《孟宛刘诺昱》孟宛 刘诺昱（完整版小说大结局）全文阅读笔趣阁f8Pp5h
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书名/主角名《孟宛刘诺昱》孟宛 刘诺昱
节选:
刘氏集团总裁办。
看见热搜词条后，助理第一时间汇报给了刘诺昱：“刘总，需要将夫人这条消息压下来吗？”
事关夫人的名誉，李助理以为刘诺昱肯定会出手。
然而面前的男人只是安静盯着视频。
片刻，他放下平板，漠然道：“不用管。”
“……是。”
工作室中，心力交瘁的孟宛接到了刘母打来的电话。
“马上回来。”
电话那头刘母的语气冰冷，不似以往。4
孟宛心中沉沉。
回到刘家老宅。
刘母一见孟宛，一改往常对她的亲近，目光冷漠又失望！
“孟宛，你太让我失望了。”
即便前世已经经历过一次，可孟宛的心还是抽痛了下。
刘母是少见对她好过的长辈，刘母一句失望远比养父母的陷害更让孟宛难受。
她颤声上前喊了一句：“妈……”
“别喊我妈！”刘母呵斥打断她，“从今以后，我们刘家没有你这种儿媳妇！”
心口猛地一揪。
上辈子的刘母也是这么将她赶出刘家的。
再做什么都是无用功。
认命吧。
孟宛抿紧双唇，不再为自己辩解。
她低下头，将手腕处的玉镯取下，放在刘母面前的茶几上。
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书名/主角名《孟宛刘诺昱》孟宛 刘诺昱
节选:
刘氏集团总裁办。
看见热搜词条后，助理第一时间汇报给了刘诺昱：“刘总，需要将夫人这条消息压下来吗？”
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然而面前的男人只是安静盯着视频。
片刻，他放下平板，漠然道：“不用管。”
“……是。”
工作室中，心力交瘁的孟宛接到了刘母打来的电话。
“马上回来。”
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孟宛心中沉沉。
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“孟宛，你太让我失望了。”
即便前世已经经历过一次，可孟宛的心还是抽痛了下。
刘母是少见对她好过的长辈，刘母一句失望远比养父母的陷害更让孟宛难受。
她颤声上前喊了一句：“妈……”
“别喊我妈！”刘母呵斥打断她，“从今以后，我们刘家没有你这种儿媳妇！”
心口猛地一揪。
上辈子的刘母也是这么将她赶出刘家的。
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孟宛抿紧双唇，不再为自己辩解。
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【清华大学孙前文实验室揭示染色质重塑蛋白DDM1启动异染色质形成的机制】
真核生物异染色质是高度压缩的染色质区域，富集了DNA/组蛋白甲基化等多种转录沉默型表观修饰和特异的组蛋白变体等因子，对维持该区域的基因沉默和基因组稳定性起着至关重要的作用。染色质重塑蛋白可通过调节核小体上DNA和组蛋白八聚体之间的相互作用，移动、重排和重组染色质纤维，从而改变染色质的紧密程度和三维结构，影响基因的表达。R-loop是由RNA:DNA杂合链和单链DNA组成的三链核酸结构，在基因组上广泛存在。孙前文实验室前期的全基因组R-loop检测发现大量低峰度的R-loop富集于拟南芥基因组的异染色质区域1-3，但其相应的功能和生物学意义仍然未知。
2023年8月11日，清华大学生命学院孙前文实验室在《科学·进展》（Science Advances）杂志上发表了题为“DDM1介导的R-loop解除和H2A.Z排斥促进拟南芥异染色质的形成”（DDM1-mediated R-loop resolution and H2A.Z exclusion facilitates heterochromatin formation in Arabidopsis）的研究论文4，揭示了拟南芥中染色质重塑蛋白DDM1可通过解除R-loop结构并排除组蛋白变体H2A.Z来启动异染色质形成的机制。该研究中，作者收集了众多影响拟南芥异染色质状态的突变体并进行了全基因组R-loop测序，结果发现染色质重塑蛋白DDM1的突变会引起着丝粒周围区域异染色质R-loop水平显著升高（图1）DDM1是SWI/SNF家族蛋白的一员，早在1993年就发现其突变后会导致全基因组甲基化水平降低，但背后的机制仍然未知。通过ChIP-seq结果显示DDM1富集在染色体的着丝粒周围区域，而DDM1的突变会引起该区域的异染色质水平下降以及转录水平升高。有趣的是，转录抑制剂FLA可以显著降低ddm1突变体中R-loop在着丝粒附近的富集，同时部分回补DNA甲基化在ddm1中的缺失（图2）。这些结果说明，DDM1可抑制与转录耦联的R-loop异常积累，从而确保着丝粒附近的DNA甲基化等异染色质状态正常建立。DDM1的N端和C端都有保守的解旋酶结构域（图3A）,并且拟南芥ddm1-1突变体在C端解旋酶保守结构域中发生了C615Y的氨基酸残基突变。体外结果显示，RNA:DNA杂合链可以显著激活DDM1蛋白的ATPase活性，并且体外重组的DDM1蛋白可以RNA从RNA:DNA杂合链结构中解离，但是突变体蛋白DDM1C615Y的解旋酶活性显著下降（图3）。结合in vivo数据，表明DDM1可以直接清除在异染色质区域瞬时转录产生的R-loop结构，并促进异染色质形成。为了深入探索DDM1促进异染色质形成的机制，作者通过结合免疫沉淀-质谱分析寻找DDM1的互作蛋白。结果显示，DDM1可以和多种H2A组蛋白变体互作，其中H2A.W与H2A.Z两种变体在基因组上的分布是互斥的（图4A和B）。ChIP-seq结果显示，DDM1功能缺失的突变体中，着丝粒区域的H2A.W含量下降，而H2A.Z含量上升（图4C），说明野生型中异染色质区域定位的DDM1阻止了H2A.Z在该区域富集。体外互作结果表明，DDM1可以分别与H2A.W-H2B、H2A.Z-H2B二聚体互作（图4D），但是H2A.W-H2B可以抑制DDM1与H2A.Z-H2B复合物的形成（图4E），这也解释了在野生型中DDM1可以帮助H2A.W定位在着丝粒周围区域、同时抑制H2A.Z在该区域的富集这一现象。有趣的是，DDM1与H2A.W-H2B、H2A.Z-H2B均可抑制DDM1的解旋酶活性（图4F），而H2A.W的三突变体h2a.w-3中R-loop水平并没有显著升高（图4C），表明DDM1解除R-loop和调控H2A变体定位的这两种功能相互独立。由于H2A.Z在染色体上的定位由SWR1复合物介导，作者在ddm1背景下对拟南芥SWR1复合物的关键因子ARP6进行敲除，发现ddm1arp6双突可以一定程度上降低H2A.Z的积累，同时回补ddm1升高的R-loop和降低的DNA甲基化水平（图5）。这些结果说明，DDM1可以抑制H2A.Z在着丝粒周围区域的积累，同时解除由H2A.Z富集带来的转录耦联R-loop，从而促进异染色质的形成。最后，作者发现DDM1抑制H2A.Z、解除R-loop的功能与花粉核的形态密切相关。野生型的花粉中，DDM1在精核（SN, sperm nuclei）中富集，而H2A.W也在精核中积累，但H2A.Z和R-loop在营养核（VN, vegetative cell nuclei）中富集（图6A-C）。DDM1功能缺失后，H2A.Z和R-loop信号可以扩散到精核中（图6B和C），但H2A.W在精核中的聚集状态没有发生改变（图6A）。同时，ddm1突变体中异常富集的H2A.Z与R-loop伴随着花粉精核变大、空洞的形成（图6D）。综上所述，本项研究揭示了拟南芥的一种染色质重塑蛋白DDM1的主要功能是排斥异染色质区域的H2A.Z积累并解除R-loop，从而启动异染色质的形成，阐明DDM1维持基因组DNA甲基化的分子新机制和生物学新功能（图7）。本工作是清华大学生命科学学院孙前文副教授实验室探索R-loop生物学功能的系列研究之一1-3,5-10。孙前文副教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院博士后周劲聪为该论文第一作者。该工作也得到了孙前文实验室2021级博士研究生雷雪、Sarfraz Shafiq博士、张卫峰博士、李沁博士、李宽博士，广州大学董志诚教授以及朱家富博士，北京生命科学研究所何新建高级研究员的帮助。该研究得到了国家自然科学基金、国家科技部基金、清华-北大生命科学联合中心的资助。
真核生物异染色质是高度压缩的染色质区域，富集了DNA/组蛋白甲基化等多种转录沉默型表观修饰和特异的组蛋白变体等因子，对维持该区域的基因沉默和基因组稳定性起着至关重要的作用。染色质重塑蛋白可通过调节核小体上DNA和组蛋白八聚体之间的相互作用，移动、重排和重组染色质纤维，从而改变染色质的紧密程度和三维结构，影响基因的表达。R-loop是由RNA:DNA杂合链和单链DNA组成的三链核酸结构，在基因组上广泛存在。孙前文实验室前期的全基因组R-loop检测发现大量低峰度的R-loop富集于拟南芥基因组的异染色质区域1-3，但其相应的功能和生物学意义仍然未知。
2023年8月11日，清华大学生命学院孙前文实验室在《科学·进展》（Science Advances）杂志上发表了题为“DDM1介导的R-loop解除和H2A.Z排斥促进拟南芥异染色质的形成”（DDM1-mediated R-loop resolution and H2A.Z exclusion facilitates heterochromatin formation in Arabidopsis）的研究论文4，揭示了拟南芥中染色质重塑蛋白DDM1可通过解除R-loop结构并排除组蛋白变体H2A.Z来启动异染色质形成的机制。该研究中，作者收集了众多影响拟南芥异染色质状态的突变体并进行了全基因组R-loop测序，结果发现染色质重塑蛋白DDM1的突变会引起着丝粒周围区域异染色质R-loop水平显著升高（图1）DDM1是SWI/SNF家族蛋白的一员，早在1993年就发现其突变后会导致全基因组甲基化水平降低，但背后的机制仍然未知。通过ChIP-seq结果显示DDM1富集在染色体的着丝粒周围区域，而DDM1的突变会引起该区域的异染色质水平下降以及转录水平升高。有趣的是，转录抑制剂FLA可以显著降低ddm1突变体中R-loop在着丝粒附近的富集，同时部分回补DNA甲基化在ddm1中的缺失（图2）。这些结果说明，DDM1可抑制与转录耦联的R-loop异常积累，从而确保着丝粒附近的DNA甲基化等异染色质状态正常建立。DDM1的N端和C端都有保守的解旋酶结构域（图3A）,并且拟南芥ddm1-1突变体在C端解旋酶保守结构域中发生了C615Y的氨基酸残基突变。体外结果显示，RNA:DNA杂合链可以显著激活DDM1蛋白的ATPase活性，并且体外重组的DDM1蛋白可以RNA从RNA:DNA杂合链结构中解离，但是突变体蛋白DDM1C615Y的解旋酶活性显著下降（图3）。结合in vivo数据，表明DDM1可以直接清除在异染色质区域瞬时转录产生的R-loop结构，并促进异染色质形成。为了深入探索DDM1促进异染色质形成的机制，作者通过结合免疫沉淀-质谱分析寻找DDM1的互作蛋白。结果显示，DDM1可以和多种H2A组蛋白变体互作，其中H2A.W与H2A.Z两种变体在基因组上的分布是互斥的（图4A和B）。ChIP-seq结果显示，DDM1功能缺失的突变体中，着丝粒区域的H2A.W含量下降，而H2A.Z含量上升（图4C），说明野生型中异染色质区域定位的DDM1阻止了H2A.Z在该区域富集。体外互作结果表明，DDM1可以分别与H2A.W-H2B、H2A.Z-H2B二聚体互作（图4D），但是H2A.W-H2B可以抑制DDM1与H2A.Z-H2B复合物的形成（图4E），这也解释了在野生型中DDM1可以帮助H2A.W定位在着丝粒周围区域、同时抑制H2A.Z在该区域的富集这一现象。有趣的是，DDM1与H2A.W-H2B、H2A.Z-H2B均可抑制DDM1的解旋酶活性（图4F），而H2A.W的三突变体h2a.w-3中R-loop水平并没有显著升高（图4C），表明DDM1解除R-loop和调控H2A变体定位的这两种功能相互独立。由于H2A.Z在染色体上的定位由SWR1复合物介导，作者在ddm1背景下对拟南芥SWR1复合物的关键因子ARP6进行敲除，发现ddm1arp6双突可以一定程度上降低H2A.Z的积累，同时回补ddm1升高的R-loop和降低的DNA甲基化水平（图5）。这些结果说明，DDM1可以抑制H2A.Z在着丝粒周围区域的积累，同时解除由H2A.Z富集带来的转录耦联R-loop，从而促进异染色质的形成。最后，作者发现DDM1抑制H2A.Z、解除R-loop的功能与花粉核的形态密切相关。野生型的花粉中，DDM1在精核（SN, sperm nuclei）中富集，而H2A.W也在精核中积累，但H2A.Z和R-loop在营养核（VN, vegetative cell nuclei）中富集（图6A-C）。DDM1功能缺失后，H2A.Z和R-loop信号可以扩散到精核中（图6B和C），但H2A.W在精核中的聚集状态没有发生改变（图6A）。同时，ddm1突变体中异常富集的H2A.Z与R-loop伴随着花粉精核变大、空洞的形成（图6D）。综上所述，本项研究揭示了拟南芥的一种染色质重塑蛋白DDM1的主要功能是排斥异染色质区域的H2A.Z积累并解除R-loop，从而启动异染色质的形成，阐明DDM1维持基因组DNA甲基化的分子新机制和生物学新功能（图7）。本工作是清华大学生命科学学院孙前文副教授实验室探索R-loop生物学功能的系列研究之一1-3,5-10。孙前文副教授为本文通讯作者，清华大学生命科学学院博士后周劲聪为该论文第一作者。该工作也得到了孙前文实验室2021级博士研究生雷雪、Sarfraz Shafiq博士、张卫峰博士、李沁博士、李宽博士，广州大学董志诚教授以及朱家富博士，北京生命科学研究所何新建高级研究员的帮助。该研究得到了国家自然科学基金、国家科技部基金、清华-北大生命科学联合中心的资助。
《苏溪顾建宁》苏溪顾建宁（全文阅读笔趣阁）《苏溪顾建宁》VJW5rm5H8f
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书名/主角：《苏溪顾建宁》苏溪顾建宁
以下非文章原文：我答道，“谁不爱财？” 他点点头，话题又跳开，“对了，沈重山昨天做完了手术，很顺利，应该过段时间就会出院。” 如果说以前提起沈澜一家人，我是好奇，那么现在提起他们我觉得厌烦，想起刚才沈澜发的那张照片，是知道我看得到吧？ “不关我事，你应该去跟姜诀报喜，他那么尽心尽力。”我淡淡地说。 “他那边有沈澜去说，轮不到我。”于一凡呼了一口气，突然走向了天台一个角落，再回来时已经抱着一捆仙女棒，“玩吗？” “哪来的？？”我感到惊讶。 “医院每年元旦都会放上一些烟花棒在天台，夜班的人可以上来放一放，当做庆元旦。”于一凡从兜里拿出一个火机，邀请我，“一起吧。” 我好久没玩过仙女棒了，接过于一凡递过来的两根仙女棒后，他一只手护着火机防风，一只手替我点燃。 随着“滋滋滋”的声音响起，像破碎的电光一样绽放的光芒，很美丽，于一凡伸过来一根仙女棒，在上面点燃，两人像个三岁小孩似的挥舞起来。 如果我知道此时此刻，姜诀就在出口处看着我们，那我绝不会做出用仙女棒许愿，大喊“姜诀去死吧”这种话。 当然这是后话。 等我和于一凡把仙女棒挥霍完，已经是一个小时后了，我很尽兴，开开心心地跟他道了谢，然后回病房去睡觉，我本来就是头部受伤，可得多睡睡。 第179章 元旦过后没几天，我便出院了。 在医院着实无聊，加上我的恢复情况不错，便提前办理了出院。 小李接着我回到了枫洲苑后，佣人阿姨替我做了一顿丰盛的中饭，我吃得打了个饱嗝，感觉整个人都精神了起来。 突然，齐舟阳打了个电话过来，“阮姐，你怎么样了？还好吗？我去医院他们说你已经出院了！” “小齐，你怎么知道我在医院？”我有些意外，因为我也没发过朋友圈之类的。 齐舟阳沉默了几秒，才告诉我，“沈澜今早告诉我的。”
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以下非文章原文：我答道，“谁不爱财？” 他点点头，话题又跳开，“对了，沈重山昨天做完了手术，很顺利，应该过段时间就会出院。” 如果说以前提起沈澜一家人，我是好奇，那么现在提起他们我觉得厌烦，想起刚才沈澜发的那张照片，是知道我看得到吧？ “不关我事，你应该去跟姜诀报喜，他那么尽心尽力。”我淡淡地说。 “他那边有沈澜去说，轮不到我。”于一凡呼了一口气，突然走向了天台一个角落，再回来时已经抱着一捆仙女棒，“玩吗？” “哪来的？？”我感到惊讶。 “医院每年元旦都会放上一些烟花棒在天台，夜班的人可以上来放一放，当做庆元旦。”于一凡从兜里拿出一个火机，邀请我，“一起吧。” 我好久没玩过仙女棒了，接过于一凡递过来的两根仙女棒后，他一只手护着火机防风，一只手替我点燃。 随着“滋滋滋”的声音响起，像破碎的电光一样绽放的光芒，很美丽，于一凡伸过来一根仙女棒，在上面点燃，两人像个三岁小孩似的挥舞起来。 如果我知道此时此刻，姜诀就在出口处看着我们，那我绝不会做出用仙女棒许愿，大喊“姜诀去死吧”这种话。 当然这是后话。 等我和于一凡把仙女棒挥霍完，已经是一个小时后了，我很尽兴，开开心心地跟他道了谢，然后回病房去睡觉，我本来就是头部受伤，可得多睡睡。 第179章 元旦过后没几天，我便出院了。 在医院着实无聊，加上我的恢复情况不错，便提前办理了出院。 小李接着我回到了枫洲苑后，佣人阿姨替我做了一顿丰盛的中饭，我吃得打了个饱嗝，感觉整个人都精神了起来。 突然，齐舟阳打了个电话过来，“阮姐，你怎么样了？还好吗？我去医院他们说你已经出院了！” “小齐，你怎么知道我在医院？”我有些意外，因为我也没发过朋友圈之类的。 齐舟阳沉默了几秒，才告诉我，“沈澜今早告诉我的。”
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