河北鸡泽：交通钓鱼执法、门诊收钱放车，执法岂能“索马里”？
陈默/文
现在交通执法有多卷：河北省鸡泽县交通局一帮执法人员，把手申向毫不搭界的成安县，以打车为由，把成安县跑“滴滴”的薛师傅带进鸡泽县，一举拿下。万般无奈，在“好心人”的指点下，原本3天后才可能处理的“违章”，在向附近小门诊扫码支付3500元之后，迅速放车。舆论是健忘的，但是监管部门不可健忘，不可装聋作哑，应该将其中涉嫌钓鱼执法、车托合谋、利益输送等问题查个水落石出，回应网络关切，给广大网友一个明白。
8月29日，薛师傅驾驶自己的小型客车（车号冀DX321K）在成安县城跑“滴滴”贴补生活，下午1点左右有一位20多岁的青年男子通过花小猪打车软件约薛师傅从成安县大润发商场到鸡泽县曹庄镇刘信堡村。
青年男子上车后一直在“玩手机”，当薛师傅驾车接近目的地时，被早已等候在那里的执法人员拦截，执法人员开着薛师傅的车把青年人送走后把薛师傅的车扣至停车场，把薛师傅车上的行驶记录议删除的一干二净。
执法人员把薛师傅拉到停车场把薛师傅放下，开车就走了。薛师傅到鸡泽县出租车管理站后被执法人员告知三天后等通知。正在薛师傅无奈之际，有一位好心大哥告诉薛师傅说出大门后右转30米有一个口腔门诊能处理此事。薛师傅到口腔门诊后门诊的工作人员好像预先知道薛师傅来办理此事。废话无需多说，直接谈钱，门诊里的人说需要许多费用打点，经过讨价还价后以3500元成交，薛师傅通过微信转账3500元到一个叫黄俊财的个人账户，半小时后门诊内的人员就把车钥匙给了薛师傅。
试问鸡泽县交通局，你们若真有本事，去把那些打车平台取缔，何苦在基层为难像薛师傅一样的无权无势的人？！就像阿Q一样，斗不过赵太爷，拿小尼姑撒气，算啥本事？！这样挖绝户坟、踢寡妇门的事，亏你们做的出来。
薛师傅的遭遇应该不是个例，在鸡泽群众中，许多人对此都有非议。此事经网络曝光后，只见灭稿，不见查处和回应。堵得了悠悠众口，却根除不了交通乱象。群众的眼睛是雪亮的，领导的眼睛、监管部门的眼睛更是雪亮，至于监管部门在这件事上像患了白内障一样，像视网膜脱落一样，把这样严重的乱执法和涉嫌利益输送的事情视而不见、听而不闻，做一个永远叫不醒的装睡的人，最终会销蚀掉监管部门在群众中的公信力，当一部分百姓对监管失望时候，后果将是严重的。
陈默/文
现在交通执法有多卷：河北省鸡泽县交通局一帮执法人员，把手申向毫不搭界的成安县，以打车为由，把成安县跑“滴滴”的薛师傅带进鸡泽县，一举拿下。万般无奈，在“好心人”的指点下，原本3天后才可能处理的“违章”，在向附近小门诊扫码支付3500元之后，迅速放车。舆论是健忘的，但是监管部门不可健忘，不可装聋作哑，应该将其中涉嫌钓鱼执法、车托合谋、利益输送等问题查个水落石出，回应网络关切，给广大网友一个明白。
8月29日，薛师傅驾驶自己的小型客车（车号冀DX321K）在成安县城跑“滴滴”贴补生活，下午1点左右有一位20多岁的青年男子通过花小猪打车软件约薛师傅从成安县大润发商场到鸡泽县曹庄镇刘信堡村。
青年男子上车后一直在“玩手机”，当薛师傅驾车接近目的地时，被早已等候在那里的执法人员拦截，执法人员开着薛师傅的车把青年人送走后把薛师傅的车扣至停车场，把薛师傅车上的行驶记录议删除的一干二净。
执法人员把薛师傅拉到停车场把薛师傅放下，开车就走了。薛师傅到鸡泽县出租车管理站后被执法人员告知三天后等通知。正在薛师傅无奈之际，有一位好心大哥告诉薛师傅说出大门后右转30米有一个口腔门诊能处理此事。薛师傅到口腔门诊后门诊的工作人员好像预先知道薛师傅来办理此事。废话无需多说，直接谈钱，门诊里的人说需要许多费用打点，经过讨价还价后以3500元成交，薛师傅通过微信转账3500元到一个叫黄俊财的个人账户，半小时后门诊内的人员就把车钥匙给了薛师傅。
试问鸡泽县交通局，你们若真有本事，去把那些打车平台取缔，何苦在基层为难像薛师傅一样的无权无势的人？！就像阿Q一样，斗不过赵太爷，拿小尼姑撒气，算啥本事？！这样挖绝户坟、踢寡妇门的事，亏你们做的出来。
薛师傅的遭遇应该不是个例，在鸡泽群众中，许多人对此都有非议。此事经网络曝光后，只见灭稿，不见查处和回应。堵得了悠悠众口，却根除不了交通乱象。群众的眼睛是雪亮的，领导的眼睛、监管部门的眼睛更是雪亮，至于监管部门在这件事上像患了白内障一样，像视网膜脱落一样，把这样严重的乱执法和涉嫌利益输送的事情视而不见、听而不闻，做一个永远叫不醒的装睡的人，最终会销蚀掉监管部门在群众中的公信力，当一部分百姓对监管失望时候，后果将是严重的。
#国际创新药闻# 克服不可成药靶点！艾伯维联合开发抗癌小分子登《自然》
以靶向PD-1/PL-L1为主的免疫检查点阻断疗法已为癌症治疗带来变革性的突破，然而许多癌症患者对此类疗法并不产生应答，因此开发克服耐药性的新疗法具有迫切的需要。近日，来自艾伯维（AbbVie）、Calico Life Sciences以及博德研究所（Broad Institute）的科学家开发了一款潜在“first-in-class”的口服PTPN2/PTPN1抑制剂ABBV-CLS-484（AC484），在PD-1阻断耐药的小鼠模型中引发强大的抗肿瘤免疫反应，相关实验结果发布于顶尖期刊《自然》当中。该抑制剂目前已进入临床1期试验中受检视，根据论文作者，AC484是首个进入癌症免疫临床评估、靶向磷酸酶活性位点的抑制剂。
蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2和PTPN1是炎症反应的核心调节因子，它们在肿瘤细胞或免疫细胞中的基因缺失可促进抗肿瘤免疫。通过在活体内进行CRISPR筛选，过往研究发现当PTPN2或PTPN1受到抑制时，肿瘤细胞对免疫检查点阻断剂的敏感度增加。然而，磷酸酶在过往被认为是附有挑战性的靶点，这是由于其结合位点带正电，因此它只能与带负电的分子结合，然而带负电的分子通常无法穿过外膜进入细胞，因此磷酸酶的活性位点被认为是不可成药的。
通过基于蛋白结构的药物设计与优化过程，研究人员发现具口服生物利用性的小分子AC484能够与以高亲和力的方式与PTPN2（IC50为1.8 nM）和PTPN1（IC50为2.5 nM）蛋白的活性位点结合。体外实验证实，AC484能够使得小鼠或人类肿瘤细胞对促进细胞免疫反应的关键细胞因子干扰素γ（IFNγ）更为敏感，并促进多种免疫细胞亚群的激活和功能。
在对PD-1阻断具有抗性的癌症小鼠模型中，AC484单药疗法促进小鼠产生有效的抗肿瘤免疫力。科学家发现，AC484可通过增强JAK-STAT信号传导和减少T细胞功能障碍，加强肿瘤微环境中的促炎反应，并同时促进自然杀伤细胞和CD8+T细胞的功能。这些结果显示PTPN2和PTPN1可能是癌症免疫治疗的潜在靶点。此外，此研究也显示，靶向关键细胞内免疫调节蛋白的小分子抑制剂可以在临床前模型中实现与靶向免疫检查点抗体疗法相当或更高的疗效。目前AC484正在临床1期试验中的晚期实体瘤患者进行评估。
▲在各种同基因和转移小鼠模型中，AC484全身给药可诱导免疫依赖性的肿瘤消退，见下图（图片来源：参考资料[1]）
Calico是一家专注于开发与年龄相关干预措施的研发公司，由谷歌母公司Alphabet创立。其使命是利用先进技术和模型系统来增加对控制人类衰老的生物学的理解。AC484是艾伯维与Calico两家公司在2014年首次合作（后续两家公司两度延长合作）共同开发年龄相关疾病疗法时所产生的一款在研疗法。
参考资料：
[1] Baumgartner, Christina K et al. “The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity.” Nature, 10.1038/s41586-023-06575-7. 4 Oct. 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7
[2] AbbVie and Calico immunotherapy boosts PD-1 response and tackles T cell exhaustion in mice. Retrieved October 6, 2023 from https://t.cn/A6WveIfG
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
以靶向PD-1/PL-L1为主的免疫检查点阻断疗法已为癌症治疗带来变革性的突破，然而许多癌症患者对此类疗法并不产生应答，因此开发克服耐药性的新疗法具有迫切的需要。近日，来自艾伯维（AbbVie）、Calico Life Sciences以及博德研究所（Broad Institute）的科学家开发了一款潜在“first-in-class”的口服PTPN2/PTPN1抑制剂ABBV-CLS-484（AC484），在PD-1阻断耐药的小鼠模型中引发强大的抗肿瘤免疫反应，相关实验结果发布于顶尖期刊《自然》当中。该抑制剂目前已进入临床1期试验中受检视，根据论文作者，AC484是首个进入癌症免疫临床评估、靶向磷酸酶活性位点的抑制剂。
蛋白酪氨酸磷酸酶PTPN2和PTPN1是炎症反应的核心调节因子，它们在肿瘤细胞或免疫细胞中的基因缺失可促进抗肿瘤免疫。通过在活体内进行CRISPR筛选，过往研究发现当PTPN2或PTPN1受到抑制时，肿瘤细胞对免疫检查点阻断剂的敏感度增加。然而，磷酸酶在过往被认为是附有挑战性的靶点，这是由于其结合位点带正电，因此它只能与带负电的分子结合，然而带负电的分子通常无法穿过外膜进入细胞，因此磷酸酶的活性位点被认为是不可成药的。
通过基于蛋白结构的药物设计与优化过程，研究人员发现具口服生物利用性的小分子AC484能够与以高亲和力的方式与PTPN2（IC50为1.8 nM）和PTPN1（IC50为2.5 nM）蛋白的活性位点结合。体外实验证实，AC484能够使得小鼠或人类肿瘤细胞对促进细胞免疫反应的关键细胞因子干扰素γ（IFNγ）更为敏感，并促进多种免疫细胞亚群的激活和功能。
在对PD-1阻断具有抗性的癌症小鼠模型中，AC484单药疗法促进小鼠产生有效的抗肿瘤免疫力。科学家发现，AC484可通过增强JAK-STAT信号传导和减少T细胞功能障碍，加强肿瘤微环境中的促炎反应，并同时促进自然杀伤细胞和CD8+T细胞的功能。这些结果显示PTPN2和PTPN1可能是癌症免疫治疗的潜在靶点。此外，此研究也显示，靶向关键细胞内免疫调节蛋白的小分子抑制剂可以在临床前模型中实现与靶向免疫检查点抗体疗法相当或更高的疗效。目前AC484正在临床1期试验中的晚期实体瘤患者进行评估。
▲在各种同基因和转移小鼠模型中，AC484全身给药可诱导免疫依赖性的肿瘤消退，见下图（图片来源：参考资料[1]）
Calico是一家专注于开发与年龄相关干预措施的研发公司，由谷歌母公司Alphabet创立。其使命是利用先进技术和模型系统来增加对控制人类衰老的生物学的理解。AC484是艾伯维与Calico两家公司在2014年首次合作（后续两家公司两度延长合作）共同开发年龄相关疾病疗法时所产生的一款在研疗法。
参考资料：
[1] Baumgartner, Christina K et al. “The PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 unleashes potent anti-tumour immunity.” Nature, 10.1038/s41586-023-06575-7. 4 Oct. 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7
[2] AbbVie and Calico immunotherapy boosts PD-1 response and tackles T cell exhaustion in mice. Retrieved October 6, 2023 from https://t.cn/A6WveIfG
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
心，一旦被伤害就很难再治愈
你有没有过
动不动任性的经历
一点点小事非要揪着不放
会用最幼稚的方式
威胁那个你最爱的人，最爱你的人
他有事在忙，没有及时回复你消息
你就认为是他故意
于是就删除对方，拉黑对方
任凭对方如何发送好友验证始终不回
他焦急万分赶过来
拼命解释和道歉
看着他着急的样子
你明明心中窃喜
嘴里却依旧不依不饶
似乎只有这样
你的内心才能得到空前的满足感一般
我不知道你是不是也有过这样的感觉
但是人心都是肉长的
他的心也会疼
你的满足感很快就会消散
而他心里的伤并不会轻易消失
一次，两次，三次
你如果始终如此任性
那么你终究会失去一个那么爱你的人
当你再次任性时
你依旧认为他会回头寻找你求你
但是你等了好久好久都没有等到
他不再找你，不再搭理你
他的心，已经遍体鳞伤
所以，他只能无奈地抛下你
不再予你任何回应
你疯狂地想把他找回来
但是他已经彻底消失在你的生命里
那个心甘情愿被你一次次伤害的人
再也不在了
再也不回来了
心一旦被伤害了就很难再治愈
更何况是很多次
你有没有过
动不动任性的经历
一点点小事非要揪着不放
会用最幼稚的方式
威胁那个你最爱的人，最爱你的人
他有事在忙，没有及时回复你消息
你就认为是他故意
于是就删除对方，拉黑对方
任凭对方如何发送好友验证始终不回
他焦急万分赶过来
拼命解释和道歉
看着他着急的样子
你明明心中窃喜
嘴里却依旧不依不饶
似乎只有这样
你的内心才能得到空前的满足感一般
我不知道你是不是也有过这样的感觉
但是人心都是肉长的
他的心也会疼
你的满足感很快就会消散
而他心里的伤并不会轻易消失
一次，两次，三次
你如果始终如此任性
那么你终究会失去一个那么爱你的人
当你再次任性时
你依旧认为他会回头寻找你求你
但是你等了好久好久都没有等到
他不再找你，不再搭理你
他的心，已经遍体鳞伤
所以，他只能无奈地抛下你
不再予你任何回应
你疯狂地想把他找回来
但是他已经彻底消失在你的生命里
那个心甘情愿被你一次次伤害的人
再也不在了
再也不回来了
心一旦被伤害了就很难再治愈
更何况是很多次
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