【我院张卫社教授与清华刘翔宇合作首次揭示人源前列腺素F2α（PGF2α）受体对配体及G蛋白选择性的分子机制】近日，中南大学湘雅医院产科张卫社教授团队与清华大学药学院国家优青获得者刘翔宇教授合作在Nature Communications（《自然通讯》，中科院1区，IF=16.6）以长文形式在线发表了题为“Structures of human prostaglandin F2α receptor reveal the mechanism of ligand and G protein selectivity”（人源前列腺素F2α受体结构揭示配体和G蛋白选择性机制）的研究论文。清华大学药学院刘翔宇教授与中南大学湘雅医院张卫社教授为本论文共同通讯作者。中南大学湘雅医院博士研究生吕秀清、清华大学药学院博士研究生高凯旋以及中南大学湘雅医院博士研究生聂佳为本论文共同第一作者，湘雅医院为第一单位。
前列腺素是花生四烯酸的代谢产物，可分为PGF2α、PGE2、PGD2、PGI2、TXA2等。这些前列腺素分别通过作用于相应的前列腺素受体亚型FP受体、EP受体（EP1-EP4）、DP受体(DP1、DP2)、IP受体以及TP受体在体内发挥广泛生理作用，比如心血管稳态的调节、体温调节、炎症反应等。不同的前列腺素受体亚型偶联不同的G蛋白，其中FP受体、EP1受体、TP受体偶联Gq， DP1受体、 EP2受体、 EP4受体和IP受体偶联Gs，EP3偶联Gi。不同的受体具有不同的组织分布。FP受体在女性生殖系统尤其是子宫平滑肌高表达，被配体激活后可引起强烈的子宫收缩。FP受体激动剂卡前列素被广泛用于产后出血的治疗，尤其是难治性产后出血。卡前列素为FP受体的低选择性激动剂，可脱靶于EP3受体，导致发热、高血压等副作用，而FP受体的高选择性激动拉坦前列素，目前主要用于治疗青光眼，由于其溶解性及较高的清除率，限制了其在产后出血方面的应用（图1a）。理解前列腺素及其类似物对于FP受体选择性的分子机制，有助于产后出血药物的开发。
该研究利用冷冻电镜技术解析了两种临床药物卡前列素和拉坦前列素（游离酸形式）结合人类FP受体-G蛋白复合物结构，分辨率分别为2.7 Å 和3.2 Å（图1b, c）。前列腺素PGF2α及其类似物在结构上可分为α链、F环和ω链，以卡前列素为例介绍前列腺素与FP受体的结合口袋。从该结构中，研究人员观察到卡前列素α链、F环和ω链与FP受体互作形成三个亚口袋。α链主要通过极性作用与受体的Y922.65、T184ECL2和 R2917.40残基互作，而ω链主要通过与受体M1153.32、 F18745.51、F2055.41、W2626.48、F2656.51 和 L2907.39残基形成疏水口袋，上述残基大部分在不同前列腺素受体亚型中是保守的。F环主要与S331.39、 T2947.43 、H812.54等残基形成氢键网络，且这些残基在不同前列腺素受体亚型中是相对不保守的。
在了解配体与FP受体互作结合方式后，研究人员探究了内源性前列腺素和临床药物在FP受体和EP3受体之间选择性的分子机制。通过结构分析发现，内源性前列腺素与受体互作的主要区别来自于前列腺素五元环周围与受体的互作不同。通过点突变实验研究人员验证了内源性前列腺素选择性是源于五元环与FP受体S331.39、H812.54、Q1032.54残基互作，同时揭示了F环相对于E环与受体互作时需要更大的空间。而临床药物拉坦前列素对于FP受体的选择性主要来源于与苯环互作的残基，结构分析和点突变实验都支持FP受体残基F2656.51在选择性识别拉坦前列腺素中起到了关键作用。
另外，不同的前列腺素受体亚型偶联不同的G蛋白。研究人员将FP-Gq蛋白复合物结构与已解析的EP2-Gs复合物以及EP3-Gi复合物结构进行比较，探究G蛋白选择性分子机制。通过对比发现FP受体的TM6向外摆动幅度最小，形成了较窄的G蛋白结合口袋。G蛋白α5螺旋的取向主要是通过FP受体的R5712.49 与G蛋白α5螺旋氨基酸VH5.26的C端羧基形成的盐桥，受体残基H14334.53与α5螺旋残基NH5.19形成的氢键以及受体残基H2446.30 与α5螺旋残基 QH5.17形成的氢键来维持。有趣的是，FP受体的这三个残基R5712.49、H14334.53和H2446.30在FP受体、EP2受体以及EP3受体之间是不保守的。将Gs和Gi置换Gq于FP受体胞内的G蛋白结合口袋，可以发现FP受体残基H2436.29 可能与Gs 的RH5.17 和RH5.21、Gi 的FH5.26 残基冲突。因此本研究的结构信息一定程度上揭示了前列腺素受体对G蛋白的选择性分子机制。
总体而言，这项研究既揭示了前列腺素及其类似物对于FP受体的选择性分子机制，也揭示了前列腺素受体对G蛋白的选择性分子机制。这将为后续以FP受体为靶点的药物开发提供重要的研究基础，尤其是开发副作用更小的治疗产后出血的药物。
张卫社教授带领团队一直致力于早产、分娩发动的机制研究以及宫缩相关新型药物的研发。近年来，主持国家自然科学基金4项，发表论文60余篇，包括SCI 40余篇，近五年发表SCI论文总影响因子达97分。牵头或参与执笔4部国内产科临床指南或专家共识，其中二部指南分别得分97和91，获得中华医学会指南评价专业排名第一、第二的成绩，远高于国内指南平均得分为43的评分，成功晋级为全国围产医学常委兼重症学组副组长、中华预防医学会早期生命发育专委会常委，打破了湖南常委及学组组长缺席的局面。并与国内行业杰出的中青年专家进行合作交流，带领科室在2年时间内出色完成医院预期5年的学科建设目标。并引进香港中文大学妇产科学系院长助理，国际著名的胎儿医学专家定期进行远程查房，借助与清华刘翔宇教授及香港中文大学梁德杨教授的合作，从临床及科研共同提升学科发展及人才培养，为科室的跨越式发展进行全方位的储备。
论文链接：https://t.cn/A6lI6m3J
前列腺素是花生四烯酸的代谢产物，可分为PGF2α、PGE2、PGD2、PGI2、TXA2等。这些前列腺素分别通过作用于相应的前列腺素受体亚型FP受体、EP受体（EP1-EP4）、DP受体(DP1、DP2)、IP受体以及TP受体在体内发挥广泛生理作用，比如心血管稳态的调节、体温调节、炎症反应等。不同的前列腺素受体亚型偶联不同的G蛋白，其中FP受体、EP1受体、TP受体偶联Gq， DP1受体、 EP2受体、 EP4受体和IP受体偶联Gs，EP3偶联Gi。不同的受体具有不同的组织分布。FP受体在女性生殖系统尤其是子宫平滑肌高表达，被配体激活后可引起强烈的子宫收缩。FP受体激动剂卡前列素被广泛用于产后出血的治疗，尤其是难治性产后出血。卡前列素为FP受体的低选择性激动剂，可脱靶于EP3受体，导致发热、高血压等副作用，而FP受体的高选择性激动拉坦前列素，目前主要用于治疗青光眼，由于其溶解性及较高的清除率，限制了其在产后出血方面的应用（图1a）。理解前列腺素及其类似物对于FP受体选择性的分子机制，有助于产后出血药物的开发。
该研究利用冷冻电镜技术解析了两种临床药物卡前列素和拉坦前列素（游离酸形式）结合人类FP受体-G蛋白复合物结构，分辨率分别为2.7 Å 和3.2 Å（图1b, c）。前列腺素PGF2α及其类似物在结构上可分为α链、F环和ω链，以卡前列素为例介绍前列腺素与FP受体的结合口袋。从该结构中，研究人员观察到卡前列素α链、F环和ω链与FP受体互作形成三个亚口袋。α链主要通过极性作用与受体的Y922.65、T184ECL2和 R2917.40残基互作，而ω链主要通过与受体M1153.32、 F18745.51、F2055.41、W2626.48、F2656.51 和 L2907.39残基形成疏水口袋，上述残基大部分在不同前列腺素受体亚型中是保守的。F环主要与S331.39、 T2947.43 、H812.54等残基形成氢键网络，且这些残基在不同前列腺素受体亚型中是相对不保守的。
在了解配体与FP受体互作结合方式后，研究人员探究了内源性前列腺素和临床药物在FP受体和EP3受体之间选择性的分子机制。通过结构分析发现，内源性前列腺素与受体互作的主要区别来自于前列腺素五元环周围与受体的互作不同。通过点突变实验研究人员验证了内源性前列腺素选择性是源于五元环与FP受体S331.39、H812.54、Q1032.54残基互作，同时揭示了F环相对于E环与受体互作时需要更大的空间。而临床药物拉坦前列素对于FP受体的选择性主要来源于与苯环互作的残基，结构分析和点突变实验都支持FP受体残基F2656.51在选择性识别拉坦前列腺素中起到了关键作用。
另外，不同的前列腺素受体亚型偶联不同的G蛋白。研究人员将FP-Gq蛋白复合物结构与已解析的EP2-Gs复合物以及EP3-Gi复合物结构进行比较，探究G蛋白选择性分子机制。通过对比发现FP受体的TM6向外摆动幅度最小，形成了较窄的G蛋白结合口袋。G蛋白α5螺旋的取向主要是通过FP受体的R5712.49 与G蛋白α5螺旋氨基酸VH5.26的C端羧基形成的盐桥，受体残基H14334.53与α5螺旋残基NH5.19形成的氢键以及受体残基H2446.30 与α5螺旋残基 QH5.17形成的氢键来维持。有趣的是，FP受体的这三个残基R5712.49、H14334.53和H2446.30在FP受体、EP2受体以及EP3受体之间是不保守的。将Gs和Gi置换Gq于FP受体胞内的G蛋白结合口袋，可以发现FP受体残基H2436.29 可能与Gs 的RH5.17 和RH5.21、Gi 的FH5.26 残基冲突。因此本研究的结构信息一定程度上揭示了前列腺素受体对G蛋白的选择性分子机制。
总体而言，这项研究既揭示了前列腺素及其类似物对于FP受体的选择性分子机制，也揭示了前列腺素受体对G蛋白的选择性分子机制。这将为后续以FP受体为靶点的药物开发提供重要的研究基础，尤其是开发副作用更小的治疗产后出血的药物。
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大家一起长头发！！
Glam1965正式入驻微博！
我们是Glam1965
来自意大利中世纪古城摩德纳
从1965年开始，我们就只做一件事
【以健康快速的方式唤醒毛囊】
在研发领域，我们与帕维亚大学的毛发学中心共创
出名的内科和医学治疗系、细胞与分子药理学和毒理学系
在销售领域，我们与意大利传统美发沙龙的专业持证美发师合作
确保在解决真实的各类头发问题领域
一直走在用户端，走在问题的蕞前沿
【保护头发在日常环境以及造型压力下的不脱落与自由生长】
自1965年成立以来，我们自主研究、配制和生产，安全性与高效性在这50年间被一次次验证，这一点在我们产品成分配方表中可以得到验证。
【我们承诺】
1.0添加 - 所有产品不含转基因生物、对羟基苯甲酸酯、合成防腐剂、聚合物、矿物油和硅、侵蚀性表面活性剂、SLS和SLES、DEA MEA TEA、石蜡、动物来源材料和动物测试、麸质、丙烯酸酯、荧光剂。
2.温和 - 使用纯植物来源五种温和表面活性剂：癸基葡糖苷、甲基油酰牛磺酸钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、氯化钠、月桂酰肌氨酸钠；不剥夺头皮天然油脂，尊重头皮pH值。
3.天然活性成分 - 产品中含有共49种强大的植物活性成分，为不同的发质和头皮类型补充所需营养，加强毛囊的健康。
4.专利防脱生发成分 - Glam1965防脱系列产品均含有有效浓度的AKOSKY AZUKI （TM）— 来源于红三叶草和绿豆芽的生物模拟生长因子。实验室28天使用测试结果证明该成分可帮助毛囊恢复健康的循环，增加头发密度并提高活跃的毛囊总数。
【所有产品】
• 95%-98%天然来源
• 100%有机认证
• 100%植物
• 100%意大利制造
• 不伤害
• 无依赖
• 不反弹
这对于洗发护发生产商来说很难，但是我们做到了！
我们与意大利最重要的毛发病理学研究合作
专门开发专业毛发学护理系统，
50多年来执着于投资研发，
并已成为整个专业化妆品行业的参考点
如今，Glam1965已创造了 3000 多种配方
产品销售分布于 4 大洲
我们致力于开发功效性产品
但始终遵循绿色理念：
从为健康头发和身体
倾心挑选合适的成分开始，
精心选择珍贵植物的活性部分
和有机来源成分，
并使用可回收和生态友好的包装
♻
Glam1965 带给用户的是：
从未尝试过的高效与天然、全方位感官体验
每一次使用Glam1965的感受
与肉眼可见的快速见效
就是最好的验证
Glam1965诚挚的邀请您来体验
天然有机高效的生发产品
给我们一个机会，用专业、科学
与自然的力量帮您解决困扰已久的脱发问题！
#glam1965##防脱洗发水##意大利洗发水##脱发#
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你可以说深情没有好下场，感情可能会失败，这很正常，不纯情可能也会失败，但你不要质疑纯情是不是不对的我们是不是不该纯情，那你就错了，你就掉入陷阱了，大家都在闯红灯但闯红灯并不是对的并不是人多势众大家都在做，这件事就是对的，等你那一天遇到了一个真正跟你一样的纯情如果这世界上所有人都纯情两个人都是双向奔赴 你就知道该多么美好了，纯情就是天下第一，感情可能会失败，别人可能不喜欢你，可能觉得你舔，但只要你纯情你不愧对别人，你的感情就永远是无法被亵渎的白月光，你永远是天下第一，勇敢去爱，你的爱值得被人认可，我致力于构造出一个只有纯情的世界，我恨这个世界所有见一个爱一个的SB，把谈恋爱好的想上厕所一样随便，老实单纯的人再也不敢去轻易地染指爱情，纯爱的我在这个世界，像TM叶问空手参加二战一样可笑，但我任然纯情，爱没有捷径，纯情至死不渝
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