【分子细胞卓越中心关于鼠源的乳酸脱氢酶D的研究获进展】
10月20日,《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丁建平研究组完成的最新研究成果(Lactate dehydrogenase D is a general dehydrogenase for D-2-hydroxyacids and is associated with D-lactic acidosis)。该工作对鼠源的乳酸脱氢酶D(LDHD)进行了系统的生化研究,并解析了LDHD与FAD、Mn2+和一系列底物或产物的复合物的晶体结构。结构和生化数据共同揭示了LDHD的底物特异性和催化机制以及LDHD突变在D-乳酸酸中毒症发生中的作用。
乳酸是重要的代谢物,根据其C2原子的手性可分为L-乳酸和D-乳酸两种对映异构体。人体中,过量的L-和D-乳酸的积累会导致乳酸酸中毒。D-乳酸酸中毒通常被认为是短肠综合征的并发症,发生在恶性肿瘤、疾病或空肠回肠旁路手术切除部分小肠后。虽然L-乳酸和D-乳酸均可以通过血脑屏障,但与L-乳酸不同,D-乳酸在大脑中的积累具有神经毒性作用,导致多种神经系统症状,这些症状往往与原发性神经系统疾病混淆。目前,D-乳酸酸中毒症的发病原因尚不清晰。
近日,在研究患有神经系统症状或伴有常染色体隐性痛风和高尿酸血症的病人中,科研人员发现了LDHD的几种错义突变。代谢谱分析显示,这些病人的尿液和血浆中D-乳酸以及其他几种有机酸的浓度显著升高。有研究推测,这些疾病相关的突变会导致LDHD功能丧失,致使尿液和血浆中D-乳酸以及其他有机酸的水平升高。至今,LDHD的结构、功能、底物特异性和催化反应的分子基础尚不清楚,LDHD突变在D-乳酸酸中毒症发病机制中的作用有待研究。
丁建平组对鼠源的LDHD的酶学特性进行了系统的生化研究。实验结果表明,LDHD对D-乳酸表现出脱氢酶活性,但对L-乳酸没有活性。此外,LDHD对多种C2原子上带有疏水基团的D-2-羟基酸具有酶活,但对C2原子上带有亲水基团的D-2-羟基酸无酶活。结构分析显示,LDHD的底物结合口袋由一个带正电的subsite A和一个疏水的subsite B组成。subsite A结合Mn2+和底物的乙醇酸基团或产物的乙醛酸基团,而subsite B结合底物或产物的疏水基团。对与疾病相关的LDHD突变体的活性分析结果显示,这些突变均导致LDHD对底物的活性降低。结构和生化数据表明,LDHD是一种Mn2+依赖的广谱性脱氢酶,可以催化多种C2原子上带有疏水基团的D-2-羟基酸的脱氢反应。基于结构和生化结果,该研究揭示了LDHD的底物识别和催化机制,阐明了LDHD突变在D-乳酸酸中毒症发生中的作用。该成果为LDHD突变导致的D-乳酸酸中毒症的诊断提供了新方向,并为这一疾病的治疗和相关药物研发奠定了结构基础、提供了理论依据。此外,该工作提示LDHD或在支链氨基酸的代谢中发挥重要作用。
研究工作得到国家自然科学基金委员会和中国科学院的资助,并获得分子细胞卓越中心分子生物学技术平台和上海同步辐射光源线站的协助。
10月20日,《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心丁建平研究组完成的最新研究成果(Lactate dehydrogenase D is a general dehydrogenase for D-2-hydroxyacids and is associated with D-lactic acidosis)。该工作对鼠源的乳酸脱氢酶D(LDHD)进行了系统的生化研究,并解析了LDHD与FAD、Mn2+和一系列底物或产物的复合物的晶体结构。结构和生化数据共同揭示了LDHD的底物特异性和催化机制以及LDHD突变在D-乳酸酸中毒症发生中的作用。
乳酸是重要的代谢物,根据其C2原子的手性可分为L-乳酸和D-乳酸两种对映异构体。人体中,过量的L-和D-乳酸的积累会导致乳酸酸中毒。D-乳酸酸中毒通常被认为是短肠综合征的并发症,发生在恶性肿瘤、疾病或空肠回肠旁路手术切除部分小肠后。虽然L-乳酸和D-乳酸均可以通过血脑屏障,但与L-乳酸不同,D-乳酸在大脑中的积累具有神经毒性作用,导致多种神经系统症状,这些症状往往与原发性神经系统疾病混淆。目前,D-乳酸酸中毒症的发病原因尚不清晰。
近日,在研究患有神经系统症状或伴有常染色体隐性痛风和高尿酸血症的病人中,科研人员发现了LDHD的几种错义突变。代谢谱分析显示,这些病人的尿液和血浆中D-乳酸以及其他几种有机酸的浓度显著升高。有研究推测,这些疾病相关的突变会导致LDHD功能丧失,致使尿液和血浆中D-乳酸以及其他有机酸的水平升高。至今,LDHD的结构、功能、底物特异性和催化反应的分子基础尚不清楚,LDHD突变在D-乳酸酸中毒症发病机制中的作用有待研究。
丁建平组对鼠源的LDHD的酶学特性进行了系统的生化研究。实验结果表明,LDHD对D-乳酸表现出脱氢酶活性,但对L-乳酸没有活性。此外,LDHD对多种C2原子上带有疏水基团的D-2-羟基酸具有酶活,但对C2原子上带有亲水基团的D-2-羟基酸无酶活。结构分析显示,LDHD的底物结合口袋由一个带正电的subsite A和一个疏水的subsite B组成。subsite A结合Mn2+和底物的乙醇酸基团或产物的乙醛酸基团,而subsite B结合底物或产物的疏水基团。对与疾病相关的LDHD突变体的活性分析结果显示,这些突变均导致LDHD对底物的活性降低。结构和生化数据表明,LDHD是一种Mn2+依赖的广谱性脱氢酶,可以催化多种C2原子上带有疏水基团的D-2-羟基酸的脱氢反应。基于结构和生化结果,该研究揭示了LDHD的底物识别和催化机制,阐明了LDHD突变在D-乳酸酸中毒症发生中的作用。该成果为LDHD突变导致的D-乳酸酸中毒症的诊断提供了新方向,并为这一疾病的治疗和相关药物研发奠定了结构基础、提供了理论依据。此外,该工作提示LDHD或在支链氨基酸的代谢中发挥重要作用。
研究工作得到国家自然科学基金委员会和中国科学院的资助,并获得分子细胞卓越中心分子生物学技术平台和上海同步辐射光源线站的协助。
【放化疗中为何要防治糖尿病?】#世界糖尿病日##肿瘤防治科普# 糖尿病是影响人民健康和生命的常见病,它的典型症状是“三多一少”,即多食、多尿、多饮和体重减轻。临床有糖尿病症状,空腹血糖≥7.8mmol/L (140mg/dl)和(或)葡萄糖负荷后 2h 血糖≥11.1mmol/(200mg/dl)时,可诊断为#糖尿病#。
糖尿病常见的临床类型为Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病),其他类型的糖尿病,例如胰腺疾病或胰腺切除、内分泌疾病(皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症等)药物或化学物质、胰岛素或受体异常引起者,称为继发性糖尿病。
与恶性肿瘤有关的糖尿病有异位 ACTH 综合征、胰腺肿瘤手术切除、#肿瘤#放化疗长期大量使用糖皮质激素等。此外,糖尿病病人又同时患恶性肿瘤者,临床也不少见。因此,在肿瘤放化疗时,注意对糖尿病的防治是很有必要的。
肿瘤放化疗时,首先要注意询问既往病史,对于既往有糖尿病的患者,放化疗时就要注意某些药物的影响。在肿瘤放疗中,经常要配合使用糖皮质激素,利用它的抗炎作用、对血液系统的作用,用于防治脑瘤放射反应、放射性肺炎、放射性心包炎等。配合用于化疗时,可以减轻消化道反应,保护骨髓。糖皮质激素还用于恶性淋巴瘤和急性白血病等恶性肿瘤的联合化疗等。若患者有糖尿病,放化疗中则应避免应用糖皮质激素,以免引起不良后果。另外,双氢克尿塞、速尿、甲孕酮、阿斯匹林、消炎痛、三环类抗抑郁药等可抑制胰岛素释放,或对抗胰岛素的作用,引起糖耐量降低,血糖升高,因此糖尿病患者要慎用。对于既往无糖尿病的患者,长期服用大量肾上腺皮质激素,可能引起类固醇糖尿病。
糖尿病患者常合并有多脏器的损害,如动脉粥样硬化性心脑血管病,糖尿病肾病,脂肪肝等。化疗药物的选择应尽量避免对心、肾、肝毒性大的药物,必要用时应减少剂量,严密监测心肝肾功能,给予适当的支持保护治疗。
糖尿病患者疮口愈合慢,放化疗期间要注意预防皮肤感染。放疗后期受照射皮肤常出现放射性皮炎,患处皮肤暗红、粗糙、脱屑,这时要特别注意皮肤护理,穿柔软的棉布内衣,清洁皮肤时用纱布、软布轻轻擦拭不可用手搔抓。一旦皮肤破溃,加之放疗后血象下降极易致皮肤感染,疮面扩大,疮口迁延难愈,影响以后的治疗。
放化疗期间糖尿病患者的饮食治疗,不必过于苛刻,注意不吃糖及甜点、甜饮料,多吃蔬菜及含糖低的水果,每日应有适当的蛋白质、脂肪及主食。糖尿病的药物治疗可根据不同病情,予以口服降糖药或胰岛素治疗。(来源:摘自《放化疗调养与护理》,主编,李佩文)
糖尿病常见的临床类型为Ⅰ型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和Ⅱ型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病),其他类型的糖尿病,例如胰腺疾病或胰腺切除、内分泌疾病(皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、肢端肥大症等)药物或化学物质、胰岛素或受体异常引起者,称为继发性糖尿病。
与恶性肿瘤有关的糖尿病有异位 ACTH 综合征、胰腺肿瘤手术切除、#肿瘤#放化疗长期大量使用糖皮质激素等。此外,糖尿病病人又同时患恶性肿瘤者,临床也不少见。因此,在肿瘤放化疗时,注意对糖尿病的防治是很有必要的。
肿瘤放化疗时,首先要注意询问既往病史,对于既往有糖尿病的患者,放化疗时就要注意某些药物的影响。在肿瘤放疗中,经常要配合使用糖皮质激素,利用它的抗炎作用、对血液系统的作用,用于防治脑瘤放射反应、放射性肺炎、放射性心包炎等。配合用于化疗时,可以减轻消化道反应,保护骨髓。糖皮质激素还用于恶性淋巴瘤和急性白血病等恶性肿瘤的联合化疗等。若患者有糖尿病,放化疗中则应避免应用糖皮质激素,以免引起不良后果。另外,双氢克尿塞、速尿、甲孕酮、阿斯匹林、消炎痛、三环类抗抑郁药等可抑制胰岛素释放,或对抗胰岛素的作用,引起糖耐量降低,血糖升高,因此糖尿病患者要慎用。对于既往无糖尿病的患者,长期服用大量肾上腺皮质激素,可能引起类固醇糖尿病。
糖尿病患者常合并有多脏器的损害,如动脉粥样硬化性心脑血管病,糖尿病肾病,脂肪肝等。化疗药物的选择应尽量避免对心、肾、肝毒性大的药物,必要用时应减少剂量,严密监测心肝肾功能,给予适当的支持保护治疗。
糖尿病患者疮口愈合慢,放化疗期间要注意预防皮肤感染。放疗后期受照射皮肤常出现放射性皮炎,患处皮肤暗红、粗糙、脱屑,这时要特别注意皮肤护理,穿柔软的棉布内衣,清洁皮肤时用纱布、软布轻轻擦拭不可用手搔抓。一旦皮肤破溃,加之放疗后血象下降极易致皮肤感染,疮面扩大,疮口迁延难愈,影响以后的治疗。
放化疗期间糖尿病患者的饮食治疗,不必过于苛刻,注意不吃糖及甜点、甜饮料,多吃蔬菜及含糖低的水果,每日应有适当的蛋白质、脂肪及主食。糖尿病的药物治疗可根据不同病情,予以口服降糖药或胰岛素治疗。(来源:摘自《放化疗调养与护理》,主编,李佩文)
#甄客逆龄健康细胞知识普及
【免疫细胞NK是如何改善乳腺癌的?】
乳腺癌作为一种恶性肿瘤,对女性生命造成很大的威胁。作为免疫细胞的NK细胞,以其不需要刺激就能直接杀伤肿瘤细胞的优势,已用于多种肿瘤治疗的研究。不同晚期乳腺癌治疗方案中,化学、放射、内分泌、靶向等疗法有耐药及对机体损害等局限性。为此免疫疗法与其他疗法联合可能会产生较好的疗效同时回避不足。
1、NK细胞杀伤肿瘤的机制
NK细胞杀伤癌细胞可通过NK细胞分泌的细胞毒微粒将穿孔素和颗粒酶释放至癌细胞间隙,颗粒酶经钙离子和穿孔素共同参与形成的多聚穿孔素通道顺利进到癌细胞,凋亡酶体系被激活。
NK活化后与(FasL) 和Fas(CD 95) 、TNF-a与TNFR-I结合,胞浆内与凋亡有关的结构域改变,癌细胞的凋亡系统被启动最终导致癌细胞凋亡。
肿瘤特异抗体结合NK表面CD16,癌细胞随之被NK识别并杀伤。·NK分泌的趋化因子以及细胞因子可激活下游的适应性免疫。
2、NK细胞和肿瘤微环境
①肿瘤的微环境中的白介素12、白介素15等细胞因子是调节NK细胞经常使用的因子,参与识别肿瘤细胞。NK细胞作用于肿瘤细胞后对其微环境产生记忆,再次出现同类刺激时,正常NK细胞会向记忆NK(N Km) 细胞转化, 后者会表达高水平的穿孔素、干扰素y和颗粒酶分子。若肿瘤细胞表达抑制配体,NK重复出现于靶细胞凋亡,PAMP DAMP产生抗性的肿瘤中,会导致功能障碍,穿孔素颗粒酶很难刺再激免疫效应。靶细胞IgG ADCC解死亡靶细胞裂,最新研究NK不仅依赖于MHC-I识别,还依赖于许多其他信号,提示有效能的树突细胞NK细胞,FasFa l靶细胞凋亡,NK细胞和相关信号通路可能是未来肿瘤治疗的一种方向。
【杀伤介质靶细胞死亡
NK细胞活化因子巨噬细胞】
【免疫细胞NK是如何改善乳腺癌的?】
乳腺癌作为一种恶性肿瘤,对女性生命造成很大的威胁。作为免疫细胞的NK细胞,以其不需要刺激就能直接杀伤肿瘤细胞的优势,已用于多种肿瘤治疗的研究。不同晚期乳腺癌治疗方案中,化学、放射、内分泌、靶向等疗法有耐药及对机体损害等局限性。为此免疫疗法与其他疗法联合可能会产生较好的疗效同时回避不足。
1、NK细胞杀伤肿瘤的机制
NK细胞杀伤癌细胞可通过NK细胞分泌的细胞毒微粒将穿孔素和颗粒酶释放至癌细胞间隙,颗粒酶经钙离子和穿孔素共同参与形成的多聚穿孔素通道顺利进到癌细胞,凋亡酶体系被激活。
NK活化后与(FasL) 和Fas(CD 95) 、TNF-a与TNFR-I结合,胞浆内与凋亡有关的结构域改变,癌细胞的凋亡系统被启动最终导致癌细胞凋亡。
肿瘤特异抗体结合NK表面CD16,癌细胞随之被NK识别并杀伤。·NK分泌的趋化因子以及细胞因子可激活下游的适应性免疫。
2、NK细胞和肿瘤微环境
①肿瘤的微环境中的白介素12、白介素15等细胞因子是调节NK细胞经常使用的因子,参与识别肿瘤细胞。NK细胞作用于肿瘤细胞后对其微环境产生记忆,再次出现同类刺激时,正常NK细胞会向记忆NK(N Km) 细胞转化, 后者会表达高水平的穿孔素、干扰素y和颗粒酶分子。若肿瘤细胞表达抑制配体,NK重复出现于靶细胞凋亡,PAMP DAMP产生抗性的肿瘤中,会导致功能障碍,穿孔素颗粒酶很难刺再激免疫效应。靶细胞IgG ADCC解死亡靶细胞裂,最新研究NK不仅依赖于MHC-I识别,还依赖于许多其他信号,提示有效能的树突细胞NK细胞,FasFa l靶细胞凋亡,NK细胞和相关信号通路可能是未来肿瘤治疗的一种方向。
【杀伤介质靶细胞死亡
NK细胞活化因子巨噬细胞】
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