#方馨书房# 阅读「德鲁克全集」 Day 521
第9本：德鲁克《不连续的时代》
1.然而，组织间新的相互依赖并不完全是物质的，越来越多的组织彼此互相承包，执行他们各自的功能。每个团体组织都越来越多利用别的组织作为代理完成自己的任务，这种相互交织的功能是我们前所未见的，这些角色可以随时迅速转换，我们期待今天这一个组织做的事，明天可能有另一个组织来做。
2.国防也许不是一个好的例子。我们并非生活在“和平时期”，而是生活在战争与和平之间的永恒黄昏。可以说，一切有关国防的事，包括生产、采购和研究，都可以说是一种新的混合体。
3.过去，组织间的关系很简单，主要机构间没有多少关联，更难得有接触，现在它们却成为越来越复杂、混乱、散漫而拥挤的状态。这种关系杂乱无章、在不断发展中，而且一点也不清楚明白。政治科学家们不会谈论政府的“网络”。不过，我们现在所拥有的只能被描述为一种“感觉”，在这种“感觉”中，各种各样的毛线毫无秩序地交织在一起。
4.事实上，只要略有结果，便会牵涉更多麻烦。
5.在公众账目中，通常情况下结果是无法明确测量的，因此重要的是把成本小心翼翼地记录下来，成本是看得见的，结果是假定的。不过，在企业的逻辑中，成本是按结果来算的，只要能有结果，花钱越少，成本控制越好。公务员根本不明白这一点，但商人同样不理解政府官员的逻辑。每个人之间既彼此产生摩擦，又试图一起工作，每个人都不满意对方，并对此深表怀疑，但每个人都依赖对方。
第9本：德鲁克《不连续的时代》
1.然而，组织间新的相互依赖并不完全是物质的，越来越多的组织彼此互相承包，执行他们各自的功能。每个团体组织都越来越多利用别的组织作为代理完成自己的任务，这种相互交织的功能是我们前所未见的，这些角色可以随时迅速转换，我们期待今天这一个组织做的事，明天可能有另一个组织来做。
2.国防也许不是一个好的例子。我们并非生活在“和平时期”，而是生活在战争与和平之间的永恒黄昏。可以说，一切有关国防的事，包括生产、采购和研究，都可以说是一种新的混合体。
3.过去，组织间的关系很简单，主要机构间没有多少关联，更难得有接触，现在它们却成为越来越复杂、混乱、散漫而拥挤的状态。这种关系杂乱无章、在不断发展中，而且一点也不清楚明白。政治科学家们不会谈论政府的“网络”。不过，我们现在所拥有的只能被描述为一种“感觉”，在这种“感觉”中，各种各样的毛线毫无秩序地交织在一起。
4.事实上，只要略有结果，便会牵涉更多麻烦。
5.在公众账目中，通常情况下结果是无法明确测量的，因此重要的是把成本小心翼翼地记录下来，成本是看得见的，结果是假定的。不过，在企业的逻辑中，成本是按结果来算的，只要能有结果，花钱越少，成本控制越好。公务员根本不明白这一点，但商人同样不理解政府官员的逻辑。每个人之间既彼此产生摩擦，又试图一起工作，每个人都不满意对方，并对此深表怀疑，但每个人都依赖对方。
《GLP-1英雄传》
礼来亚洲基金 金淘沙拣
最早发现、研究GLP-1的科研人员在学术会议上遭受冷遇，他们的报告现场门可罗雀。
在阐明GLP-1生物机理方面做出关键贡献的女化学家Svetlana Mojsov几乎被历史遗忘。27年前，她决定站出来，为自己争取应得的认可和权益。
John Eng从希拉毒蜥的毒液中发现第一个具有成药性的GLP-1多肽——艾塞那肽，但由于其所在医疗研究机构对这一成果不感兴趣。 他只能自掏腰包申请专利。专利批准后，他又花了一年多的时间才找到了愿意开发艾塞那肽的生物技术公司。
在诺和诺德工作的Lotte Bjerre Knudsen孤军奋战，在管理层耐心几乎耗尽的时候才终于找到了延长GLP-1体内半衰期的办法。
诺和诺德的GLP-1 团队后来又花了半年的时间游说CEO， 让他改变观念，意识到肥胖是一种疾病，而不是性格缺陷。减重应该成为GLP-1药物的下一个主攻方向。
图1. 被认为在GLP-1发现和作用机理阐明过程中最突出的三位科学家：Jens Juul Holst, Daniel J. Drucker 和Joel Francis Habener。
https://t.cn/A6WIbOg5
GLP-1的发现
20世纪70年代，美国内分泌学家乔尔·哈本纳 (Joel Habener) 在麻省总医院（MGH）建立了自己的实验室，并寻找兼具挑战性和可行性的研究项目。他选择了糖尿病。除了胰岛素外，生长抑素（somatostatin）和胰高血糖素（glucagon）也在调节血糖方面发挥着作用。但当时人们对它们是如何产生的知之甚少。 因此哈本纳博士决定研究胰高血糖素的基因。
哈本纳团队最早使用的实验材料是从波士顿海港中捞出的琵琶鱼（angler fish）。它们有着锋利的牙齿，头上吊着的一盏“明灯”，在漆黑的深海中诱食其它鱼类。
哈本纳选择琵琶鱼作为实验材料主要有两个原因：第一，哈本纳准备使用当时刚崛起的重组DNA技术研究胰高血糖素基因。大众对于分子生物学技术还存在恐惧，因此其使用仅限于冷血动物。第二，琵琶鱼体内，相当于胰岛内分泌腺的是一团蚕豆大小的组织，叫Brockmann body，解剖上明显不同于其它组织，分离方便，不像从哺乳动物胰腺中获得胰岛组织那么麻烦。因此琵琶鱼成为研究胰岛素、胰高血糖素等的最佳实验材料。
哈本纳雇请了科德角（Cape Cod）的一位渔民为他们打捞琵琶鱼。渔民把捕到的鱼扔到码头的木板路上，哈本纳的两名博士后当场用手术刀解剖世界上“最丑陋的鱼”，取出Brockmann body，放到液氮罐中，然后再开车把它们带回到波士顿的实验室中。
1982年，他们发现，琵琶鱼的胰高血糖素在胰腺细胞中是由更大的前体激素（proglucagon）基因编码的。胰高血糖素只是前体激素蛋白通过翻译后修饰被剪成的几个多肽片段之一。 在哺乳动物研究中，他发现了前体激素蛋白在肠道细胞中被以不同于胰腺细胞的方式裁剪成几个多肽片段。其中两个片段是两种新激素，即 GLP-1（胰高血糖素样肽1） 和 GLP-2（胰高血糖素样肽2）。
图3. 前体胰高血糖素蛋白在不同器官的细胞中剪切不同。它在小肠和脑中会产生GLP-1和GLP-2。
GLP-1是一个由31个氨基酸组成的多肽。它通过作用于胰腺β细胞而精细地调节血糖，并且仅在进食后血糖升高时才发挥作用。它的发现进一步确立了肠促胰素（incretin）的概念。
肠促胰素效应最早是在20世纪60年代被提出的。研究人员在健康志愿者身上的试验发现，通过口服或静脉注射途径给予相同剂量的葡萄糖都会引起相似的血糖升高，但口服葡萄糖引起了更显著的胰岛素分泌。这一观察结果表明，某种肠道衍生因子向胰腺β细胞发出信号，加强了餐后胰岛素的释放。这些衍生因子被称为肠促胰素。
虽然科研人员推测出了肠促胰素的存在，但在长达10年的时间里无人知晓它们是什么物质。70年代，人们找到第一个肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide 或GIP）。但GIP作为药物却令人失望，它在糖尿病患者身上对胰岛素水平几乎没有任何影响。GLP-1是第二个被发现的肠促胰素。
图4. 两种肠促胰素：GLP-1和GIP，浅蓝色的氨基酸是二者共有的。
就在哈本纳发现GLP-1作用的同时，丹麦的外科医生、生理学家詹斯·霍尔斯特 (Jens Juul Holst) 通过胃溃疡手术方面的工作也独立地发现了GLP-1是一种新的肠促胰素。霍尔斯特观察到，他的许多接受肠道溃疡手术的患者，在餐后会出现胰岛素峰值和低血糖的情况。霍尔斯特最终在人体血液中发现了一类他称之为肠高血糖素（enteroglucagon）分子。通过放射免疫分析，该类分子被确定来自于肠道细胞。 它们和来自于胰腺的胰高血糖素有关，却又有所不同。最主要的一种肠高血糖素就是GLP-1。
1984年，刚从医学院毕业4年的丹尼尔·德鲁克 (Daniel Drucker) 博士加入了哈本纳实验室，成为一名博士后研究员。他领导了哈本纳团队在GLP-1生物机理方面的工作，阐明胰高血糖素前体蛋白的加工过程以及GLP-1 对胰腺β细胞作用的生物学原理。德鲁克、哈本纳和霍尔斯特的工作进一步表明，当人体摄入食物时，GLP-1会从肠道L细胞释放到血液中，从而增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素。
GLP-1和GIP在健康人中对胰岛素反应的贡献估计为73%，而在2型糖尿病（T2DM）患者中的作用显著降低，仅为36%。此外，研究表明，在 T2DM中，进餐后 GLP-1 浓度降低，而GIP浓度正常甚至升高，这使得 GLP-1成为更适合的2型糖尿病候选治疗手段。
与胰岛素相比，GLP-1的一大优势就是它只在血糖水平高的时候起作用。当血糖水平正常时，GLP-1不会刺激胰岛素的释放。因此，如果GLP-1被开发成药，它这一特性会使其不易引发低血糖，而低血糖是胰岛素治疗的最危险、最普遍的副作用。
但当时GLP-1面临一个问题：它在体内的半衰期只有两分钟。当注射 GLP-1 后，它在到达胰腺之前就被降解，这使它无法成药。大部分制药公司也因此放弃了开发GLP-1的想法。
德鲁克回忆说，GLP-1研究在很长时间内是一个相当孤独的领域。当他在内分泌学会年会做报告时，他的报告时间总是被安排在最后一天的最后一个时间段。
“大部分参加会议的人都已经踏上返程去了机场——没走的人正在拆除展台。”
在20世纪80年代末到90年代初经常出现的一幕是，德鲁克在空空荡荡的报告厅里介绍GLP-1的最新进展，台下只零零星星地坐了几个人——他能听到自己的回音。
礼来亚洲基金 金淘沙拣
最早发现、研究GLP-1的科研人员在学术会议上遭受冷遇，他们的报告现场门可罗雀。
在阐明GLP-1生物机理方面做出关键贡献的女化学家Svetlana Mojsov几乎被历史遗忘。27年前，她决定站出来，为自己争取应得的认可和权益。
John Eng从希拉毒蜥的毒液中发现第一个具有成药性的GLP-1多肽——艾塞那肽，但由于其所在医疗研究机构对这一成果不感兴趣。 他只能自掏腰包申请专利。专利批准后，他又花了一年多的时间才找到了愿意开发艾塞那肽的生物技术公司。
在诺和诺德工作的Lotte Bjerre Knudsen孤军奋战，在管理层耐心几乎耗尽的时候才终于找到了延长GLP-1体内半衰期的办法。
诺和诺德的GLP-1 团队后来又花了半年的时间游说CEO， 让他改变观念，意识到肥胖是一种疾病，而不是性格缺陷。减重应该成为GLP-1药物的下一个主攻方向。
图1. 被认为在GLP-1发现和作用机理阐明过程中最突出的三位科学家：Jens Juul Holst, Daniel J. Drucker 和Joel Francis Habener。
https://t.cn/A6WIbOg5
GLP-1的发现
20世纪70年代，美国内分泌学家乔尔·哈本纳 (Joel Habener) 在麻省总医院（MGH）建立了自己的实验室，并寻找兼具挑战性和可行性的研究项目。他选择了糖尿病。除了胰岛素外，生长抑素（somatostatin）和胰高血糖素（glucagon）也在调节血糖方面发挥着作用。但当时人们对它们是如何产生的知之甚少。 因此哈本纳博士决定研究胰高血糖素的基因。
哈本纳团队最早使用的实验材料是从波士顿海港中捞出的琵琶鱼（angler fish）。它们有着锋利的牙齿，头上吊着的一盏“明灯”，在漆黑的深海中诱食其它鱼类。
哈本纳选择琵琶鱼作为实验材料主要有两个原因：第一，哈本纳准备使用当时刚崛起的重组DNA技术研究胰高血糖素基因。大众对于分子生物学技术还存在恐惧，因此其使用仅限于冷血动物。第二，琵琶鱼体内，相当于胰岛内分泌腺的是一团蚕豆大小的组织，叫Brockmann body，解剖上明显不同于其它组织，分离方便，不像从哺乳动物胰腺中获得胰岛组织那么麻烦。因此琵琶鱼成为研究胰岛素、胰高血糖素等的最佳实验材料。
哈本纳雇请了科德角（Cape Cod）的一位渔民为他们打捞琵琶鱼。渔民把捕到的鱼扔到码头的木板路上，哈本纳的两名博士后当场用手术刀解剖世界上“最丑陋的鱼”，取出Brockmann body，放到液氮罐中，然后再开车把它们带回到波士顿的实验室中。
1982年，他们发现，琵琶鱼的胰高血糖素在胰腺细胞中是由更大的前体激素（proglucagon）基因编码的。胰高血糖素只是前体激素蛋白通过翻译后修饰被剪成的几个多肽片段之一。 在哺乳动物研究中，他发现了前体激素蛋白在肠道细胞中被以不同于胰腺细胞的方式裁剪成几个多肽片段。其中两个片段是两种新激素，即 GLP-1（胰高血糖素样肽1） 和 GLP-2（胰高血糖素样肽2）。
图3. 前体胰高血糖素蛋白在不同器官的细胞中剪切不同。它在小肠和脑中会产生GLP-1和GLP-2。
GLP-1是一个由31个氨基酸组成的多肽。它通过作用于胰腺β细胞而精细地调节血糖，并且仅在进食后血糖升高时才发挥作用。它的发现进一步确立了肠促胰素（incretin）的概念。
肠促胰素效应最早是在20世纪60年代被提出的。研究人员在健康志愿者身上的试验发现，通过口服或静脉注射途径给予相同剂量的葡萄糖都会引起相似的血糖升高，但口服葡萄糖引起了更显著的胰岛素分泌。这一观察结果表明，某种肠道衍生因子向胰腺β细胞发出信号，加强了餐后胰岛素的释放。这些衍生因子被称为肠促胰素。
虽然科研人员推测出了肠促胰素的存在，但在长达10年的时间里无人知晓它们是什么物质。70年代，人们找到第一个肠促胰素：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide 或GIP）。但GIP作为药物却令人失望，它在糖尿病患者身上对胰岛素水平几乎没有任何影响。GLP-1是第二个被发现的肠促胰素。
图4. 两种肠促胰素：GLP-1和GIP，浅蓝色的氨基酸是二者共有的。
就在哈本纳发现GLP-1作用的同时，丹麦的外科医生、生理学家詹斯·霍尔斯特 (Jens Juul Holst) 通过胃溃疡手术方面的工作也独立地发现了GLP-1是一种新的肠促胰素。霍尔斯特观察到，他的许多接受肠道溃疡手术的患者，在餐后会出现胰岛素峰值和低血糖的情况。霍尔斯特最终在人体血液中发现了一类他称之为肠高血糖素（enteroglucagon）分子。通过放射免疫分析，该类分子被确定来自于肠道细胞。 它们和来自于胰腺的胰高血糖素有关，却又有所不同。最主要的一种肠高血糖素就是GLP-1。
1984年，刚从医学院毕业4年的丹尼尔·德鲁克 (Daniel Drucker) 博士加入了哈本纳实验室，成为一名博士后研究员。他领导了哈本纳团队在GLP-1生物机理方面的工作，阐明胰高血糖素前体蛋白的加工过程以及GLP-1 对胰腺β细胞作用的生物学原理。德鲁克、哈本纳和霍尔斯特的工作进一步表明，当人体摄入食物时，GLP-1会从肠道L细胞释放到血液中，从而增加胰岛素的释放并抑制胰高血糖素。
GLP-1和GIP在健康人中对胰岛素反应的贡献估计为73%，而在2型糖尿病（T2DM）患者中的作用显著降低，仅为36%。此外，研究表明，在 T2DM中，进餐后 GLP-1 浓度降低，而GIP浓度正常甚至升高，这使得 GLP-1成为更适合的2型糖尿病候选治疗手段。
与胰岛素相比，GLP-1的一大优势就是它只在血糖水平高的时候起作用。当血糖水平正常时，GLP-1不会刺激胰岛素的释放。因此，如果GLP-1被开发成药，它这一特性会使其不易引发低血糖，而低血糖是胰岛素治疗的最危险、最普遍的副作用。
但当时GLP-1面临一个问题：它在体内的半衰期只有两分钟。当注射 GLP-1 后，它在到达胰腺之前就被降解，这使它无法成药。大部分制药公司也因此放弃了开发GLP-1的想法。
德鲁克回忆说，GLP-1研究在很长时间内是一个相当孤独的领域。当他在内分泌学会年会做报告时，他的报告时间总是被安排在最后一天的最后一个时间段。
“大部分参加会议的人都已经踏上返程去了机场——没走的人正在拆除展台。”
在20世纪80年代末到90年代初经常出现的一幕是，德鲁克在空空荡荡的报告厅里介绍GLP-1的最新进展，台下只零零星星地坐了几个人——他能听到自己的回音。
#德日修# 2023年10月26日
应该承担的风险
几乎所有的行业(产业)都有应该承担的风险，而对于其他企业来说这样的风险是无法忍受的。在开发抗生素、镇静剂、疫苗等作用于全身的药物时，所承担的风险不是没有治疗效果而是会有杀死人的危险。但是，要从事这项事业，这样的风险是必须承担的。
——彼得·德鲁克《成果管理》(Managing for Results, 1964.)
应该承担的风险
几乎所有的行业(产业)都有应该承担的风险，而对于其他企业来说这样的风险是无法忍受的。在开发抗生素、镇静剂、疫苗等作用于全身的药物时，所承担的风险不是没有治疗效果而是会有杀死人的危险。但是，要从事这项事业，这样的风险是必须承担的。
——彼得·德鲁克《成果管理》(Managing for Results, 1964.)
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