昨天搬运的那个关于p神药在院内“不当使用”的研究，纯属意料之外，毕竟神药适用人群和范围之窄，还有诸多顾忌，益生菌如此“mild”，多数人既不需要也不一定买得起，就该留给更有需要的人嘛
开头偏题了，今天具体要讲的是益生菌已有愈发逃逸神药的趋势，与神药到了不该吃的人手里这个注定无解的窘况相比，益生菌何时能变异出充足的耐药性来更令人担忧。
虽然本人不是很熟悉基因突变这方面的知识，但是能读懂论文就行，总比通晓生物学知识却要去科普核物理方面要来得体面得多，不是吗？
去年下半年《Nature》的这个研究，就通过Vero E6细胞、Huh7-ACE2细胞系和假病毒来研究耐药性突变及其影响，通过“优选”的方法，选择出来的耐药性突变有一定的代表性。
https://t.cn/A6orBf4e
在Vero E6细胞一式三份传代30代之后，三个谱系均表现出极高的抗药性，半抑制浓度（IC50）相较于原始株增加了33-50倍（图2），通过传代选择的耐药株在体外保持其复制适应性，生长动力学与未传代的原始株相似。在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I）
在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I），观察到的突变以逐步方式发生，反映了耐药性的增加，并且位于神药主要结合位点附近，比如F140L和L167F。
利用Huh7-ACE2细胞系大规模筛选突变，结果就更有意思了，16次传代后，观察到不同程度的耐药性，传代之间多次重复出现的突变为T21I，L50F，S144A，E166V，A173V，P252L和T304I，跟3CL酶切割位点相关的是T304I，下表一系列与耐药性相关的突变，大都由T21I，P252L和T304I发展而来（图3）
利用假病毒进一步研究耐药性的突变，就需要进一步“优选“了，构造前两个研究里的所有具有耐药性的假病毒工作量之大难以驾驭，所以研究集中于上段所述七个突破位点。除S144A，E166V和T21I + S144A复制能力显着受损外，所有病毒在没有药物的情况下复制效率与原始株相似，而T21I + E166V和L50F + E166V都类似于原始株很好地复制，表明T21I和L50F各自补偿了E166V损失，复制能力受损有限。
“优选“过的突变，在耐药性方面可谓是突飞猛进，图3和图4列举出单个突变和突变组合对三种常见的小分子药的耐药性影响，这七个突变通过各自组合就能带来十足的耐药性，有点恐怖啊。
除了这个研究外，还有其他研究找出不同的突变和组合，如P168+ A173V，Y54C, G138S, L167F, Q192R, A194S和F305L都能赋予神药的耐药性，仅作列出，需要拓展阅读的请前往原文链接
https://t.cn/A6pdZdz4
https://t.cn/A692ncEW
可能有人不解，这是实验室模拟的结果，神药应用仅一年有余，耐药性突变应该不会这么快到来，这里就要联动另外一个研究了，利用先前“优选“的几个耐药性显著相关的突变，在GISAID上检索相应的序列（截止至22年12月14日），研判目前全球神药耐药株的发展形势
https://t.cn/A6pdZdzG
从1300多万个序列里头，挑选出6.7万符合要求的序列，3.6万与耐药性相关，3.1万影响病毒复制的抑制活性，279个序列同时影响复制和耐药性，可以发现，第一个研究里的部分突变早已出现，这还是在没有神药大规模筛选的情况变异出来的（图7）
另外在补充图里有一个非常有意思的表格（图8），展示了这些突变序列的来源，唯独缺少了亚洲的数据，不知是有意而为，还是说因为其他原因而没有研究价值呢？
本人列举了一些相关的突变，如何发展的话，还是得看各位关注序列的大佬们的积极搬运，还有研究人员的不断探索了
虽然益生菌变异出针对神药的耐药性，但是不代表3CL蛋白酶的靶向药失效，好在除了神药之外，还有其他类似或机理不同的小分子药，一时要产生对所有药物的耐药性可谓是痴人说梦。
流感的初代特效药“达菲”奥司他韦推出于上世纪90年代，姑且花了十年，才有具有较强耐药性的毒株，并且坚持到08-09年才对H1N1接近完全失效，而在全球大流行的背景之下神药推出不到一年，就开始考虑耐药性了，得益于某些研究人员的高瞻远瞩之余，也难免有点可悲啊
结束之前呢来鉴赏一篇一年多之前的奇文，标题非常奇特（图11）
https://t.cn/A6pdZdzy
基于当时消息不畅的情况，内容值得一看，若是在益生菌肆虐之前，利用疫苗配合小分子药，兴许也不至于演变成全球大流行的局面，不过事与愿违，现在也未见益生菌地区流行得到有效遏制。
至于何时会出现对神药耐药性极强的益生菌呢，在全球流行的情况下，面对现有检测数量严重不足，耐药突变早已产生，以及去年某重磅级选手以各类骚操作参战的局面，大家可选择的小分子药，良好的药效能维持多久，就该打一个大大的问号了
开头偏题了，今天具体要讲的是益生菌已有愈发逃逸神药的趋势，与神药到了不该吃的人手里这个注定无解的窘况相比，益生菌何时能变异出充足的耐药性来更令人担忧。
虽然本人不是很熟悉基因突变这方面的知识，但是能读懂论文就行，总比通晓生物学知识却要去科普核物理方面要来得体面得多，不是吗？
去年下半年《Nature》的这个研究，就通过Vero E6细胞、Huh7-ACE2细胞系和假病毒来研究耐药性突变及其影响，通过“优选”的方法，选择出来的耐药性突变有一定的代表性。
https://t.cn/A6orBf4e
在Vero E6细胞一式三份传代30代之后，三个谱系均表现出极高的抗药性，半抑制浓度（IC50）相较于原始株增加了33-50倍（图2），通过传代选择的耐药株在体外保持其复制适应性，生长动力学与未传代的原始株相似。在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I）
在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I），观察到的突变以逐步方式发生，反映了耐药性的增加，并且位于神药主要结合位点附近，比如F140L和L167F。
利用Huh7-ACE2细胞系大规模筛选突变，结果就更有意思了，16次传代后，观察到不同程度的耐药性，传代之间多次重复出现的突变为T21I，L50F，S144A，E166V，A173V，P252L和T304I，跟3CL酶切割位点相关的是T304I，下表一系列与耐药性相关的突变，大都由T21I，P252L和T304I发展而来（图3）
利用假病毒进一步研究耐药性的突变，就需要进一步“优选“了，构造前两个研究里的所有具有耐药性的假病毒工作量之大难以驾驭，所以研究集中于上段所述七个突破位点。除S144A，E166V和T21I + S144A复制能力显着受损外，所有病毒在没有药物的情况下复制效率与原始株相似，而T21I + E166V和L50F + E166V都类似于原始株很好地复制，表明T21I和L50F各自补偿了E166V损失，复制能力受损有限。
“优选“过的突变，在耐药性方面可谓是突飞猛进，图3和图4列举出单个突变和突变组合对三种常见的小分子药的耐药性影响，这七个突变通过各自组合就能带来十足的耐药性，有点恐怖啊。
除了这个研究外，还有其他研究找出不同的突变和组合，如P168+ A173V，Y54C, G138S, L167F, Q192R, A194S和F305L都能赋予神药的耐药性，仅作列出，需要拓展阅读的请前往原文链接
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可能有人不解，这是实验室模拟的结果，神药应用仅一年有余，耐药性突变应该不会这么快到来，这里就要联动另外一个研究了，利用先前“优选“的几个耐药性显著相关的突变，在GISAID上检索相应的序列（截止至22年12月14日），研判目前全球神药耐药株的发展形势
https://t.cn/A6pdZdzG
从1300多万个序列里头，挑选出6.7万符合要求的序列，3.6万与耐药性相关，3.1万影响病毒复制的抑制活性，279个序列同时影响复制和耐药性，可以发现，第一个研究里的部分突变早已出现，这还是在没有神药大规模筛选的情况变异出来的（图7）
另外在补充图里有一个非常有意思的表格（图8），展示了这些突变序列的来源，唯独缺少了亚洲的数据，不知是有意而为，还是说因为其他原因而没有研究价值呢？
本人列举了一些相关的突变，如何发展的话，还是得看各位关注序列的大佬们的积极搬运，还有研究人员的不断探索了
虽然益生菌变异出针对神药的耐药性，但是不代表3CL蛋白酶的靶向药失效，好在除了神药之外，还有其他类似或机理不同的小分子药，一时要产生对所有药物的耐药性可谓是痴人说梦。
流感的初代特效药“达菲”奥司他韦推出于上世纪90年代，姑且花了十年，才有具有较强耐药性的毒株，并且坚持到08-09年才对H1N1接近完全失效，而在全球大流行的背景之下神药推出不到一年，就开始考虑耐药性了，得益于某些研究人员的高瞻远瞩之余，也难免有点可悲啊
结束之前呢来鉴赏一篇一年多之前的奇文，标题非常奇特（图11）
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基于当时消息不畅的情况，内容值得一看，若是在益生菌肆虐之前，利用疫苗配合小分子药，兴许也不至于演变成全球大流行的局面，不过事与愿违，现在也未见益生菌地区流行得到有效遏制。
至于何时会出现对神药耐药性极强的益生菌呢，在全球流行的情况下，面对现有检测数量严重不足，耐药突变早已产生，以及去年某重磅级选手以各类骚操作参战的局面，大家可选择的小分子药，良好的药效能维持多久，就该打一个大大的问号了
特瑞仕 | 线性稳压IC网络研讨会问答集锦，请查收~
唯样商城，元器件现货速发~
Q
我想让电源打开时电压呈线性上升，想了解软启动电路。
A
有些情况下，线性稳压IC后面的负载电容（CL）容量很大，希望缓慢启动以避免输入冲击电流，或者有些情况下为某些存储设备指定了功率上升斜率。
方法有两种：
1、使用具有软启动功能的稳压器
虽然各家厂商的产品有限，但也有一些具备可以控制输出电压（VOUT）上升斜率的功能。
该功能是通过将IC内部的参考电压从0V缓慢升高来实现，一般可以通过外部电容来调节上升时间。
2、使用具有浪涌电流限制功能的稳压IC
可以通过在一定的启动周期内抑制电流限制值来实现慢启动。
负载电容CL与其浪涌电流限制值之和得出 ⊿V/t = 浪涌电流限制值 / CL。
请注意，防浪涌电流功能可能有工作时间限制。
Q2
想了解隔离式稳压IC的优点和注意事项，以及GND处理的基础知识。
A2
隔离型是一种使用变压器的开关电源，与我们所说的电压（串联）稳压IC不同，对于相对较小的功率范围，通常使用一种称为Flyback的方法。
其典型用途有以下情况：
・AC/DC适配器和设备内部的模块/电路，如果不分开，会因与其他GND相连而有触电或烧伤的危险，必须对设备进行绝缘处理。例如，有2kV等绝缘规定，使用光电耦合器也传递电压控制用信号的机构。
・当您想将设备内部和连接的设备（例如FA设备）电气隔离时，通常可以将它们电气隔离，以便每个设备可以独立运行。在这种情况下，也使用 DC12V至5V等隔离型flyback电源。
Q3
听说普通线性稳压器IC的噪声比LDO低，这是真的吗？
A3
不是。LDO是一种稳压IC，可以使用输入电压（VIN ）到输出电压（VOUT）的极限，并使用 Pch FET 或 PNP Tr 进行输出。需要输入和输出之间存在电压差。此输出格式与电路噪声无关。
VOUT上的噪声分为两部分。
・从VIN 到VOUT的外部噪声
这取决于稳压器的 PSRR（电源纹波抑制比）性能，在电气规格中通常表示为 1kHz 时的值。所谓的高速稳压器具有良好的 PSRR 和来自VIN的低噪声。反之，这对低消费类型不利。
・稳压器产生的热噪声
现代“低噪声 LDO”通常被称为抑制这种热噪声。它源自内部差分放大器电路、将来自VOUT的电压分压到其中的反馈电阻以及参考电压源产生的热噪声。这种噪声在高速型中比在低功率型中相对较小，它是通过抑制或消除电阻值，设计放大器电路的常数，并在参考电压源中插入滤波器来实现。
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Q
我想让电源打开时电压呈线性上升，想了解软启动电路。
A
有些情况下，线性稳压IC后面的负载电容（CL）容量很大，希望缓慢启动以避免输入冲击电流，或者有些情况下为某些存储设备指定了功率上升斜率。
方法有两种：
1、使用具有软启动功能的稳压器
虽然各家厂商的产品有限，但也有一些具备可以控制输出电压（VOUT）上升斜率的功能。
该功能是通过将IC内部的参考电压从0V缓慢升高来实现，一般可以通过外部电容来调节上升时间。
2、使用具有浪涌电流限制功能的稳压IC
可以通过在一定的启动周期内抑制电流限制值来实现慢启动。
负载电容CL与其浪涌电流限制值之和得出 ⊿V/t = 浪涌电流限制值 / CL。
请注意，防浪涌电流功能可能有工作时间限制。
Q2
想了解隔离式稳压IC的优点和注意事项，以及GND处理的基础知识。
A2
隔离型是一种使用变压器的开关电源，与我们所说的电压（串联）稳压IC不同，对于相对较小的功率范围，通常使用一种称为Flyback的方法。
其典型用途有以下情况：
・AC/DC适配器和设备内部的模块/电路，如果不分开，会因与其他GND相连而有触电或烧伤的危险，必须对设备进行绝缘处理。例如，有2kV等绝缘规定，使用光电耦合器也传递电压控制用信号的机构。
・当您想将设备内部和连接的设备（例如FA设备）电气隔离时，通常可以将它们电气隔离，以便每个设备可以独立运行。在这种情况下，也使用 DC12V至5V等隔离型flyback电源。
Q3
听说普通线性稳压器IC的噪声比LDO低，这是真的吗？
A3
不是。LDO是一种稳压IC，可以使用输入电压（VIN ）到输出电压（VOUT）的极限，并使用 Pch FET 或 PNP Tr 进行输出。需要输入和输出之间存在电压差。此输出格式与电路噪声无关。
VOUT上的噪声分为两部分。
・从VIN 到VOUT的外部噪声
这取决于稳压器的 PSRR（电源纹波抑制比）性能，在电气规格中通常表示为 1kHz 时的值。所谓的高速稳压器具有良好的 PSRR 和来自VIN的低噪声。反之，这对低消费类型不利。
・稳压器产生的热噪声
现代“低噪声 LDO”通常被称为抑制这种热噪声。它源自内部差分放大器电路、将来自VOUT的电压分压到其中的反馈电阻以及参考电压源产生的热噪声。这种噪声在高速型中比在低功率型中相对较小，它是通过抑制或消除电阻值，设计放大器电路的常数，并在参考电压源中插入滤波器来实现。
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内存采用酷冷凝霜散热装甲，颜值出色，还支持自定义RGB灯效。
内存板载PMIC，高效供电，节能省电。支持On—Die ECC纠错功能，可提高超频稳定性。
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