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书名：《透视未来》苏鸣《透视未来》苏鸣书库(荃芠✙➤FFD1922）
主角：《透视未来》苏鸣《透视未来》苏鸣
《透视未来》苏鸣《透视未来》苏鸣
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永和九年，岁在癸丑，暮春之初，会于会稽山阴之兰亭，修禊事也。群贤毕至，少长咸集。此地有崇山峻岭，茂林修竹，又有清流激湍，映带左右，引以为流觞曲水，列坐其次。虽无丝竹管弦之盛，一觞一咏，亦足以畅叙幽情。
是日也，天朗气清，惠风和畅。仰观宇宙之大，俯察品类之盛，所以游目骋怀，足以极视听之娱，信可乐也。
夫人之相与，俯仰一世。或取诸怀抱，悟言一室之内；或因寄所托，放浪形骸之外。虽趣舍万殊，静躁不同，当其欣于所遇，暂得于己，快然自足，不知老之将至；及其所之既倦，情随事迁，感慨系之矣。向之所欣，俯仰之间，已为陈迹，犹不能不以之兴怀，况修短随化，终期于尽！古人云：“死生亦大矣。”岂不痛哉！
每览昔人兴感之由，若合一契，未尝不临文嗟悼，不能喻之于怀。固知一死生为虚诞，齐彭殇为妄作。后之视今，亦犹今之视昔，悲夫！故列叙时人，录其所述，虽世殊事异，所以兴怀，其致一也。后之览者，亦将有感于斯文
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去年确诊的时候匹配上了最新靶向药洛拉替尼，本来以为能够逐渐好转，没想到没两个月就出现了耐药，这只出现在 5%的病例里（医生和我说洛拉替尼的耐药中位数是五年）……
医生考虑是PDL1 过量表达导致耐药，但也只是猜测，因为现在库里没有很多数据显示有因果关系。
ALK（+）和 PDL1（+）这种突变位点组合也比较罕见，有效性治疗的数据支持也比较少，暂时只能走一步算一步。医生预估有效性最高在 50% 左右……
免疫治疗用的药物有进口和国产两种，都只能自费。进口的阿替利珠单抗3w/疗程，三周一疗程，国产的信迪力单抗 2k/次 ，医生觉得这两种药的疗效应该差不多，因为数据少，也不能很肯定地说哪一种更好。
这种时候才会恨自己赚得不够多啊，两个月工资都不够付进口药一个疗程的费用。现在也理解了为什么父母辈希望我们找一份体制内工作，妈妈身边体制内朋友退休金都可以到 1w+，像她一样的公司职工只有 3k 左右…… https://t.cn/A66xN8iD
医生考虑是PDL1 过量表达导致耐药，但也只是猜测，因为现在库里没有很多数据显示有因果关系。
ALK（+）和 PDL1（+）这种突变位点组合也比较罕见，有效性治疗的数据支持也比较少，暂时只能走一步算一步。医生预估有效性最高在 50% 左右……
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这种时候才会恨自己赚得不够多啊，两个月工资都不够付进口药一个疗程的费用。现在也理解了为什么父母辈希望我们找一份体制内工作，妈妈身边体制内朋友退休金都可以到 1w+，像她一样的公司职工只有 3k 左右…… https://t.cn/A66xN8iD
#AME资讯# https://t.cn/A6jiBuJ0
将免疫检查点抑制剂更早应用于非小细胞肺癌的治疗
以顺铂为基础的辅助化疗长期以来一直是可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）术后的标准治疗，其依据是多项III期临床研究[1,2]和一项荟萃分析的结果，结果表明对于肿瘤超过 4 厘米或淋巴结阳性的患者，5 年总生存期（overall survival，OS）的绝对获益率为 5.7%[3]。相反，根据一些高质量数据的结果，新辅助化疗在NSCLC中的应用可能受到了早期应用辅助化疗的阻碍[4]。然而，有多项临床研究评估了新辅助化疗（单独或联合放疗）在NSCLC中的获益与辅助化疗相当[5,6]，但其中仅一项研究对新辅助化疗与辅助化疗进行了直接比较[5]。新辅助治疗与辅助治疗相比具有理论优势，新辅助治疗有可能治疗更多的患者，因为一些患者在手术后由于并发症发生或者身体状态不佳无法接受术后辅助治疗。其他优势还包括可以早期治疗血液中的肿瘤微转移灶，以及通过缩小肿瘤增加手术的机会。另一方面，新辅助治疗的主要理论缺点是严重的不良反应可能导致患者无法耐受手术。2017 年发布的《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》建议在手术切除后进行以顺铂为基础的辅助化疗，对于局部晚期或边缘可切除的患者（如 III 期疾病）考虑采用新辅助治疗策略。值得一提的是，对于“可切除性”并没有统一的定义，不同中心和不同国家对 III 期疾病的治疗实践也不一样[7]。PACIFIC 研究[8]将放化疗后辅助度伐利尤单抗治疗确定为不可切除的 III 期 NSCLC 的标准治疗方法，其结果很可能导致对于边缘可切除的患者，治疗策略从手术和（新）辅助治疗转向放化疗。值得注意的是，PACIFIC 研究是首个证明免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitor，ICI）在非转移性 NSCLC 中具有良好疗效的研究。
自 PACIFIC 研究得到结果以及推动临床实践转变以来，ICI 在早期 NSCLC 中的作用一直在不断被探索。Keynote-091/PEARLS研究结果显示，对于IB~III 期可切除的 NSCLC，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗显示了无病生存期（disease-free survival，DFS）的优势。有趣的是，程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的表达与疗效无关。在IMpower010研究中，将阿替利珠单抗作为辅助治疗，与Keynote-091不同的是，IMpower010研究在ICI之前还对所有患者进行了辅助化疗。结果显示，阿替利珠单抗辅助治疗改善了PD-L1阳性的患者的DFS。阿替利珠单抗带来的生存获益是由PD-L1高表达驱动的[9]，因此欧洲药品管理局（EMA）、英国和加拿大仅批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥50%的患者。同样，更新后的结果显示，只有PD-L1≥50%的这一探索性亚组的患者在OS 方面获益，其他 PD-L1 表达亚组的患者没有获益趋势[10]。
如前所述，新辅助治疗具有很多优势，因此将ICI 用于新辅助治疗中的效果引起了业界极大的兴趣。在肿瘤抗原和淋巴结仍存在的情况下施用 ICI理论上可以增强抗肿瘤免疫反应[11]。Wakelee 等的临床研究探索了围术期使用帕博利珠单抗对可切除 NSCLC 的疗效[12]。此项研究纳入美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期II~IIIB期、经多学科肿瘤委员会讨论后可行手术切除的NSCLC患者。而对表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排或其他癌基因的分子检测不是强制性的。事实上，EGFR突变或ALK重排甚至不是一项排除标准，其中7%的患者存在EGFR突变或ALK改变。患者被随机分为围术期使用帕博利珠单抗组和安慰剂两组，并按疾病分期（II期与III期）、组织学（鳞癌与非鳞癌）、PD-L1状态（≥50%或<50%）、世界地区（东亚与非东亚）进行分层。在干预组中，患者每3周静脉注射200mg的帕博利珠单抗1次，联合顺铂为基础的化疗，4个周期后进行手术，术后接受13个周期的帕博利珠单抗辅助治疗。化疗选择仅限于顺铂、培美曲塞（非鳞癌）和吉西他滨（鳞癌）。在对照组中，患者在接受新辅助化疗的同时服用安慰剂，并接受为期一年的安慰剂辅助治疗。主要研究终点为OS和无事件生存期（event-free survival，EFS），EFS即从随机化到首次出现局部进展而无法进行计划中的手术、肿瘤无法切除、远处进展或复发或死亡的时间。中位随访 25 个月后，干预组的 EFS 有所改善，风险比（hazard ratio，HR）为 0.58 [95%置信区间（confidence interval，CI）：0.46~0.71，P<0.00001]。在进行初次分析时，OS数据尚不成熟。与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗的主要病理缓解（major pathological response，MPR）率（定义为存活肿瘤细胞占比10%或更少）明显更高，为30.2% vs 11.1%，完全病理缓解（pathological complete response，pCR）率也是如此：分别为18.1%和4%。在不良反应发生率方面，帕博利珠单抗组略高，但两组患者因不良反应而无法接受手术的比例无显著差异，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有82.1%和79.4%的患者接受了手术。
最近有另外3项III期试验和一项随机II期试验比较了新辅助ICI联合化疗治疗早期NSCLC的效果。以便更好地进行比较，表1总结了这些试验的不同特点。Checkmate-816 研究对比了术前使用3个周期的新辅助纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗[13]。有趣的是，这是唯一一项不包括辅助治疗阶段的III期试验。纳武利尤单抗改善了 EFS 这一主要研究终点，HR 值为 0.68（95%CI：0.49~0.93）。另一个主要研究终点pCR率也在纳武利尤单抗组得到改善，为24.0%（95%CI：18.0%~31.0%）vs 2.2%（95%CI：0.6%~5.6%）。与Keynote-671试验设计类似，III期AEGEAN研究对比了术前四个周期的度伐利尤单抗联合化疗与安慰剂联合化疗，随后一年的度伐利尤单抗或安慰剂辅助治疗[14]。与安慰剂相比，度伐利尤单抗的EFS和pCR更优，其中EFS的HR 为 0.68（95%CI：0.53~0.88，P=0.003902）。NEOTORCH研究在亚洲开展，对比了特瑞普利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗（术前3个周期的化疗，术后1个周期的特瑞普利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，随后1年的特瑞普利单抗或安慰剂治疗）[15]。III期患者的MPR和EFS达到了主要研究终点，HR为0.40（95%CI：0.277~ 0.565，P<0.0001）。最后，在II期临床试验NADIM-2研究中，患者被随机分为纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组[16]，该研究只纳入了可切除的 III 期患者。纳武利尤单抗联合化疗组中的R0切除患者在术后接受了6个月的纳武利尤单抗辅助治疗。纳武利尤单抗治疗作用的主要研究终点 pCR 率得到改善，达到 37%，而对照组仅为7%。纳武利尤单抗也改善了 PFS 和 OS 这两个次要研究终点。尽管NADIM-2研究的规模不大，但它是第1项显示新辅助ICI联合化疗在NSCLC中具有生存获益的研究。
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将免疫检查点抑制剂更早应用于非小细胞肺癌的治疗
以顺铂为基础的辅助化疗长期以来一直是可切除非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）术后的标准治疗，其依据是多项III期临床研究[1,2]和一项荟萃分析的结果，结果表明对于肿瘤超过 4 厘米或淋巴结阳性的患者，5 年总生存期（overall survival，OS）的绝对获益率为 5.7%[3]。相反，根据一些高质量数据的结果，新辅助化疗在NSCLC中的应用可能受到了早期应用辅助化疗的阻碍[4]。然而，有多项临床研究评估了新辅助化疗（单独或联合放疗）在NSCLC中的获益与辅助化疗相当[5,6]，但其中仅一项研究对新辅助化疗与辅助化疗进行了直接比较[5]。新辅助治疗与辅助治疗相比具有理论优势，新辅助治疗有可能治疗更多的患者，因为一些患者在手术后由于并发症发生或者身体状态不佳无法接受术后辅助治疗。其他优势还包括可以早期治疗血液中的肿瘤微转移灶，以及通过缩小肿瘤增加手术的机会。另一方面，新辅助治疗的主要理论缺点是严重的不良反应可能导致患者无法耐受手术。2017 年发布的《欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南》建议在手术切除后进行以顺铂为基础的辅助化疗，对于局部晚期或边缘可切除的患者（如 III 期疾病）考虑采用新辅助治疗策略。值得一提的是，对于“可切除性”并没有统一的定义，不同中心和不同国家对 III 期疾病的治疗实践也不一样[7]。PACIFIC 研究[8]将放化疗后辅助度伐利尤单抗治疗确定为不可切除的 III 期 NSCLC 的标准治疗方法，其结果很可能导致对于边缘可切除的患者，治疗策略从手术和（新）辅助治疗转向放化疗。值得注意的是，PACIFIC 研究是首个证明免疫检查点抑制剂（immune-checkpoint inhibitor，ICI）在非转移性 NSCLC 中具有良好疗效的研究。
自 PACIFIC 研究得到结果以及推动临床实践转变以来，ICI 在早期 NSCLC 中的作用一直在不断被探索。Keynote-091/PEARLS研究结果显示，对于IB~III 期可切除的 NSCLC，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗显示了无病生存期（disease-free survival，DFS）的优势。有趣的是，程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的表达与疗效无关。在IMpower010研究中，将阿替利珠单抗作为辅助治疗，与Keynote-091不同的是，IMpower010研究在ICI之前还对所有患者进行了辅助化疗。结果显示，阿替利珠单抗辅助治疗改善了PD-L1阳性的患者的DFS。阿替利珠单抗带来的生存获益是由PD-L1高表达驱动的[9]，因此欧洲药品管理局（EMA）、英国和加拿大仅批准阿替利珠单抗用于PD-L1≥50%的患者。同样，更新后的结果显示，只有PD-L1≥50%的这一探索性亚组的患者在OS 方面获益，其他 PD-L1 表达亚组的患者没有获益趋势[10]。
如前所述，新辅助治疗具有很多优势，因此将ICI 用于新辅助治疗中的效果引起了业界极大的兴趣。在肿瘤抗原和淋巴结仍存在的情况下施用 ICI理论上可以增强抗肿瘤免疫反应[11]。Wakelee 等的临床研究探索了围术期使用帕博利珠单抗对可切除 NSCLC 的疗效[12]。此项研究纳入美国癌症联合委员会（AJCC）第8版TNM分期II~IIIB期、经多学科肿瘤委员会讨论后可行手术切除的NSCLC患者。而对表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排或其他癌基因的分子检测不是强制性的。事实上，EGFR突变或ALK重排甚至不是一项排除标准，其中7%的患者存在EGFR突变或ALK改变。患者被随机分为围术期使用帕博利珠单抗组和安慰剂两组，并按疾病分期（II期与III期）、组织学（鳞癌与非鳞癌）、PD-L1状态（≥50%或<50%）、世界地区（东亚与非东亚）进行分层。在干预组中，患者每3周静脉注射200mg的帕博利珠单抗1次，联合顺铂为基础的化疗，4个周期后进行手术，术后接受13个周期的帕博利珠单抗辅助治疗。化疗选择仅限于顺铂、培美曲塞（非鳞癌）和吉西他滨（鳞癌）。在对照组中，患者在接受新辅助化疗的同时服用安慰剂，并接受为期一年的安慰剂辅助治疗。主要研究终点为OS和无事件生存期（event-free survival，EFS），EFS即从随机化到首次出现局部进展而无法进行计划中的手术、肿瘤无法切除、远处进展或复发或死亡的时间。中位随访 25 个月后，干预组的 EFS 有所改善，风险比（hazard ratio，HR）为 0.58 [95%置信区间（confidence interval，CI）：0.46~0.71，P<0.00001]。在进行初次分析时，OS数据尚不成熟。与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗的主要病理缓解（major pathological response，MPR）率（定义为存活肿瘤细胞占比10%或更少）明显更高，为30.2% vs 11.1%，完全病理缓解（pathological complete response，pCR）率也是如此：分别为18.1%和4%。在不良反应发生率方面，帕博利珠单抗组略高，但两组患者因不良反应而无法接受手术的比例无显著差异，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别有82.1%和79.4%的患者接受了手术。
最近有另外3项III期试验和一项随机II期试验比较了新辅助ICI联合化疗治疗早期NSCLC的效果。以便更好地进行比较，表1总结了这些试验的不同特点。Checkmate-816 研究对比了术前使用3个周期的新辅助纳武利尤单抗联合化疗与单独化疗[13]。有趣的是，这是唯一一项不包括辅助治疗阶段的III期试验。纳武利尤单抗改善了 EFS 这一主要研究终点，HR 值为 0.68（95%CI：0.49~0.93）。另一个主要研究终点pCR率也在纳武利尤单抗组得到改善，为24.0%（95%CI：18.0%~31.0%）vs 2.2%（95%CI：0.6%~5.6%）。与Keynote-671试验设计类似，III期AEGEAN研究对比了术前四个周期的度伐利尤单抗联合化疗与安慰剂联合化疗，随后一年的度伐利尤单抗或安慰剂辅助治疗[14]。与安慰剂相比，度伐利尤单抗的EFS和pCR更优，其中EFS的HR 为 0.68（95%CI：0.53~0.88，P=0.003902）。NEOTORCH研究在亚洲开展，对比了特瑞普利单抗联合化疗与安慰剂联合化疗（术前3个周期的化疗，术后1个周期的特瑞普利单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，随后1年的特瑞普利单抗或安慰剂治疗）[15]。III期患者的MPR和EFS达到了主要研究终点，HR为0.40（95%CI：0.277~ 0.565，P<0.0001）。最后，在II期临床试验NADIM-2研究中，患者被随机分为纳武利尤单抗联合化疗组和单纯化疗组[16]，该研究只纳入了可切除的 III 期患者。纳武利尤单抗联合化疗组中的R0切除患者在术后接受了6个月的纳武利尤单抗辅助治疗。纳武利尤单抗治疗作用的主要研究终点 pCR 率得到改善，达到 37%，而对照组仅为7%。纳武利尤单抗也改善了 PFS 和 OS 这两个次要研究终点。尽管NADIM-2研究的规模不大，但它是第1项显示新辅助ICI联合化疗在NSCLC中具有生存获益的研究。
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