【谁能仿制片仔癀?仿制中成药难在哪儿?】@中国新闻周刊:一系列中药新政策的东风,终于真正吹来了第一款中成药仿制药。

2024年开年未久,浙江佐力药业股份有限公司(以下简称“佐力药业”)公告其百令胶囊已获批的消息。

这是国内首个按同名同方药上市的中成药。根据《中药注册分类及申报资料要求》,同名同方药指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同,且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。简单来说,就是中药领域的仿制药。

此番首个同名同方药的获批,在业内已然搅动了一池春水。

百令胶囊过往作为华东医药的独家品种,年销售额在20亿元级别。而院内外市场中同样重磅的中成药大单品不胜枚举,包括片仔癀、连花清瘟胶囊、肠炎宁片等。

于中药企业而言,仅用一年时间便拿下批文的佐力药业似乎提供了一种风向标,即有了更快分走中成药大品种蛋糕的机会。

同时,如果从化药仿制药的发展情况来看,中成药仿制药的出现必然伴随着患者更低的用药价格——好比许愿一个低价买到片仔癀的机会,也能减轻医保支付压力。

2022年底出台的《同名同方药研究技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》)所引发的业内对仿制中成药新蓝海的畅想,似乎已经走进现实。

那么,片仔癀“平替”还远吗?

20亿级独家品种被仿

“惊天炸雷。”

有业内人士如此形容佐力药业百令胶囊获批的消息。

一方面,从同名同方药被明确定义至今,已过去了三年半的时间,如今终于孕育出了第一个果实;另一方面,根据佐力药业公告,其百令胶囊于2022年12月按注册分类中药4类-同名同方药进行申报,未经临床研究便于今年1月拿下《药品注册证书》,获批速度之快令人惊叹。

与此同时,佐力药业对独家重磅中成药大品种的仿制成功获批,也让业内人为同名同方药的“钱景”兴奋。

在此之前,百令胶囊为华东医药的独家中成药。2014年,百令胶囊销售额便已一举突破10亿元;而即便经过医保谈判降价、省集采,根据药融云全国医院销售数据库,2022年,百令胶囊单在院内的销售额仍超过18亿元,是国内医院端中成药的销冠。

过往独家明星产品的超高销售额,意味着仿制药企的希望与市场空间。

先行者佐力药业已经表达了野心。在1月14日的投资者关系活动上,佐力药业表示在如今拥有百令片和百令胶囊的情况下,希望通过一系列措施,将其百令系列打造成10亿元规模的品种。

从佐力药业百令片的过往销售业绩来看,公司显然对新获批的百令胶囊寄予厚望。根据其2023年度业绩预告,由于集采价格的下降,其百令片销售金额较上年同期减少了21.18%,而2022年其百令片系列的销售额为2.56亿元。

换言之,百令胶囊是公司业绩的重要新增量。

值得一提的是,佐力药业旗下子公司青海珠峰冬虫夏草药业有限公司(以下简称“珠峰药业”)此前便手握百令片批准文号,这为其成功仿制百令胶囊奠定了发酵冬虫夏草的工艺基础——这是百令片与百令胶囊共同的核心工艺。

根据《指导原则》,同名同方药的工艺参数、辅料与对照药相同的, 或工艺参数、辅料变化参照《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》经研究评估不引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变的,一般无需进行毒理和临床试验。

这或许也解释了,为何佐力药业能快速拿下第一个同名同方药批文。

打下中成药价格

佐力药业之外,不少企业都在蠢蠢欲动。

据CRO(委托研究机构)企业阳光诺和中药事业部负责人陈杰介绍,去年下半年起向其咨询同名同方药开发的药企客户比其他哪一类都多。

这一方面是因为中成药仿制药的蛋糕诱惑,另一方面则与政策“大势”分不开。

在多位业内人士看来,随着中药同名同方药定义的明确及技术指导的规范,最核心的目的在于医保控费。

毕竟在安全性、有效性之外,提升药物的可及性与可负担性一直是政策推动的重点,也是广大用药群体关注的焦点。

在一致性评价的基础上,一轮又一轮的集采对一大批药品已经砍下了重刀。公开数据显示,2018年以来,国家医保局已累计开展九批国家组织药品集采,涉及374种药品,中选产品平均降价超过50%。

不过相比于化药及器械耗材,中成药集采的降幅被业内视作温和。公开数据显示,第一轮全国中成药集采实施落地,中选品种价格平均降幅49.4%;在68个拟中选产品中,有10个产品为独家产品,平均降幅仅为36.4%。中成药集采中并未出现如集采中部分化药降幅高达90%以上的情况。

但这是一个庞大的用药市场。中康CMH数据监测,2022年,中成药在医院市场与零售药店两大渠道的销售额合计3360亿元。随着政策扶持力度加大,这一市场或将迎来持续增长。

同时,“2023年医保目录中中成药占比高达45%”,CIC灼识咨询顾问李紫鹏告诉中国新闻周刊。中成药给医保支付压力可见一斑。

“很多中成药独家上市品种,比如2023年底支原体感染高发阶段热卖的某清热颗粒(医保价格9袋60多元)、某蕊颗粒(医保价格4袋30多元)等,每年有几亿到一二十亿的销售额。”陈杰对中国新闻周刊介绍。

独家大品种,也意味着更大的议价权,这也是中成药控费效果不理想的重要原因之一。因而这一背景下,鼓励药企开发同名同方药,即仿制药,便更有可能以市场竞争的方式,把中成药的价格打下来。

“未来若有更多中成药仿制药获批,将能减轻医保支付压力”,李紫鹏表示。

不过从眼下受理情况来看,中成药仿制药远远算不上火热,甚至可以说有些冷清。

中国新闻周刊在国家药监局药品审评中心数据库检索发现,截至目前,以新规获批的中成药仿制药仅有百令胶囊一款,另有两款同名同方药获准进入临床试验,分别为四川国为制药有限公司的标准桃金娘油肠溶胶囊(成人装)及新疆银朵兰药业股份有限公司与北京中医药大学开发的通阻合牙日仙拜尔片。

换句话说,两年间只有三个品种被受理。

那么仿制中成药难在哪儿?

博弈才刚刚开始

在业内人士看来,虽然佐力药业拿下了首款同名同方药批文,但并不意味着中成药仿制药的春天已经到来。

一方面,佐力药业百令胶囊未经临床研究的快速获批并不具有普遍性,中成药仿制药的开发较化药仿制药更有复杂性。

“中成药仿制药的开闸是存在技术门槛的,”李紫鹏告诉中国新闻周刊,“中成药仿制开发难度不低于化学仿制药,化学仿制药有明确的分子结构,中成药的成分较为复杂。”

具体而言,李紫鹏认为体现在道地药材、处方、工艺三个方面。

据他介绍,道地药材是中成药的源头,道地药材的品质及选择部分与中药活性密切相关,而近些年来,道地药材的质量和数量是在下滑的;中药处方涉及多种药物的配伍,复方配伍理论基础存在较高的壁垒,其配方中的某些原材料和不同组分的配比是中成药的成药“灵魂”、药效“秘密”;在工艺上,中药还有着复杂的炮制流程,牵扯到复杂的提取分离手段、质量控制方法等,而即便拥有同样的处方,不同炮制方法制备的药物药性也会有差别。

这也决定了中成药的仿制壁垒参差不齐。“以片仔癀为例,其处方和工艺是国家级保密,大大提高了其他厂商仿制的门槛”,李紫鹏介绍。更何况,片仔癀组方中的天然牛黄、天然麝香的稀缺性,也掣肘着欲仿制者。

同时陈杰指出,虽然按照《指导原则》条款理解,很多品种可以免临床,但结合国内药品审评注册发展史来看,从专业角度评估的话,绝大部分品种,或者说99%以上的品种都要做临床。

以上种种,都对仿制药企提出了更高的要求。想要分走蛋糕前,无论是布局上游原材料、处方研究、稳定生产体系,还是后期进入临床研究,都需要更多的时间和金钱投入。

另一方面,中成药仿制药的开发势必牵动仿制药企与被仿药企两方的神经,利益之战也会为仿制中成药平添不少变数。

譬如药企间的专利战。

最近,华东医药子公司中美华东对佐力药业子公司珠峰药业等发起生产工艺专利侵权诉讼,便被业内视作一次对仿制药企业的“狙击”,意在阻止佐力药业百令胶囊的上市销售。

北京中医药大学卫生法学教授、大成律师事务所合伙人邓勇对中国新闻周刊表示,根据《指导原则》,同名同方药的工艺路线需要与对照药保持一致,这涉及多个环节的相似性,更容易涉及专利侵权问题,尤其是工艺相关的专利。“目前中药专利中,工艺相关专利的占比是比较高的,这也是同名同方药研发中需要重点关注的问题。”

又如被仿药企通过提升质量标准及增加适应症、申请中药保护等方式设置壁垒,让后来者无从知晓如何做到与已上市中药相同,甚至可能让后来者的投入最终打了水漂。

“假如一款感冒清热胶囊有六味药,原有质量标准中只有两味是定量的,比如金银花,而其他四味如薄荷只是定性的。那现在我可以做质量提升,把另外四味药或者三味药也做一个定量,然后去补充申请,补充申请的审评周期一定是短于仿制药申请的,而仿制药还得跟我的对照药品一致”,陈杰举例介绍,“你看不到对方在做什么,这就等于是在打一场不知道方向的仗。”

前途是光明的,道路是曲折的,一场庞大的博弈才刚刚开始。

宋骏业 嵩岳长春图 立轴

宋骏业绘《嵩岳长春》,立轴,设色绢本,宽76 厘米,长166厘米,签题:“宋骏业万岳长春图。长尾甲题签”。著录于1932年山本悌二郎著《澄怀堂书画目录》卷六。关于画家宋骏业之名,见于清代画史尚有若干零星的记载,综合《苏州府志》、《国朝书画家》、《桐阴论画》、《文斋书画谱》等文献记载:宋骏业(?﹣公元1713年)字声求,号坚斋,江苏长洲(今苏州)人 ,好文艺,能画山水,官至兵部侍郎。康熙时,大画家王翚奉命画南巡图,到北京后,住在他家,因之向王氏请教,对于画艺获得提高。他的画多数是小幅,但“笔意灵秀”,布置幽深,使人从尺幅中感到有余不尽的韵味,多少有些类似元画中所具有的萧散情调。康熙四十四年纂辑佩文斋书画谱,他和孙岳颂、王原祁等同被任为总纂修官。
《嵩岳长春》画幅上部钤“乾隆御览之宝”朱文方印一枚,右下有楷书“嵩岳长春”字样,画幅居中左侧款署:“臣宋骏业恭画”。并钤朱文印“臣宋骏业”一方。此图以宋元笔墨兼取王石谷笔法融汇而成,描绘嵩岳之春色。构图取深远之法,众山环抱呈高山仰止之势,峰峦间的层层林木,把画面向纵深推进,层次分明,脉络清楚。以细腻沉稳的用笔描绘峰峦,设色苍润洗练,尽得山峦浑厚秀逸之态,从树法的勾勒与湖石的细皴墨染中可见黄子久与王叔明、吴仲圭的用笔特色,尤其是画中松树的绘制上更有王蒙遗风。干笔短线皴擦之后,以焦墨侧锋加墨点,苍绿之色晕染润泽,又有远处一望无际连绵起伏的山峰作为背景,对主体山峰的处理过程中,以自汲取来自王石谷的“北宗”技法用笔,硬朗皴染兼备的艺术风格表现出崇山峻岭的北方山川景色,使层叠之山峦显得更为厚重。用来点景的人物、村舍、流水等,画得十分精细,全图春意盎然,升平祥和之气,焕然笔底。
宋骏业传世画作稀少,《古代书画图目》存世作品统计现藏国内各馆藏的仅有13件(见下表),且多是与其他宫廷画家合绘完成,尤其是王翚、杨晋合作的作品居多,如著名的《康熙南巡图》,表现康熙皇帝1689年第二次南巡盛况的历史图卷,共十二卷,总长213米。1690年,王翚应宋骏业之邀北上京师,率领弟子历时6年绘成这一鸿篇巨制,名动京师。
能清晰找到图片资料作为参见的是现藏于台北故宫博物院的宋骏业《林亭烟岫轴》,这是一件由他独自完成的作品,一河两岸,疏林亭子,构图用笔皆出自元四家倪瓒,此图款识:“臣宋骏业恭画”,其下钤:“臣宋骏业”朱文印一枚,并有嘉庆与宣统宝玺数枚。这件作品与《嵩岳长春》一样,「款题格式均位于画幅居中偏左,画上部置顶居中处钤有帝王宝玺」,这是清早期宫廷画家款题的固有格式。例如:台北故宫博物院藏冷枚《人物图》、陈枚《十二月月令图四月》均是如此,乾隆以后宫廷画家落款主要集中于画幅的下部压脚位上。两画所书均为楷书“臣”字款,题写签名用笔一致,其下所钤私印也为同一印所盖。观其所绘,虽《林亭烟岫轴》多仿倪瓒用笔,以折带皴绘山石,仍可以小见大,其用笔特征变化不大,细比之下两者山石的点苔,树法尤以松树,远景的房屋,石桥的勾勒,刻绘手法均属一致。
所题“嵩岳长春”,由此关联的是康熙六旬(1713年)正诞,宋骏业所绘《万寿盛典图》,后历时2年,王原祁等纂《万寿盛典初集》一百二十卷成书,在第一百八卷有记《万寿诗》有:“天禄万年八表祝乾坤并茂,圣德广被九州喜嵩岳长春,寿考作人玉宇焕文章之盛”,“嵩岳长春”是写康熙帝祝寿所用。自古有图必有史,二者相为表里。又见有北京故宫博物院藏王翚绘《仿董巨嵩岳图》轴,此图是王翚在京主持绘制《康熙南巡图》期间,为祝贺王时敏之子王掞五十寿辰而作。宋骏业师承王翚亦参与《康熙南巡图》的绘制,或受其题材影响,《嵩岳长春》以前景七棵松树最为突出,有其祝寿寓意所在,又为臣子进献帝王之作,特材特殊,意义深远。暂不深究含义,但从《嵩岳长春》在宋骏业存世作品中,仅以上述《古代书画图目》统计作品而观,实乃为宋骏业山水大成之作,原因有三:一为画法满幅幽深细密而不失于明朗,布局兼“三远法”且物象丰富。二为题材特殊,进御之作,技法出入于石谷,萃宋元诸家于笔下,具有独特的清早期宫廷绘画特色。三为乾隆宝玺,内府之珍,存世稀少,又长尾甲题签,澄怀堂著录,为清宫散轶之宝,更添弥足珍贵处。

题识:嵩岳长春。臣宋骏业恭画。
钤印:臣宋骏业
鉴藏印:乾隆御览之宝

尺寸:166×76cm
来源:北京保利2023《仰之弥高—古代书画夜场》

编号:GDZPS4884
书名:《香乘》
版别:九州出版社
作者:[明]周嘉胄著 日月洲注
书号:ISBN 9787510826559
定价:48.00
出版日期:201405
内容简介

中华香学第一人周嘉胄,二十余年,呕心沥血,终成此书,堪称经典中的经典;“凡香之品名、故实以及修合赏鉴诸法,无不博引,一一具有始末,而编次亦颇有条理。读香事者固莫详备于斯矣!”——《四库全书提要》;首次整理为简体版问世,实为当代重兴香学的开山奠基之作;博采历代诸香谱之长,系统整理数千个传世香方;《香乘》一书是明末淮海(今江苏扬州)著名学者、香学家周嘉胄穷二十年之力搜集整理的香学著作,也是中国香文化集大成的经典之作。周嘉胄此书囊括了各种香材的辨析、产地、特性等香学知识;搜集整理了大量与中国香文化有关的典故趣事,可谓知识性和趣味性兼备,是了解中国香文化的首选之作。更弥足珍贵的是,在《香乘》还博采宋代以来诸香谱之长,整理了很多传世香方,这些香方在今天不仅具有香学上的史料价值,也是香道爱好者可以不断发掘实践的宝库和源泉。
目录
第一卷 香品 随品附事实
第二卷 香品 随品附事实
第三卷 香品 随品附事实
第四卷 香品 随品附事实
第五卷 香品 随品附事实
第六卷 佛藏诸香
第七卷 宫掖诸香
第八卷 香异
第九卷 香事分类
第十卷 香事分类
十一卷 香事别录
十二卷 香事别录
十三卷 香绪余
十四卷 法和众妙香
十五卷 法和众妙香
十六卷 法和众妙香
十七卷 法和众妙香
十八卷 凝合花香
十九卷 熏佩之香 涂傅之香
二十卷 香属
二十一卷 印香方
二十二卷 印香图
二十三卷 晦斋香谱
二十四卷 墨娥小录香谱
二十五卷 猎香新谱
二十六卷 香炉类
二十七卷 香诗汇
二十八卷 香文汇

周嘉胄,字江左,明代末期淮海(今江苏扬州)人,著名收藏家,著有《香乘》一书,是中国香学文化的集大成之作,李维桢为之序。此外,周嘉胄擅长装裱等工艺,著有《装潢志》。
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