美国科研人员研发出新手段，让耗竭的CAR-T细胞释放出潜力，改善癌症治疗效果

2024年1月25日，斯坦福大学医学院的研究人员在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency 的研究论文。该研究表明，肌苷（INO）是一种有效的T细胞干性诱导剂，可显著调节T细胞代谢、增强功能并诱导表观遗传重编程，INO还可用于制造效力增强的CAR-T细胞治疗产品，在肿瘤微环境（TME）中促进腺苷（Ado）代谢生成肌苷的方法，或是增强抗肿瘤免疫的有潜力的新方法。
CAR-T细胞疗法对难治性B细胞恶性肿瘤具有很高的疗效，但对实体瘤的疗效较差，而T细胞耗竭是限制CAR-T细胞疗效的主要因素。
使用人CAR-T细胞耗竭的体外模型，该研究团队观察到耗竭的CD8+ CD39+ T细胞共表达CD73，产生腺苷，并通过A2aR介导了腺苷相关的免疫抑制。为了消除腺苷相关的细胞免疫耗竭，该研究团队通过让CAR-T细胞过表达膜锚定的腺苷脱氨酶（ADA），将腺苷代谢为肌苷，显著改变了转录组向干性方向的转变，增强了CAR-T细胞功能。同样，暴露于肌苷的CAR-T细胞诱导了干性相关基因的表达程序，并增强了CAR-T细胞功能。
单细胞分析显示，肌苷诱导了深刻的代谢重编程，减少了糖酵解，增加了谷氨酰胺分解、多胺合成和氧化磷酸化，并重编程表观基因组向更大的干性方向发展。使用肌苷进行临床规模制造产生了增强效力的CAR-T细胞产品，满足临床给药标准，在动物模型中显示出增强的疗效。

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