老年人感染奥密克戎变异株后宜监测凝血指标以降低中风发生风险
脑卒中（又称中风、脑梗死）是严重危害生命健康的疾病，致残率和致死率高，其中缺血性中风约占所有中风的80%，缺血性中风院内死亡率高达20%，死亡率随年龄增长而上升，5年内复发率达25%，监测凝血指标对于降低中风风险而言意义重大。
凝血指标中的D-二聚体（D-dimer）浓度特别重要，低血浆D-二聚体浓度有效地阻止主要血栓栓塞事件的发生，而高D-二聚体浓度与多种疾病相关，包括深静脉血栓形成（DVT）、肺血栓栓塞症（PTE）、心房颤动、中风、冠状动脉疾病（CAD）和癌症¹。一项对利伐沙班在窦性心律的冠心病心衰患者中进行的大规模临床试验数据的事后分析发现，随着D-二聚体浓度升高，中风风险显著增加（浓度越高，风险越大），但不同D-二聚体浓度的心肌梗死风险没有显著差异（图1）¹。另一项横跨20年的大样本研究也表明，一般人群（general population）中较高的基础血浆D-二聚体浓度是缺血性卒中（尤其是心源性卒中）的危险标志物（图2）²。
日本研究人员报告了在2022年8月奥密克戎变异株时期感染新冠的老年人康复后出现的中风风险（图3-图4）³。一名90岁女性患者新冠感染后因咳嗽、40°C高烧和新冠引起的上呼吸道感染而入院，胸部X光检查显示无肺炎，血液检查几乎在标准范围内，患者在住院前一直独立生活，没有高血压、糖尿病、高脂血症或心脏病史。患者进行抗病毒药物莫诺拉韦和基础治疗10天后康复出院，但在两周后，她突然失去知觉，再次被送往急诊室，意识昏迷，血压为90/70 mmHg，呈下降趋势，血液检查显示白细胞轻度升高，D-二聚体高达16.2μg/ml，头部CT显示脑干和两半球小脑有广泛的缺血性中风，之后治疗无效去世。研究人员认为，患者中风发作时D-二聚体异常高且原因不明，表明奥密克戎变异株感染造成了导致梗死的凝血异常。
为了查明奥密克戎变异株感染对老年人中风风险的影响，研究人员分析了20名在2022年8月感染奥密克戎变异株且无血栓形成危险因素的80岁以上患者，平均年龄为83.2岁。奥密克戎变异株感染一个月后，20例患者中有18例D-二聚体水平为1.0μg/ml（正常水平）或更低，但2例D-二聚体水平异常高，分别为5.5μg/ml和16.4μg/ml，这两名患者没有主观症状。奥密克戎变异株感染后1个月的D-二聚体阳性率为10%。这两名感染奥密克戎变异株后无症状高D-二聚体水平的患者被开具抗凝剂以预防中风。20例患者中有17例在早期接受了抗病毒药物治疗，2例D-二聚体水平高的患者也在早期接受了抗病毒药物治疗。
据此，研究人员指出，奥密克戎变异株感染可因高凝状态（包括大血管闭塞性缺血性中风）而触发血栓形成。当前在日本爆发的奥密克戎变异株主要是上呼吸道感染，肺炎和细胞因子风暴的发生率有所下降，尽管只有轻微的呼吸道症状，但中风无疑在老年人中频繁发生。即使奥密克戎变异株降低了呼吸系统的致病性，它也可能不会改变影响凝血系统的特性，从而导致血栓性疾病。在本研究中，约10%的患者在奥密克戎变异株感染后出现无症状高凝状态，提示内皮细胞炎症可能持续存在。虽然奥密克戎变异株对呼吸系统的致病性较小，但与以前的毒株一样，老年人可能会出现高凝状态。因此，老年人应注意严重的血栓性并发症，尤其是包括双半球脑卒中在内的大血管闭塞性中风，奥密克戎变异株感染后D-二聚体升高的患者应给予一段时间适当的抗凝治疗。
在这项研究中，奥密克戎变异株感染后使用新冠口服药治疗后出现高凝状态比例都如此之高，未使用新冠口服药患者的相关结局只会更糟。因为一项对2022年1-12月感染奥密克戎变异株的重症高风险人群的观察性研究发现，在检测阳性5天内服用奈玛特韦的患者中，在180天时与凝血相关的后遗症风险和对照组相比显著降低，其中肺栓塞风险下降39%，深静脉血栓形成风险下降28%（图5）⁴。
奥密克戎变异株占主导地位、纳入50多万参与者的一项香港队列研究⁵也表明，感染新冠后，在中位146天的随访时间里，总体人群的中风风险没有显著增加，但深静脉血栓形成风险显著增加48%（图6）；对年龄大于65岁的老年人群进行的亚组分析表明，感染新冠后，在中位146天的随访时间里，老年人群的中风风险显著增加16%（发病率达7.84/1000人-年），深静脉血栓形成风险显著增加79%（图7）。提示感染奥密克戎变异株后的中风风险主要在老年人群中增加。
基于这些证据，老年人感染奥密克戎变异株后宜监测凝血指标，特别是血浆D-二聚体浓度，若出现高凝状态应在医生指导下进行抗凝治疗，以降低发生中风的风险。
参考文献
[1]Ferreira JP, Lam CSP, Anker SD, et al. Plasma D-dimer concentrations predicting stroke risk and rivaroxaban benefit in patients with heart failure and sinus rhythm: an analysis from the COMMANDER-HF trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(4):648-656. doi:10.1002/ejhf.2003
[2]Folsom AR, Gottesman RF, Appiah D, Shahar E, Mosley TH. Plasma d-Dimer and Incident Ischemic Stroke and Coronary Heart Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke. 2016;47(1):18-23. doi:10.1161/STROKEAHA.115.011035
[3]Nagamine T. Beware of bihemispheric stroke after Omicron variant infection in the elderly. Brain Circ. 2023;9(1):52-54. Published 2023 Mar 24. doi:10.4103/bc.bc_76_22
[4]Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Association of Treatment With Nirmatrelvir and the Risk of Post-COVID-19 Condition. JAMA Intern Med. 2023;183(6):554-564. doi:10.1001/jamainternmed.2023.0743
[5]Lam ICH, Wong CKH, Zhang R, et al. Long-term post-acute sequelae of COVID-19 infection: a retrospective, multi-database cohort study in Hong Kong and the UK. EClinicalMedicine. 2023;60:102000. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102000
脑卒中（又称中风、脑梗死）是严重危害生命健康的疾病，致残率和致死率高，其中缺血性中风约占所有中风的80%，缺血性中风院内死亡率高达20%，死亡率随年龄增长而上升，5年内复发率达25%，监测凝血指标对于降低中风风险而言意义重大。
凝血指标中的D-二聚体（D-dimer）浓度特别重要，低血浆D-二聚体浓度有效地阻止主要血栓栓塞事件的发生，而高D-二聚体浓度与多种疾病相关，包括深静脉血栓形成（DVT）、肺血栓栓塞症（PTE）、心房颤动、中风、冠状动脉疾病（CAD）和癌症¹。一项对利伐沙班在窦性心律的冠心病心衰患者中进行的大规模临床试验数据的事后分析发现，随着D-二聚体浓度升高，中风风险显著增加（浓度越高，风险越大），但不同D-二聚体浓度的心肌梗死风险没有显著差异（图1）¹。另一项横跨20年的大样本研究也表明，一般人群（general population）中较高的基础血浆D-二聚体浓度是缺血性卒中（尤其是心源性卒中）的危险标志物（图2）²。
日本研究人员报告了在2022年8月奥密克戎变异株时期感染新冠的老年人康复后出现的中风风险（图3-图4）³。一名90岁女性患者新冠感染后因咳嗽、40°C高烧和新冠引起的上呼吸道感染而入院，胸部X光检查显示无肺炎，血液检查几乎在标准范围内，患者在住院前一直独立生活，没有高血压、糖尿病、高脂血症或心脏病史。患者进行抗病毒药物莫诺拉韦和基础治疗10天后康复出院，但在两周后，她突然失去知觉，再次被送往急诊室，意识昏迷，血压为90/70 mmHg，呈下降趋势，血液检查显示白细胞轻度升高，D-二聚体高达16.2μg/ml，头部CT显示脑干和两半球小脑有广泛的缺血性中风，之后治疗无效去世。研究人员认为，患者中风发作时D-二聚体异常高且原因不明，表明奥密克戎变异株感染造成了导致梗死的凝血异常。
为了查明奥密克戎变异株感染对老年人中风风险的影响，研究人员分析了20名在2022年8月感染奥密克戎变异株且无血栓形成危险因素的80岁以上患者，平均年龄为83.2岁。奥密克戎变异株感染一个月后，20例患者中有18例D-二聚体水平为1.0μg/ml（正常水平）或更低，但2例D-二聚体水平异常高，分别为5.5μg/ml和16.4μg/ml，这两名患者没有主观症状。奥密克戎变异株感染后1个月的D-二聚体阳性率为10%。这两名感染奥密克戎变异株后无症状高D-二聚体水平的患者被开具抗凝剂以预防中风。20例患者中有17例在早期接受了抗病毒药物治疗，2例D-二聚体水平高的患者也在早期接受了抗病毒药物治疗。
据此，研究人员指出，奥密克戎变异株感染可因高凝状态（包括大血管闭塞性缺血性中风）而触发血栓形成。当前在日本爆发的奥密克戎变异株主要是上呼吸道感染，肺炎和细胞因子风暴的发生率有所下降，尽管只有轻微的呼吸道症状，但中风无疑在老年人中频繁发生。即使奥密克戎变异株降低了呼吸系统的致病性，它也可能不会改变影响凝血系统的特性，从而导致血栓性疾病。在本研究中，约10%的患者在奥密克戎变异株感染后出现无症状高凝状态，提示内皮细胞炎症可能持续存在。虽然奥密克戎变异株对呼吸系统的致病性较小，但与以前的毒株一样，老年人可能会出现高凝状态。因此，老年人应注意严重的血栓性并发症，尤其是包括双半球脑卒中在内的大血管闭塞性中风，奥密克戎变异株感染后D-二聚体升高的患者应给予一段时间适当的抗凝治疗。
在这项研究中，奥密克戎变异株感染后使用新冠口服药治疗后出现高凝状态比例都如此之高，未使用新冠口服药患者的相关结局只会更糟。因为一项对2022年1-12月感染奥密克戎变异株的重症高风险人群的观察性研究发现，在检测阳性5天内服用奈玛特韦的患者中，在180天时与凝血相关的后遗症风险和对照组相比显著降低，其中肺栓塞风险下降39%，深静脉血栓形成风险下降28%（图5）⁴。
奥密克戎变异株占主导地位、纳入50多万参与者的一项香港队列研究⁵也表明，感染新冠后，在中位146天的随访时间里，总体人群的中风风险没有显著增加，但深静脉血栓形成风险显著增加48%（图6）；对年龄大于65岁的老年人群进行的亚组分析表明，感染新冠后，在中位146天的随访时间里，老年人群的中风风险显著增加16%（发病率达7.84/1000人-年），深静脉血栓形成风险显著增加79%（图7）。提示感染奥密克戎变异株后的中风风险主要在老年人群中增加。
基于这些证据，老年人感染奥密克戎变异株后宜监测凝血指标，特别是血浆D-二聚体浓度，若出现高凝状态应在医生指导下进行抗凝治疗，以降低发生中风的风险。
参考文献
[1]Ferreira JP, Lam CSP, Anker SD, et al. Plasma D-dimer concentrations predicting stroke risk and rivaroxaban benefit in patients with heart failure and sinus rhythm: an analysis from the COMMANDER-HF trial. Eur J Heart Fail. 2021;23(4):648-656. doi:10.1002/ejhf.2003
[2]Folsom AR, Gottesman RF, Appiah D, Shahar E, Mosley TH. Plasma d-Dimer and Incident Ischemic Stroke and Coronary Heart Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke. 2016;47(1):18-23. doi:10.1161/STROKEAHA.115.011035
[3]Nagamine T. Beware of bihemispheric stroke after Omicron variant infection in the elderly. Brain Circ. 2023;9(1):52-54. Published 2023 Mar 24. doi:10.4103/bc.bc_76_22
[4]Xie Y, Choi T, Al-Aly Z. Association of Treatment With Nirmatrelvir and the Risk of Post-COVID-19 Condition. JAMA Intern Med. 2023;183(6):554-564. doi:10.1001/jamainternmed.2023.0743
[5]Lam ICH, Wong CKH, Zhang R, et al. Long-term post-acute sequelae of COVID-19 infection: a retrospective, multi-database cohort study in Hong Kong and the UK. EClinicalMedicine. 2023;60:102000. doi:10.1016/j.eclinm.2023.102000
一文了解早期肺癌治疗进展——靶向治疗 VS 免疫治疗
在临床实践中，新诊断早期NSCLC最常见的治疗方式是手术治疗，但这部分人群新辅助以及辅助治疗的需求尚未得到满足[1]。鉴于不容忽视的术后复发和死亡风险，可切除NSCLC的治疗结局亟需改善[2]。传统化疗手段用于NSCLC辅助治疗和新辅助治疗的获益有限，仅分别提高5.4%和5%的5年生存率[3-4]。近年来，靶向治疗和免疫治疗的快速发展极大改善了晚期NSCLC患者的生存结果，在此基础上，其在早期NSCLC患者中的应用价值已成为热门的探索方向。#非小细胞肺癌#
靶向治疗
01
EGFR突变可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗
2020年，ADAURA研究宣布取得了无病生存期（DFS）的主要终点，奥希替尼辅助治疗适应症于2020年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
2023年，ADAURA研究DFS获益成功转化为OS获益，并发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为59.9个月和56.2个月，5年OS率分别为85%和73%，HR为0.49(95.03% CI，0.33-0.73，P＜0.001)。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，5年OS率分别为88%和78%，HR为0.49(95.03% CI，0.34-0.70，P＜0.001)[5]，从亚组分析中还可看出既往是否接受够辅助化疗皆可获益(OS HR分别为0.49和0.47)。进一步证实了，奥希替尼术后辅助治疗是EGFR突变阳性NSCLC患者治疗当之无愧的“金标准”。
02
ALK阳性可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗[6]#肺癌#
ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性，也是全球首个且目前唯一一个在ALK阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益的III期临床研究。
在II-IIIA期人群中，阿来替尼组中位生存随访27.9个月（vs化疗组27.8个月），阿来替尼组相比化疗组患者观察到显著的DFS获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45;P＜0.0001），在ITT人群中，阿来替尼中位随访为27.8个月（vs 化疗组 28.4个月），同样观察到阿来替尼组患者的DFS获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43;P＜0.0001），意味着阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。
II-IIIA期患者DFS K-M曲线
ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS K-M曲线
免疫治疗
CheckMate-816是首个免疫新辅助治疗Ⅲ期临床研究，纳入358例IB(≥4cm)～ⅢA期NSCLC患者，2021年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了研究主要终点之一病理完全缓解率（pCR）的数据，结果显示相较于新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗+化疗可显著提升患者pCR率（24.0%vs.2.2%，P<0.0001）[7]。2022年AACR年会CheckMate-816公布EFS结果：纳武利尤单抗+化疗对比化疗可显著改善患者EFS（中位EFS：31.6个月vs.20.8个月，HR=0.63，p=0.0052）。2023ELCC会议CheckMate-816研究3年随访更新：纳武利尤单抗+化疗实验组中位EFS仍尚未达到，化疗对照组中位EFS为21.1个月（HR=0.68），纳武利尤单抗+化疗、化疗组3年EFS率分别为57%、43%。随着随访时间的延长，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的OS曲线愈发分离，两组的中位OS均尚未达到（HR=0.62，p=0.0124），纳武利尤单抗+化疗组提高3年OS率14%[8]。
KEYNOTE-671是目前唯一一个OS具有统计学意义，以OS及EFS为双主要终点的早期NSCLC研究，且取得EFS及OS双终点阳性结果。在中位随访36.6个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，并在术后单药辅助治疗，可显著改善患者OS：与对照组相比，不论PD-L1表达结果，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低28%（HR=0.72,95% CI,P=0.00517），且帕博利珠单抗组中位OS尚未达到，3年OS率71.3%，对照组分别为52.4个月和64.0%。与安慰剂±化疗相比，帕博利珠单抗组mEFS提高了近2年半（47.2个月vs.18.3个月，HR=0.59）。两组3年EFS率分别为54.3%和35.4%[9]。
KEYNOTE-671研究数据
结合辅助免疫治疗的临床研究来看，对于可切除NSCLC患者，尽早进行免疫治疗，并在术后继续免疫治疗的模式可能为患者带来更多获益。另外，从病理缓解角度来看，达到pCR患者的预后效果更优。
围术期免疫治疗研究总结
总结
术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗手段，从经典的术后辅助化疗到ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期NSCLC患者越来越多的临床获益。根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略。
免疫治疗应用于围术期肺癌患者，已有多个研究取得了阳性结果，也有相应的适应症获批，但是仍有很多问题并没有得到答案，例如，究竟哪些NSCLC患者可以从围术期免疫治疗中获益，PD-L1的表达水平是不是最好的或唯一的获益指标，目前我们都未知，仍需要更多的探索。
靶向和免疫治疗应用于早期肺癌患者，给患者带来实际的获益，但是我们也需要看到临床实践中仍有多项问题值得进一步探索，期待目前和未来开展的研究能够支持进一步优化治疗策略，为早中期可切除NSCLC患者带来更多的临床获益，实现患者的治愈。
参考文献
[1]2023 WCLC.P1.25-06. Real-world Primary Treatment Patterns in Stages I-III Non-Small Cell Lung Cancer P1.25.
[2]2023 WCLC.WS02.07. Beyond Checkmate 816: What Is the Future in Perioperative Immune-Oncology (IO).
[3]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.
[4]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.
[5]N Engl J Med 2023; 389:137-147
[6]Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA2.
[7]N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):571.
[8]P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.
[9]Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.
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在临床实践中，新诊断早期NSCLC最常见的治疗方式是手术治疗，但这部分人群新辅助以及辅助治疗的需求尚未得到满足[1]。鉴于不容忽视的术后复发和死亡风险，可切除NSCLC的治疗结局亟需改善[2]。传统化疗手段用于NSCLC辅助治疗和新辅助治疗的获益有限，仅分别提高5.4%和5%的5年生存率[3-4]。近年来，靶向治疗和免疫治疗的快速发展极大改善了晚期NSCLC患者的生存结果，在此基础上，其在早期NSCLC患者中的应用价值已成为热门的探索方向。#非小细胞肺癌#
靶向治疗
01
EGFR突变可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗
2020年，ADAURA研究宣布取得了无病生存期（DFS）的主要终点，奥希替尼辅助治疗适应症于2020年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，2021年4月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
2023年，ADAURA研究DFS获益成功转化为OS获益，并发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为59.9个月和56.2个月，5年OS率分别为85%和73%，HR为0.49(95.03% CI，0.33-0.73，P＜0.001)。在II-IIIA期患者中，奥希替尼组和安慰剂组的中位随访时间分别为60.4个月和59.4个月，5年OS率分别为88%和78%，HR为0.49(95.03% CI，0.34-0.70，P＜0.001)[5]，从亚组分析中还可看出既往是否接受够辅助化疗皆可获益(OS HR分别为0.49和0.47)。进一步证实了，奥希替尼术后辅助治疗是EGFR突变阳性NSCLC患者治疗当之无愧的“金标准”。
02
ALK阳性可手术非小细胞肺癌辅助靶向治疗[6]#肺癌#
ALINA是一项国际多中心、开放标签、随机、III期临床试验，旨在探索阿来替尼对比含铂化疗辅助治疗早期ALK+NSCLC患者的疗效和安全性，也是全球首个且目前唯一一个在ALK阳性早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者术后辅助治疗显示出无病生存期（DFS）获益的III期临床研究。
在II-IIIA期人群中，阿来替尼组中位生存随访27.9个月（vs化疗组27.8个月），阿来替尼组相比化疗组患者观察到显著的DFS获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.45;P＜0.0001），在ITT人群中，阿来替尼中位随访为27.8个月（vs 化疗组 28.4个月），同样观察到阿来替尼组患者的DFS获益（HR 0.24；95%CI 0.13-0.43;P＜0.0001），意味着阿来替尼辅助治疗可降低76%的复发或死亡风险。
II-IIIA期患者DFS K-M曲线
ITT人群（IB-IIIA期患者）DFS K-M曲线
免疫治疗
CheckMate-816是首个免疫新辅助治疗Ⅲ期临床研究，纳入358例IB(≥4cm)～ⅢA期NSCLC患者，2021年美国癌症研究协会（AACR）年会公布了研究主要终点之一病理完全缓解率（pCR）的数据，结果显示相较于新辅助化疗，新辅助纳武利尤单抗+化疗可显著提升患者pCR率（24.0%vs.2.2%，P<0.0001）[7]。2022年AACR年会CheckMate-816公布EFS结果：纳武利尤单抗+化疗对比化疗可显著改善患者EFS（中位EFS：31.6个月vs.20.8个月，HR=0.63，p=0.0052）。2023ELCC会议CheckMate-816研究3年随访更新：纳武利尤单抗+化疗实验组中位EFS仍尚未达到，化疗对照组中位EFS为21.1个月（HR=0.68），纳武利尤单抗+化疗、化疗组3年EFS率分别为57%、43%。随着随访时间的延长，纳武利尤单抗+化疗组和化疗组的OS曲线愈发分离，两组的中位OS均尚未达到（HR=0.62，p=0.0124），纳武利尤单抗+化疗组提高3年OS率14%[8]。
KEYNOTE-671是目前唯一一个OS具有统计学意义，以OS及EFS为双主要终点的早期NSCLC研究，且取得EFS及OS双终点阳性结果。在中位随访36.6个月后，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗后，并在术后单药辅助治疗，可显著改善患者OS：与对照组相比，不论PD-L1表达结果，帕博利珠单抗治疗组患者死亡风险降低28%（HR=0.72,95% CI,P=0.00517），且帕博利珠单抗组中位OS尚未达到，3年OS率71.3%，对照组分别为52.4个月和64.0%。与安慰剂±化疗相比，帕博利珠单抗组mEFS提高了近2年半（47.2个月vs.18.3个月，HR=0.59）。两组3年EFS率分别为54.3%和35.4%[9]。
KEYNOTE-671研究数据
结合辅助免疫治疗的临床研究来看，对于可切除NSCLC患者，尽早进行免疫治疗，并在术后继续免疫治疗的模式可能为患者带来更多获益。另外，从病理缓解角度来看，达到pCR患者的预后效果更优。
围术期免疫治疗研究总结
总结
术后辅助治疗是早中期NSCLC肿瘤完全切除术后减少复发、延长生存和改善生活质量的重要治疗手段，从经典的术后辅助化疗到ADAURA、ADJUVANT等研究建立的EGFR-TKI辅助靶向治疗，辅助治疗带给早中期NSCLC患者越来越多的临床获益。根据目前的循证依据，对于早中期NSCLC患者推荐进行EGFR基因突变检测，并根据EGFR突变情况和肿瘤分期制定辅助治疗策略。
免疫治疗应用于围术期肺癌患者，已有多个研究取得了阳性结果，也有相应的适应症获批，但是仍有很多问题并没有得到答案，例如，究竟哪些NSCLC患者可以从围术期免疫治疗中获益，PD-L1的表达水平是不是最好的或唯一的获益指标，目前我们都未知，仍需要更多的探索。
靶向和免疫治疗应用于早期肺癌患者，给患者带来实际的获益，但是我们也需要看到临床实践中仍有多项问题值得进一步探索，期待目前和未来开展的研究能够支持进一步优化治疗策略，为早中期可切除NSCLC患者带来更多的临床获益，实现患者的治愈。
参考文献
[1]2023 WCLC.P1.25-06. Real-world Primary Treatment Patterns in Stages I-III Non-Small Cell Lung Cancer P1.25.
[2]2023 WCLC.WS02.07. Beyond Checkmate 816: What Is the Future in Perioperative Immune-Oncology (IO).
[3]Pignon JP, Tribodet H, Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3552-9.
[4]NSCLC Meta-analysis Collaborative Group. Lancet. 2014 May 3;383(9928):1561-71.
[5]N Engl J Med 2023; 389:137-147
[6]Benjamin J. Solomon, et al. Efficacy and safety of adjuvant alectinib versus chemotherapy in patients with early-stage ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2023 ESMO. LBA2.
[7]N Engl J Med. 2022 Aug 11;387(6):571.
[8]P.M. Forde, J. Spicer, N. Girard, et al. Neoadjuvant nivolumab (N) + platinum-doublet chemotherapy (C) for resectable NSCLC: 3-y update from CheckMate 816. 2023 ELCC. Abs 84O.
[9]Spicer JD, et al. Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO, LBA56.
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几篇论文实现代码：
《Advancing Pose-Guided Image Synthesis with Progressive Conditional Diffusion Models》(ICLR 2024) GitHub: github.com/tencent-ailab/PCDMs [fig5]
《Towards Squeezing-Averse Virtual Try-On via Sequential Deformation》(AAAI 2024) GitHub: github.com/SHShim0513/SD-VITON
《Discovering General Reinforcement Learning Algorithms with Adversarial Environment Design》(NeurIPS 2023) GitHub: github.com/EmptyJackson/groove
《YOLOv9: Learning What You Want to Learn Using Programmable Gradient Information》(2024) GitHub: github.com/WongKinYiu/yolov9 [fig1]
《Language-Codec: Reducing the Gaps Between Discrete Codec Representation and Speech Language Models》(2024) GitHub: github.com/jishengpeng/languagecodec
《RealCompo: Dynamic Equilibrium between Realism and Compositionality Improves Text-to-Image Diffusion Models》(2024) GitHub: github.com/YangLing0818/RealCompo [fig2]
《Universal Neural Functionals》(2024) GitHub: github.com/AllanYangZhou/universal_neural_functional
《A Touch, Vision, and Language Dataset for Multimodal Alignment》(2024) GitHub: github.com/Max-Fu/tvl [fig3]
《Video ReCap: Recursive Captioning of Hour-Long Videos》(2024) GitHub: github.com/md-mohaiminul/VideoRecap [fig4]
《Self-Correcting Self-Consuming Loops for Generative Model Training》(2024) GitHub: github.com/nate-gillman/self-correcting-self-consuming
《Improving Robustness for Joint Optimization of Camera Poses and Decomposed Low-Rank Tensorial Radiance Fields》(2024) GitHub: github.com/Nemo1999/Joint-TensoRF [fig6]
《LoRA+: Efficient Low Rank Adaptation of Large Models》(2024) GitHub: github.com/nikhil-ghosh-berkeley/loraplus
《Benchmarking Retrieval-Augmented Generation for Medicine》(2024) GitHub: github.com/Teddy-XiongGZ/MedRAG
《A Critical Evaluation of AI Feedback for Aligning Language Models》(2024) GitHub: github.com/architsharma97/dpo-rlaif
《State-specific protein-ligand complex structure prediction with a multi-scale deep generative model》(2024) GitHub: github.com/zrqiao/NeuralPLexer
《SALAD-Bench: A Hierarchical and Comprehensive Safety Benchmark for Large Language Models》(2024) GitHub: github.com/OpenSafetyLab/SALAD-BENCH [fig7]
《Robust CLIP: Unsupervised Adversarial Fine-Tuning of Vision Embeddings for Robust Large Vision-Language Models》(2024) GitHub: github.com/chs20/RobustVLM [fig8]
《GradSafe: Detecting Unsafe Prompts for LLMs via Safety-Critical Gradient Analysis》(2024) GitHub: github.com/xyq7/GradSafe
《Prompt-Driven LLM Safeguarding via Directed Representation Optimization》(2024) GitHub: github.com/chujiezheng/LLM-Safeguard
《Must: Maximizing Latent Capacity of Spatial Transcriptomics Data》(2024) GitHub: github.com/zangzelin/code_Must [fig10]
《MultiHop-RAG: A Dataset for Evaluating Retrieval-Augmented Generation Across Documents》(2024) GitHub: github.com/yixuantt/MultiHop-RAG
《Harnessing Diffusion Models for Visual Perception with Meta Prompts》(2023) GitHub: github.com/fudan-zvg/meta-prompts
《Empowering LLM to use Smartphone for Intelligent Task Automation》(2023) GitHub: github.com/MobileLLM/AutoDroid
《Investigating the Factual Knowledge Boundary of Large Language Models with Retrieval Augmentation》(2023) GitHub: github.com/yhao-wang/LLM-Knowledge-Boundary
《Conditional Diffusion Models for Semantic 3D Medical Image Synthesis》(2023) GitHub: github.com/mobaidoctor/med-ddpm
《MuSHRoom: Multi-Sensor Hybrid Room Dataset for Joint 3D Reconstruction and Novel View Synthesis》(2023) GitHub: github.com/TUTvision/MuSHRoom
《Revisiting Class-Incremental Learning with Pre-Trained Models: Generalizability and Adaptivity are All You Need》(2023) GitHub: github.com/RanPAC/RanPAC
《AntifakePrompt: Prompt-Tuned Vision-Language Models are Fake Image Detectors》(2023) GitHub: github.com/nctu-eva-lab/AntifakePrompt [fig9]
《Advancing Pose-Guided Image Synthesis with Progressive Conditional Diffusion Models》(ICLR 2024) GitHub: github.com/tencent-ailab/PCDMs [fig5]
《Towards Squeezing-Averse Virtual Try-On via Sequential Deformation》(AAAI 2024) GitHub: github.com/SHShim0513/SD-VITON
《Discovering General Reinforcement Learning Algorithms with Adversarial Environment Design》(NeurIPS 2023) GitHub: github.com/EmptyJackson/groove
《YOLOv9: Learning What You Want to Learn Using Programmable Gradient Information》(2024) GitHub: github.com/WongKinYiu/yolov9 [fig1]
《Language-Codec: Reducing the Gaps Between Discrete Codec Representation and Speech Language Models》(2024) GitHub: github.com/jishengpeng/languagecodec
《RealCompo: Dynamic Equilibrium between Realism and Compositionality Improves Text-to-Image Diffusion Models》(2024) GitHub: github.com/YangLing0818/RealCompo [fig2]
《Universal Neural Functionals》(2024) GitHub: github.com/AllanYangZhou/universal_neural_functional
《A Touch, Vision, and Language Dataset for Multimodal Alignment》(2024) GitHub: github.com/Max-Fu/tvl [fig3]
《Video ReCap: Recursive Captioning of Hour-Long Videos》(2024) GitHub: github.com/md-mohaiminul/VideoRecap [fig4]
《Self-Correcting Self-Consuming Loops for Generative Model Training》(2024) GitHub: github.com/nate-gillman/self-correcting-self-consuming
《Improving Robustness for Joint Optimization of Camera Poses and Decomposed Low-Rank Tensorial Radiance Fields》(2024) GitHub: github.com/Nemo1999/Joint-TensoRF [fig6]
《LoRA+: Efficient Low Rank Adaptation of Large Models》(2024) GitHub: github.com/nikhil-ghosh-berkeley/loraplus
《Benchmarking Retrieval-Augmented Generation for Medicine》(2024) GitHub: github.com/Teddy-XiongGZ/MedRAG
《A Critical Evaluation of AI Feedback for Aligning Language Models》(2024) GitHub: github.com/architsharma97/dpo-rlaif
《State-specific protein-ligand complex structure prediction with a multi-scale deep generative model》(2024) GitHub: github.com/zrqiao/NeuralPLexer
《SALAD-Bench: A Hierarchical and Comprehensive Safety Benchmark for Large Language Models》(2024) GitHub: github.com/OpenSafetyLab/SALAD-BENCH [fig7]
《Robust CLIP: Unsupervised Adversarial Fine-Tuning of Vision Embeddings for Robust Large Vision-Language Models》(2024) GitHub: github.com/chs20/RobustVLM [fig8]
《GradSafe: Detecting Unsafe Prompts for LLMs via Safety-Critical Gradient Analysis》(2024) GitHub: github.com/xyq7/GradSafe
《Prompt-Driven LLM Safeguarding via Directed Representation Optimization》(2024) GitHub: github.com/chujiezheng/LLM-Safeguard
《Must: Maximizing Latent Capacity of Spatial Transcriptomics Data》(2024) GitHub: github.com/zangzelin/code_Must [fig10]
《MultiHop-RAG: A Dataset for Evaluating Retrieval-Augmented Generation Across Documents》(2024) GitHub: github.com/yixuantt/MultiHop-RAG
《Harnessing Diffusion Models for Visual Perception with Meta Prompts》(2023) GitHub: github.com/fudan-zvg/meta-prompts
《Empowering LLM to use Smartphone for Intelligent Task Automation》(2023) GitHub: github.com/MobileLLM/AutoDroid
《Investigating the Factual Knowledge Boundary of Large Language Models with Retrieval Augmentation》(2023) GitHub: github.com/yhao-wang/LLM-Knowledge-Boundary
《Conditional Diffusion Models for Semantic 3D Medical Image Synthesis》(2023) GitHub: github.com/mobaidoctor/med-ddpm
《MuSHRoom: Multi-Sensor Hybrid Room Dataset for Joint 3D Reconstruction and Novel View Synthesis》(2023) GitHub: github.com/TUTvision/MuSHRoom
《Revisiting Class-Incremental Learning with Pre-Trained Models: Generalizability and Adaptivity are All You Need》(2023) GitHub: github.com/RanPAC/RanPAC
《AntifakePrompt: Prompt-Tuned Vision-Language Models are Fake Image Detectors》(2023) GitHub: github.com/nctu-eva-lab/AntifakePrompt [fig9]
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