【ASCO重磅：晚期肺癌患者耐药后怎么办？】
#微博健康在关注# 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其中85%~90%属于非小细胞肺癌（NSCLC）。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是携带EGFR敏感突变的转移性NSCLC患者的一线标准疗法，然而大多数接受该疗法的患者最终会发生疾病进展。
靶向药物耐药是临床上的难点，EGFR突变晚期NSCLC患者靶向耐药后的治疗选择有限，要想进一步延长患者的生存期，针对耐药机制的探索以及耐药后治疗策略的制定就显得异常重要。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，探索帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR-TKI耐药患者的3期KEYNOTE-789研究的最终分析结果重磅公布。研究证实，在TKI类药物耐药、EGFR突变阳性、转移性非鳞状NSCLC患者中，相较于培美曲塞+铂类化疗，在此基础上联合帕博利珠单抗进行治疗并不能显著延长其无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。
KEYNOTE-789研究是一项随机、双盲、3期研究，旨在评估培美曲塞、含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗用于TKI耐药、EGFR突变阳性、转移性非鳞状NSCLC患者后续治疗的疗效和安全性。
研究纳入标准包括：组织学或细胞学确诊的Ⅳ期非鳞状NSCLC成人患者；ECOG体能评分0~1；EGFR活化突变类型为19号外显子缺失突变（19del）或21号外显子L858R点突变（L858R）；EGFR-TKI类药物治疗后进展。
入组患者以1:1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗，或安慰剂+培美曲塞+铂类化疗治疗。研究根据患者的PD-L1表达水平（TPS＜50%或≥50%）、是否接受过奥希替尼治疗、患者所在地区（东亚或非东亚地区）进行分层。双重主要终点为：PFS和OS。次要终点包括：客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。
分析结果显示，共有492例患者被随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗（n=245）或安慰剂+培美曲塞+铂类化疗（n=247）方案进行治疗。研究在第二次中期分析（数据截止日期为2021年12月3日）时已经完成PFS数据最终分析。第二次中期分析的结果显示，帕博利珠单抗治疗组患者的中位PFS为5.6个月，而安慰剂组为5.5个月（HR=0.80；95%CI: 0.65~0.97；P=0.0122）。两组患者PFS方面的疗效差异并未达到统计学显著性。
根据研究设计，其他所有终点的结果将在最终分析时（数据截止日期为2023年1月17日）进行评估。本次ASCO大会公布了KEYNOTE-789研究的预设最终分析结果。
统计数据显示，截至最终分析（2023年1月17日），所有患者的中位随访时间为42.0个月。分析数据显示，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的中位OS分别为15.9和14.7个月。尽管从死亡风险降低的角度而言，分析结果更支持帕博利珠单抗联合治疗方案（HR=0.84；95%CI: 0.69-1.02；P=0.0362），但就OS数据而言，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的疗效差异同样并未达到统计学显著性。此外，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的1年OS率分别为61.6%和59.4%；2年OS率分别为30.6%和26.4%。
次要终点方面，无论是PD-L1 TPS≥50%（HR=0.84）还是TPS＜50%（HR=0.85）的亚组患者，接受帕博利珠单抗联合治疗相较于安慰剂联合治疗死亡风险降低的百分比相似；意向治疗人群（ITT）人群的分析数据显示，帕博利珠单抗组患者的ORR为29.0%，而安慰剂组患者的ORR为27.1%；帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的中位DOR分别为6.3个月和5.6个月。
安全性方面，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组分别有43.7%和38.6%的患者发生≥3级治疗相关不良事件、0.4%和0.8%的患者发生5级不良事件。
总体而言，KEYNOTE-789研究的最终分析结果表明，TKI类药物耐药的EGFR突变阳性转移性非鳞状NSCLC患者，在培美曲塞+铂类化疗方案的基础上联合帕博利珠单抗进行治疗并不能显著延长其PFS和OS。安全性方面，两组患者的不良事件均可控可管理。研究未发现新的安全性信号。（来源：药明康德）
#微博健康在关注# 肺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其中85%~90%属于非小细胞肺癌（NSCLC）。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是携带EGFR敏感突变的转移性NSCLC患者的一线标准疗法，然而大多数接受该疗法的患者最终会发生疾病进展。
靶向药物耐药是临床上的难点，EGFR突变晚期NSCLC患者靶向耐药后的治疗选择有限，要想进一步延长患者的生存期，针对耐药机制的探索以及耐药后治疗策略的制定就显得异常重要。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，探索帕博利珠单抗联合化疗用于EGFR-TKI耐药患者的3期KEYNOTE-789研究的最终分析结果重磅公布。研究证实，在TKI类药物耐药、EGFR突变阳性、转移性非鳞状NSCLC患者中，相较于培美曲塞+铂类化疗，在此基础上联合帕博利珠单抗进行治疗并不能显著延长其无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）。
KEYNOTE-789研究是一项随机、双盲、3期研究，旨在评估培美曲塞、含铂化疗联合或不联合帕博利珠单抗用于TKI耐药、EGFR突变阳性、转移性非鳞状NSCLC患者后续治疗的疗效和安全性。
研究纳入标准包括：组织学或细胞学确诊的Ⅳ期非鳞状NSCLC成人患者；ECOG体能评分0~1；EGFR活化突变类型为19号外显子缺失突变（19del）或21号外显子L858R点突变（L858R）；EGFR-TKI类药物治疗后进展。
入组患者以1:1的比例被随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗，或安慰剂+培美曲塞+铂类化疗治疗。研究根据患者的PD-L1表达水平（TPS＜50%或≥50%）、是否接受过奥希替尼治疗、患者所在地区（东亚或非东亚地区）进行分层。双重主要终点为：PFS和OS。次要终点包括：客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。
分析结果显示，共有492例患者被随机分配接受帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类化疗（n=245）或安慰剂+培美曲塞+铂类化疗（n=247）方案进行治疗。研究在第二次中期分析（数据截止日期为2021年12月3日）时已经完成PFS数据最终分析。第二次中期分析的结果显示，帕博利珠单抗治疗组患者的中位PFS为5.6个月，而安慰剂组为5.5个月（HR=0.80；95%CI: 0.65~0.97；P=0.0122）。两组患者PFS方面的疗效差异并未达到统计学显著性。
根据研究设计，其他所有终点的结果将在最终分析时（数据截止日期为2023年1月17日）进行评估。本次ASCO大会公布了KEYNOTE-789研究的预设最终分析结果。
统计数据显示，截至最终分析（2023年1月17日），所有患者的中位随访时间为42.0个月。分析数据显示，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的中位OS分别为15.9和14.7个月。尽管从死亡风险降低的角度而言，分析结果更支持帕博利珠单抗联合治疗方案（HR=0.84；95%CI: 0.69-1.02；P=0.0362），但就OS数据而言，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的疗效差异同样并未达到统计学显著性。此外，帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的1年OS率分别为61.6%和59.4%；2年OS率分别为30.6%和26.4%。
次要终点方面，无论是PD-L1 TPS≥50%（HR=0.84）还是TPS＜50%（HR=0.85）的亚组患者，接受帕博利珠单抗联合治疗相较于安慰剂联合治疗死亡风险降低的百分比相似；意向治疗人群（ITT）人群的分析数据显示，帕博利珠单抗组患者的ORR为29.0%，而安慰剂组患者的ORR为27.1%；帕博利珠单抗治疗组和安慰剂组患者的中位DOR分别为6.3个月和5.6个月。
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总体而言，KEYNOTE-789研究的最终分析结果表明，TKI类药物耐药的EGFR突变阳性转移性非鳞状NSCLC患者，在培美曲塞+铂类化疗方案的基础上联合帕博利珠单抗进行治疗并不能显著延长其PFS和OS。安全性方面，两组患者的不良事件均可控可管理。研究未发现新的安全性信号。（来源：药明康德）
#Charlesworth药闻#
2023年6月8日，NEJM正刊同时发表子宫内膜癌治疗药物GSK的dostarlimab和默沙东pembrolizumab试验研究结果。
https://t.cn/A6pISFAn
https://t.cn/A6pISFAu
Dostarlimab首次获批时间为2021年4月，FDA加速批准其上市，治疗接受含铂化疗后疾病进展，且携带错配修复缺陷（dMMR）DNA修复异常的复发或晚期子宫内膜癌患者。
首个获批治疗dMMR实体瘤（不区分癌种）的是默沙东K药（pembrolizumab,商品名KEYTRUDA），于2017年获FDA批准治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者（包括儿童）。当前已有19个适应症获批，2020年全球销量为143.8亿美元，2021年上半年销量增长23%，达到80.76亿美元。
在正常细胞中，错配修复（MMR）是一个通过酶纠正DNA复制过程中引入错误的过程，错配修复缺陷(dMMR)导致突变增加。在人类中,MMR基因中的胚系突变,最常见的是MSH2,MLH1,MSH6和PMS2,已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性(MSI-H)是其标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复长度改变。
Dostarlimab在临床试验GARNET（纳入dMMR子宫内膜癌及dMMR实体瘤（非子宫内膜癌）患者，n=209）中表现优异，ORR（客观缓解率）为41.6%（95%CI；34.9-48.6），完全缓解率为9.1%，部分缓解率为32.5%。中位DoR（缓解持续时间）为34.7个月（范围2.6-35.8+），95.4%患者缓解时间达到或超过6个月。在dMMR实体瘤非子宫内膜癌队列（n=106）中， ORR为38.7%（95%CI；29.4-48.6)。
这一数据与K药相当，尤其是缓解时间达到或超过6个月患者比例优于K药的78%。
2023年6月8日，NEJM正刊同时发表子宫内膜癌治疗药物GSK的dostarlimab和默沙东pembrolizumab试验研究结果。
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Dostarlimab首次获批时间为2021年4月，FDA加速批准其上市，治疗接受含铂化疗后疾病进展，且携带错配修复缺陷（dMMR）DNA修复异常的复发或晚期子宫内膜癌患者。
首个获批治疗dMMR实体瘤（不区分癌种）的是默沙东K药（pembrolizumab,商品名KEYTRUDA），于2017年获FDA批准治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者（包括儿童）。当前已有19个适应症获批，2020年全球销量为143.8亿美元，2021年上半年销量增长23%，达到80.76亿美元。
在正常细胞中，错配修复（MMR）是一个通过酶纠正DNA复制过程中引入错误的过程，错配修复缺陷(dMMR)导致突变增加。在人类中,MMR基因中的胚系突变,最常见的是MSH2,MLH1,MSH6和PMS2,已被确定为Lynch综合征的遗传因素。微卫星不稳定性(MSI-H)是其标志性表型，其特征在于整个基因组中的串联核苷酸重复长度改变。
Dostarlimab在临床试验GARNET（纳入dMMR子宫内膜癌及dMMR实体瘤（非子宫内膜癌）患者，n=209）中表现优异，ORR（客观缓解率）为41.6%（95%CI；34.9-48.6），完全缓解率为9.1%，部分缓解率为32.5%。中位DoR（缓解持续时间）为34.7个月（范围2.6-35.8+），95.4%患者缓解时间达到或超过6个月。在dMMR实体瘤非子宫内膜癌队列（n=106）中， ORR为38.7%（95%CI；29.4-48.6)。
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想着还在屋里的外婆，袁清音说了几声谢谢后匆匆上楼。
一进屋，便闻见一股鲜香。
煤烧的通红，锅里的炖着的鱼翻滚着，外婆正从炉子的通风口扒出煤灰。
见袁清音回来了，她站起身：“回来啦，毕桀咋样了？”
袁清音盯着锅里的鱼：“外婆，这鱼哪来的？”
外婆笑了笑：“我听说毕桀受伤了，来前就让小程带我去了供销社买了条鱼，炖了好给他补补。”
看着老人慈爱的笑容，袁清音心疼不已。
外婆总是不肯在自己身上多花一分钱，可对她和毕桀总是那么大方，恨不得把最好的东西给他们。
愣神间，外婆已经盛了碗汤：“来，你也喝点。”
袁清音摇摇头：“我不饿，您喝吧，我做饭，一会儿给毕桀送去。”
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见袁清音回来了，她站起身：“回来啦，毕桀咋样了？”
袁清音盯着锅里的鱼：“外婆，这鱼哪来的？”
外婆笑了笑：“我听说毕桀受伤了，来前就让小程带我去了供销社买了条鱼，炖了好给他补补。”
看着老人慈爱的笑容，袁清音心疼不已。
外婆总是不肯在自己身上多花一分钱，可对她和毕桀总是那么大方，恨不得把最好的东西给他们。
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