昨天搬运的那个关于p神药在院内“不当使用”的研究，纯属意料之外，毕竟神药适用人群和范围之窄，还有诸多顾忌，益生菌如此“mild”，多数人既不需要也不一定买得起，就该留给更有需要的人嘛
开头偏题了，今天具体要讲的是益生菌已有愈发逃逸神药的趋势，与神药到了不该吃的人手里这个注定无解的窘况相比，益生菌何时能变异出充足的耐药性来更令人担忧。
虽然本人不是很熟悉基因突变这方面的知识，但是能读懂论文就行，总比通晓生物学知识却要去科普核物理方面要来得体面得多，不是吗？
去年下半年《Nature》的这个研究，就通过Vero E6细胞、Huh7-ACE2细胞系和假病毒来研究耐药性突变及其影响，通过“优选”的方法，选择出来的耐药性突变有一定的代表性。
https://t.cn/A6orBf4e
在Vero E6细胞一式三份传代30代之后，三个谱系均表现出极高的抗药性，半抑制浓度（IC50）相较于原始株增加了33-50倍（图2），通过传代选择的耐药株在体外保持其复制适应性，生长动力学与未传代的原始株相似。在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I）
在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I），观察到的突变以逐步方式发生，反映了耐药性的增加，并且位于神药主要结合位点附近，比如F140L和L167F。
利用Huh7-ACE2细胞系大规模筛选突变，结果就更有意思了，16次传代后，观察到不同程度的耐药性，传代之间多次重复出现的突变为T21I，L50F，S144A，E166V，A173V，P252L和T304I，跟3CL酶切割位点相关的是T304I，下表一系列与耐药性相关的突变，大都由T21I，P252L和T304I发展而来（图3）
利用假病毒进一步研究耐药性的突变，就需要进一步“优选“了，构造前两个研究里的所有具有耐药性的假病毒工作量之大难以驾驭，所以研究集中于上段所述七个突破位点。除S144A，E166V和T21I + S144A复制能力显着受损外，所有病毒在没有药物的情况下复制效率与原始株相似，而T21I + E166V和L50F + E166V都类似于原始株很好地复制，表明T21I和L50F各自补偿了E166V损失，复制能力受损有限。
“优选“过的突变，在耐药性方面可谓是突飞猛进，图3和图4列举出单个突变和突变组合对三种常见的小分子药的耐药性影响，这七个突变通过各自组合就能带来十足的耐药性，有点恐怖啊。
除了这个研究外，还有其他研究找出不同的突变和组合，如P168+ A173V，Y54C, G138S, L167F, Q192R, A194S和F305L都能赋予神药的耐药性，仅作列出，需要拓展阅读的请前往原文链接
https://t.cn/A6pdZdz4
https://t.cn/A692ncEW
可能有人不解，这是实验室模拟的结果，神药应用仅一年有余，耐药性突变应该不会这么快到来，这里就要联动另外一个研究了，利用先前“优选“的几个耐药性显著相关的突变，在GISAID上检索相应的序列（截止至22年12月14日），研判目前全球神药耐药株的发展形势
https://t.cn/A6pdZdzG
从1300多万个序列里头，挑选出6.7万符合要求的序列，3.6万与耐药性相关，3.1万影响病毒复制的抑制活性，279个序列同时影响复制和耐药性，可以发现，第一个研究里的部分突变早已出现，这还是在没有神药大规模筛选的情况变异出来的（图7）
另外在补充图里有一个非常有意思的表格（图8），展示了这些突变序列的来源，唯独缺少了亚洲的数据，不知是有意而为，还是说因为其他原因而没有研究价值呢？
本人列举了一些相关的突变，如何发展的话，还是得看各位关注序列的大佬们的积极搬运，还有研究人员的不断探索了
虽然益生菌变异出针对神药的耐药性，但是不代表3CL蛋白酶的靶向药失效，好在除了神药之外，还有其他类似或机理不同的小分子药，一时要产生对所有药物的耐药性可谓是痴人说梦。
流感的初代特效药“达菲”奥司他韦推出于上世纪90年代，姑且花了十年，才有具有较强耐药性的毒株，并且坚持到08-09年才对H1N1接近完全失效，而在全球大流行的背景之下神药推出不到一年，就开始考虑耐药性了，得益于某些研究人员的高瞻远瞩之余，也难免有点可悲啊
结束之前呢来鉴赏一篇一年多之前的奇文，标题非常奇特（图11）
https://t.cn/A6pdZdzy
基于当时消息不畅的情况，内容值得一看，若是在益生菌肆虐之前，利用疫苗配合小分子药，兴许也不至于演变成全球大流行的局面，不过事与愿违，现在也未见益生菌地区流行得到有效遏制。
至于何时会出现对神药耐药性极强的益生菌呢，在全球流行的情况下，面对现有检测数量严重不足，耐药突变早已产生，以及去年某重磅级选手以各类骚操作参战的局面，大家可选择的小分子药，良好的药效能维持多久，就该打一个大大的问号了
开头偏题了，今天具体要讲的是益生菌已有愈发逃逸神药的趋势，与神药到了不该吃的人手里这个注定无解的窘况相比，益生菌何时能变异出充足的耐药性来更令人担忧。
虽然本人不是很熟悉基因突变这方面的知识，但是能读懂论文就行，总比通晓生物学知识却要去科普核物理方面要来得体面得多，不是吗？
去年下半年《Nature》的这个研究，就通过Vero E6细胞、Huh7-ACE2细胞系和假病毒来研究耐药性突变及其影响，通过“优选”的方法，选择出来的耐药性突变有一定的代表性。
https://t.cn/A6orBf4e
在Vero E6细胞一式三份传代30代之后，三个谱系均表现出极高的抗药性，半抑制浓度（IC50）相较于原始株增加了33-50倍（图2），通过传代选择的耐药株在体外保持其复制适应性，生长动力学与未传代的原始株相似。在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I）
在三个谱系中携带独特的突变，谱系间有交叉重叠的突变（谱系A和B中的T21I，谱系B和C中的L50F以及谱系A和C中的T304I），观察到的突变以逐步方式发生，反映了耐药性的增加，并且位于神药主要结合位点附近，比如F140L和L167F。
利用Huh7-ACE2细胞系大规模筛选突变，结果就更有意思了，16次传代后，观察到不同程度的耐药性，传代之间多次重复出现的突变为T21I，L50F，S144A，E166V，A173V，P252L和T304I，跟3CL酶切割位点相关的是T304I，下表一系列与耐药性相关的突变，大都由T21I，P252L和T304I发展而来（图3）
利用假病毒进一步研究耐药性的突变，就需要进一步“优选“了，构造前两个研究里的所有具有耐药性的假病毒工作量之大难以驾驭，所以研究集中于上段所述七个突破位点。除S144A，E166V和T21I + S144A复制能力显着受损外，所有病毒在没有药物的情况下复制效率与原始株相似，而T21I + E166V和L50F + E166V都类似于原始株很好地复制，表明T21I和L50F各自补偿了E166V损失，复制能力受损有限。
“优选“过的突变，在耐药性方面可谓是突飞猛进，图3和图4列举出单个突变和突变组合对三种常见的小分子药的耐药性影响，这七个突变通过各自组合就能带来十足的耐药性，有点恐怖啊。
除了这个研究外，还有其他研究找出不同的突变和组合，如P168+ A173V，Y54C, G138S, L167F, Q192R, A194S和F305L都能赋予神药的耐药性，仅作列出，需要拓展阅读的请前往原文链接
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可能有人不解，这是实验室模拟的结果，神药应用仅一年有余，耐药性突变应该不会这么快到来，这里就要联动另外一个研究了，利用先前“优选“的几个耐药性显著相关的突变，在GISAID上检索相应的序列（截止至22年12月14日），研判目前全球神药耐药株的发展形势
https://t.cn/A6pdZdzG
从1300多万个序列里头，挑选出6.7万符合要求的序列，3.6万与耐药性相关，3.1万影响病毒复制的抑制活性，279个序列同时影响复制和耐药性，可以发现，第一个研究里的部分突变早已出现，这还是在没有神药大规模筛选的情况变异出来的（图7）
另外在补充图里有一个非常有意思的表格（图8），展示了这些突变序列的来源，唯独缺少了亚洲的数据，不知是有意而为，还是说因为其他原因而没有研究价值呢？
本人列举了一些相关的突变，如何发展的话，还是得看各位关注序列的大佬们的积极搬运，还有研究人员的不断探索了
虽然益生菌变异出针对神药的耐药性，但是不代表3CL蛋白酶的靶向药失效，好在除了神药之外，还有其他类似或机理不同的小分子药，一时要产生对所有药物的耐药性可谓是痴人说梦。
流感的初代特效药“达菲”奥司他韦推出于上世纪90年代，姑且花了十年，才有具有较强耐药性的毒株，并且坚持到08-09年才对H1N1接近完全失效，而在全球大流行的背景之下神药推出不到一年，就开始考虑耐药性了，得益于某些研究人员的高瞻远瞩之余，也难免有点可悲啊
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至于何时会出现对神药耐药性极强的益生菌呢，在全球流行的情况下，面对现有检测数量严重不足，耐药突变早已产生，以及去年某重磅级选手以各类骚操作参战的局面，大家可选择的小分子药，良好的药效能维持多久，就该打一个大大的问号了
山本 空气炸锅 178
荣事达 空气炸锅 145
豆浆与牛奶中一样，营养十分丰富，这是因为它含有大量的抗氧剂、矿物质和维生素，还有一种牛奶中没有的植物雌激素——黄豆苷原。这种物质可调节女性内分泌系统功能，并能抑制雌激素依赖性癌细胞的生长繁殖，降低血液中的胆固醇水平，防止动脉硬化。每天喝500克豆浆对内分泌系统有良好的调节作用，可以明显改善心理状态，避免乳腺癌、子宫癌的发生，同时有延迟衰老和预防心脑血管病的作用。
荣事达 空气炸锅 145
豆浆与牛奶中一样，营养十分丰富，这是因为它含有大量的抗氧剂、矿物质和维生素，还有一种牛奶中没有的植物雌激素——黄豆苷原。这种物质可调节女性内分泌系统功能，并能抑制雌激素依赖性癌细胞的生长繁殖，降低血液中的胆固醇水平，防止动脉硬化。每天喝500克豆浆对内分泌系统有良好的调节作用，可以明显改善心理状态，避免乳腺癌、子宫癌的发生，同时有延迟衰老和预防心脑血管病的作用。
清清塔罗占卜馆7月2日的花仙子卡运势是【金鱼草】
金鱼草是玄参科、金鱼草属植物。多年生直立草本，茎基部有时木质化，高可达80厘米。茎基部无毛，中上部被腺毛，基部有时分枝。叶下部的对生。总状花序顶生，密被腺毛；花梗长5-7毫米；花萼与花梗近等长，5深裂，裂片卵形，钝或急尖；雄蕊4枚，2强。蒴果卵形，长约15毫米，基部强烈向前延伸，被腺毛，顶端孔裂。原产于地中海沿岸、世界各地栽培。较耐寒，不耐热；喜阳光，也耐半阴；喜肥沃、疏松和排水良好的微酸性砂质壤土；对光照长短反应不敏感；生长适温16-26℃。金鱼草为中国常见的庭园花卉，常用于花坛、花境或路边栽培观赏，盆栽观赏可置于阳台、窗台等处装饰；高性种常用作切花，也可作背景材料；全草入药，具清热凉血、消肿的功效。
今天貌似会遇到一点困难，需要行动起来运气才会提升。尤其是与科技或是海外商贸相关的事情，近期就会出来结果。不要停滞不前，开始行动吧，只有这样，命运的齿轮才会将你带向幸运的地方。
#塔罗占卜感情桃花复合婚姻事业学业财运健康寻人寻物宠物#
金鱼草是玄参科、金鱼草属植物。多年生直立草本，茎基部有时木质化，高可达80厘米。茎基部无毛，中上部被腺毛，基部有时分枝。叶下部的对生。总状花序顶生，密被腺毛；花梗长5-7毫米；花萼与花梗近等长，5深裂，裂片卵形，钝或急尖；雄蕊4枚，2强。蒴果卵形，长约15毫米，基部强烈向前延伸，被腺毛，顶端孔裂。原产于地中海沿岸、世界各地栽培。较耐寒，不耐热；喜阳光，也耐半阴；喜肥沃、疏松和排水良好的微酸性砂质壤土；对光照长短反应不敏感；生长适温16-26℃。金鱼草为中国常见的庭园花卉，常用于花坛、花境或路边栽培观赏，盆栽观赏可置于阳台、窗台等处装饰；高性种常用作切花，也可作背景材料；全草入药，具清热凉血、消肿的功效。
今天貌似会遇到一点困难，需要行动起来运气才会提升。尤其是与科技或是海外商贸相关的事情，近期就会出来结果。不要停滞不前，开始行动吧，只有这样，命运的齿轮才会将你带向幸运的地方。
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