研究中，在78名ALL患者中，11名(14%)没有进行细胞制造(大多数人寻求替代治疗)，在67名接受CART细胞制造的患者中，有13名(19%)没有接受输液，部分原因是产品失败、疾病进展或并发症使他们没有资格接受治疗。由于20%-30%的候选细胞最终没有被输注CAR-T细胞，未来需要寻找缩短生产时间的策略，以提高符合条件的患者接受输液的可能性，从而增加受益于CART细胞治疗的患者人数。
CAR-T 细胞活化及扩增
临床研究表明，有效治疗所需的CAR t细胞的剂量非常小，目前的给药方案为0.2~5.0×106个/kg或每次输注0.1-2.5×108个转导的CART细胞，但输注后细胞的活化和指数扩张是必需的，质量和固有的T细胞表型CAR-T细胞产品可能会影响输注后的CAR-T细胞行为。
此外，接受治疗的病人体制相关因素也是CART细胞扩张的重要因素.例如，疾病(以及抗原)负担会对细胞的增殖程度产生积极的影响，这反过来又可能增加CRS的风险和严重性。淋巴耗竭对CAR-T细胞的扩张也很重要，有证据表明，某些化疗药物，例如氟达拉滨，在这方面可能更有效。然而，氟达拉滨被认为是CAR-T细胞相关神经毒性的潜在贡献者之一，尽管经典的氟达拉滨相关神经毒性的发生时间与CAR-T细胞相关毒性不同，而且这种药物对淋巴耗竭的安全性普遍支持。
接受CAR-T 细胞治疗的门槛
尽管FDA在过去两年中批准了CD 19靶向的CART细胞产品，但获得这些新疗法的机会仍然有限。随着FDA批准了两种不同的抗CD 19 CAR-T产品，有资格进行CAR-T治疗中心越来越多，目前在美国有超过73个单独的中心。因此，符合条件的患者在当地癌症中心接受FDA批准的CAR-T细胞产品的能力正在提高，从而促进将这些疗法纳入他们的个人治疗计划。
此外，费用和保险范围是扩大患者获得CART细胞治疗的持续障碍。成本分析和优化生产策略，以降低成本是必要的。
许多患者将继续寻求参与临床试验，以避免在获得FDA批准后适应症的限制。
靶抗原阳性的复发
早期所有复发，通常是在成功诱导缓解后的头几个月内，与有限的CAR-T细胞持久性和/或短暂的B细胞发育不全有关，这意味CART细胞介导的对白血病的监视活性的丧失。CAR-T细胞持久性的决定因素仍有待完全确定，除了固有的T细胞质量和初始T细胞表型(包括CD4与CD8 T细胞的比例)外，还包括构建在CAR结构中的共刺激域，而临床前的报告显示，含有CD28共刺激域的CAR持久性不如包含4-1BB共刺激域的CAR；临床经验与这些数据是一致的。临床数据显示，含4-1BB的CAR-T在体内持续时间中位数是168天（范围：20-617天），而CD28只有30天，且3个月后就很少能检测到了。4-1BB的信号可能会降低T细胞衰减的速度。其他能够获取更好CAR-T持久性的共刺激分子也是研究的重要方向。
CRISPR–Cas9技术的使用，可以将CAR特异性加入到TCRa恒定区域，可以获得更好的效果，也是下一代CAR设计的重要手段。
提高CAR-T持久性的设计和生产在临床上开始使用，比如注射T细胞-抗原递呈细胞（T-APCs),在病人缓解后，定期刺激活化CAR-T，以确定反复刺激是否能重新激活和在数量上扩展CART细胞，防止抗原阳性复发(NCT03186118)。更广泛地说，人工抗原提呈细胞的使用，为优化过继性T细胞免疫治疗提供了一种潜在的方法，提高了注入的T细胞的治疗效果和持久性。促使CAR-T细胞向中央记忆或干细胞样记忆表型迁移，是增强治疗反应和细胞持久性的另一种独特方法。
CAR-T和免疫检查点抑制剂及其他免疫调节方法一起使用，为优化临床应答的发生率、深度和耐用性提供了一种协同方法。临床标本表明，PD-1在CAR T细胞中的表达增加，临床数据支持PD-1-PD-L1阻断在提高CAR T细胞治疗效果中的作用，证明了这种方法对持久性改善。
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