#国际创新药闻# 肌营养不良患者的曙光！京都大学团队研发干细胞疗法使肌肉再生
肌营养不良包括了多种导致肌肉损失的疾病，在最严重的情况下，患者会逐渐无法行走，甚至无法自主呼吸，最终死亡。大多数肌营养不良疾病是基因突变的产物，例如在儿童中最严重的杜氏肌营养不良（DMD）就是由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变导致的。这种突变会导致肌肉无法产生能在肌肉细胞收缩和舒张时起稳定作用的抗肌萎缩蛋白，而失去“减震器”的肌肉会变得极其脆弱，基本的日常活动都能使其不断遭到破坏。尽管这类患者的身体仍会不断地再生失去的肌肉，但由于新生的肌肉也缺乏抗肌萎缩蛋白，这种身体的自我补救也只能是徒劳无功。
由于DMD的发病机制已非常明确，科学家们认为恢复抗肌萎缩蛋白的表达将是治愈该病的最终方法。目前，针对DMD的治疗方法大致分为三种，分别为针对具体突变的外显子跳跃疗法、基因疗法和细胞疗法。针对DMD突变基因的外显子跳跃疗法已有多款被批准上市，近期FDA也有望批准首个针对性的基因疗法，但这类疗法只能促进患者现有的肌肉细胞产生抗肌萎缩蛋白，防止肌肉被进一步破坏，因此只能起到稳定或减缓疾病进展的作用。对于已经丢失大量肌肉的晚期患者来说，他们仍亟待新的治疗选择来拯救他们的生命。其中，细胞疗法是最具前景的疗法之一，它利用成人肌肉干细胞（MuSCs）具有的强大肌肉再生潜力，有望使这类患者再生表达完整抗肌萎缩蛋白的健康肌肉。
在此前的研究中，一些科学家们将成人MuSCs移植到肌营养不良模型小鼠中时，成人MuSCs可以与宿主肌纤维融合并恢复肌肉功能，展现出了有希望的再生特性。尽管这种方法取得了初步的成果，但另一个难题随之浮现——成人MuSCs可以从捐赠者身上获得，但想要对它们进行扩增非常困难。不过，胎儿MuSCs可以在不损害干细胞特性的情况下进行扩增，并且比成人MuSCs具有更高的移植效率。
随着人类诱导多能干细胞（iPSC）技术的日趋成熟，iPSC因其具有的增殖和分化潜力成为了各种细胞疗法的理想细胞来源。在肌营养不良领域，通过病毒介导的生肌转录因子的过度表达，科学家们已经从人类iPSC中分化出几种具有肌肉再生潜力的骨骼肌祖细胞。尽管这些肌肉祖细胞在移植到DMD模型小鼠中时已证明了其具有非常高的再生潜力，但在进行人体试验之前，研究人员需要仔细评估这些细胞的安全性，尤其是这些转基因细胞是否具有形成肿瘤的风险。为了降低这类细胞疗法可能存在的健康风险，研究人员还开发出了通过逐步添加小分子化合物和生长因子的无转基因方案，以重现从iPSC开始的肌肉谱系发育过程。不过，这类细胞的肌肉再生能力较弱。
为了解决针对肌营养不良疾病的细胞疗法向临床转化中存在的这些问题，京都大学iPSC研究与应用中心（CiRA）的Hidetoshi Sakurai教授及其团队开发出了一种新型的无转基因分化方案，可以将人类iPSC分化为比转基因方案生成的iPAX7肌肉祖细胞具有更高再生潜力的胎儿MuSCs。这项研究的成果已被发表在Stem Cell Reports杂志上。
iPAX7是一种PAX7基因强表达肌肉干细胞，在小鼠研究中，PAX7的表达是反映细胞再生潜力的黄金指标。然而，转基因技术携带的致癌风险使其不适合用于治疗人类。Sakurai教授的团队希望发现其他能够预测PAX7高表达的指标，来评估细胞的再生潜力，以帮助这类细胞疗法进行临床转化。
在将人类iPSC分化为胎儿MuSCs的过程中，研究人员发现通过监测一种名为MYF5的基因的表达能够帮助确定iPSC是否具有高再生潜力——表达MYF5的细胞表现出了强大的再生潜力。研究人员还发现，iPSC中MYF5基因表达持续时长与PAX7的表达水平呈正相关。
为了测试这些细胞是否表现得像肌肉干细胞，研究人员将它们植入了DMD模型小鼠体内。不出所料，患病小鼠的肌肉确实再生了，并且接受干细胞移植小鼠的肢体肌肉收缩功能明显强于对照组的小鼠。尽管没有与使用iPAX细胞进行细胞治疗的小鼠进行直接比较，但研究人员表示，他们培养的干细胞使小鼠产生的肌纤维数量与iPAX细胞移植治疗相当。在他们的研究中，每30万个移植的胎儿MuSCs能够产生100根肌纤维，这个数字已令研究人员十分满意。
对于这项研究，Sakurai教授表示：“在针对DMD的细胞治疗中，我们将带有完整抗肌萎缩蛋白基因的肌肉干细胞注射到小鼠体内，移植的细胞再生出了正常的肌肉。尽管这种方法可能无法完全恢复所有肌肉，但我们预计它将显著改善患者的状况。”期待这项研究能够早日完成临床转化，为广大肌营养不良疾病患者带来更多的治疗选择。
参考资料：
[1] The Hidetoshi Sakurai lab finds the length of time cultivating iPS cells influences their therapeutic effect on muscle dystrophy. Retrieved May 26, 2023, from https://t.cn/A6pLymiH
[2] Zhao M, Tazumi A, Takayama S, Takenaka-Ninagawa N, Nalbandian M, Nagai M, Nakamura Y, Nakasa M, Watanabe A, Ikeya M, Hotta A, Ito Y, Sato T, Sakurai H. Induced Fetal Human Muscle Stem Cells with High Therapeutic Potential in a Mouse Muscular Dystrophy Model. Stem Cell Reports. 2020 Jul 14;15(1):80-94. doi: 10.1016/j.stemcr.2020.06.004. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32619494; PMCID: PMC7363940.
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
肌营养不良包括了多种导致肌肉损失的疾病，在最严重的情况下，患者会逐渐无法行走，甚至无法自主呼吸，最终死亡。大多数肌营养不良疾病是基因突变的产物，例如在儿童中最严重的杜氏肌营养不良（DMD）就是由X染色体上编码抗肌萎缩蛋白（dystrophin）的基因出现突变导致的。这种突变会导致肌肉无法产生能在肌肉细胞收缩和舒张时起稳定作用的抗肌萎缩蛋白，而失去“减震器”的肌肉会变得极其脆弱，基本的日常活动都能使其不断遭到破坏。尽管这类患者的身体仍会不断地再生失去的肌肉，但由于新生的肌肉也缺乏抗肌萎缩蛋白，这种身体的自我补救也只能是徒劳无功。
由于DMD的发病机制已非常明确，科学家们认为恢复抗肌萎缩蛋白的表达将是治愈该病的最终方法。目前，针对DMD的治疗方法大致分为三种，分别为针对具体突变的外显子跳跃疗法、基因疗法和细胞疗法。针对DMD突变基因的外显子跳跃疗法已有多款被批准上市，近期FDA也有望批准首个针对性的基因疗法，但这类疗法只能促进患者现有的肌肉细胞产生抗肌萎缩蛋白，防止肌肉被进一步破坏，因此只能起到稳定或减缓疾病进展的作用。对于已经丢失大量肌肉的晚期患者来说，他们仍亟待新的治疗选择来拯救他们的生命。其中，细胞疗法是最具前景的疗法之一，它利用成人肌肉干细胞（MuSCs）具有的强大肌肉再生潜力，有望使这类患者再生表达完整抗肌萎缩蛋白的健康肌肉。
在此前的研究中，一些科学家们将成人MuSCs移植到肌营养不良模型小鼠中时，成人MuSCs可以与宿主肌纤维融合并恢复肌肉功能，展现出了有希望的再生特性。尽管这种方法取得了初步的成果，但另一个难题随之浮现——成人MuSCs可以从捐赠者身上获得，但想要对它们进行扩增非常困难。不过，胎儿MuSCs可以在不损害干细胞特性的情况下进行扩增，并且比成人MuSCs具有更高的移植效率。
随着人类诱导多能干细胞（iPSC）技术的日趋成熟，iPSC因其具有的增殖和分化潜力成为了各种细胞疗法的理想细胞来源。在肌营养不良领域，通过病毒介导的生肌转录因子的过度表达，科学家们已经从人类iPSC中分化出几种具有肌肉再生潜力的骨骼肌祖细胞。尽管这些肌肉祖细胞在移植到DMD模型小鼠中时已证明了其具有非常高的再生潜力，但在进行人体试验之前，研究人员需要仔细评估这些细胞的安全性，尤其是这些转基因细胞是否具有形成肿瘤的风险。为了降低这类细胞疗法可能存在的健康风险，研究人员还开发出了通过逐步添加小分子化合物和生长因子的无转基因方案，以重现从iPSC开始的肌肉谱系发育过程。不过，这类细胞的肌肉再生能力较弱。
为了解决针对肌营养不良疾病的细胞疗法向临床转化中存在的这些问题，京都大学iPSC研究与应用中心（CiRA）的Hidetoshi Sakurai教授及其团队开发出了一种新型的无转基因分化方案，可以将人类iPSC分化为比转基因方案生成的iPAX7肌肉祖细胞具有更高再生潜力的胎儿MuSCs。这项研究的成果已被发表在Stem Cell Reports杂志上。
iPAX7是一种PAX7基因强表达肌肉干细胞，在小鼠研究中，PAX7的表达是反映细胞再生潜力的黄金指标。然而，转基因技术携带的致癌风险使其不适合用于治疗人类。Sakurai教授的团队希望发现其他能够预测PAX7高表达的指标，来评估细胞的再生潜力，以帮助这类细胞疗法进行临床转化。
在将人类iPSC分化为胎儿MuSCs的过程中，研究人员发现通过监测一种名为MYF5的基因的表达能够帮助确定iPSC是否具有高再生潜力——表达MYF5的细胞表现出了强大的再生潜力。研究人员还发现，iPSC中MYF5基因表达持续时长与PAX7的表达水平呈正相关。
为了测试这些细胞是否表现得像肌肉干细胞，研究人员将它们植入了DMD模型小鼠体内。不出所料，患病小鼠的肌肉确实再生了，并且接受干细胞移植小鼠的肢体肌肉收缩功能明显强于对照组的小鼠。尽管没有与使用iPAX细胞进行细胞治疗的小鼠进行直接比较，但研究人员表示，他们培养的干细胞使小鼠产生的肌纤维数量与iPAX细胞移植治疗相当。在他们的研究中，每30万个移植的胎儿MuSCs能够产生100根肌纤维，这个数字已令研究人员十分满意。
对于这项研究，Sakurai教授表示：“在针对DMD的细胞治疗中，我们将带有完整抗肌萎缩蛋白基因的肌肉干细胞注射到小鼠体内，移植的细胞再生出了正常的肌肉。尽管这种方法可能无法完全恢复所有肌肉，但我们预计它将显著改善患者的状况。”期待这项研究能够早日完成临床转化，为广大肌营养不良疾病患者带来更多的治疗选择。
参考资料：
[1] The Hidetoshi Sakurai lab finds the length of time cultivating iPS cells influences their therapeutic effect on muscle dystrophy. Retrieved May 26, 2023, from https://t.cn/A6pLymiH
[2] Zhao M, Tazumi A, Takayama S, Takenaka-Ninagawa N, Nalbandian M, Nagai M, Nakamura Y, Nakasa M, Watanabe A, Ikeya M, Hotta A, Ito Y, Sato T, Sakurai H. Induced Fetal Human Muscle Stem Cells with High Therapeutic Potential in a Mouse Muscular Dystrophy Model. Stem Cell Reports. 2020 Jul 14;15(1):80-94. doi: 10.1016/j.stemcr.2020.06.004. Epub 2020 Jul 2. PMID: 32619494; PMCID: PMC7363940.
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
联合国对全球运转起着极为关键的作用，这些年来，不少国家都希望能够提高国际上的话语权以及影响力，想要在联合国拥有更高的地位也是不少国家一直在寻求的。最近，联合国一重要组织在得到58票一致同意后，决定搬到中国上海，即教科文组织STEM教育一类机构。这将会成为教科文组织在中国的第一个一类机构，同时还是在欧洲以外的第一个全球性一类机构。
古特雷斯有重要表态
随着该机构即将在中国落地，也意味着发展中国家以及新兴市场国家的国际影响力正在不断增强，且取代实力正在持续衰弱的美西方国家已经成为了一个不可逆转的趋势。实际上，这也关乎到大多数国家一直在推进联合国改革这一内容。如今不少国家都在呼吁加快推进联合国改革的相关内容，例如印度、巴西等正在不断崛起的国家更是如此。印度一直在寻求入场的机会，可惜结果是无法得偿所愿，如今在这方面也是土豆越来越积极。
而古特雷斯也做出来重要表态，其承认安理会确实已经落后于时代，现在已经到了必须要进行改革的时候了，理应按照当今世界的实际具体情况对已有权力进行重新分配。话虽如此很想要改革又或者是设立新机构都极其不容易，因为这意味着新力量正在向旧势力发起一场“生死决斗”，旧势力的代表美西方必然会阻挠到底。
古特雷斯遭质疑
诸如古特雷斯这一类联合国公职人员能否始终保证中立公正，在近些年来也备受质疑，尤其是作为联合国秘书长的古特雷斯。古特雷斯在好几次都明显偏帮美西方，为美国说话，替美国表态，尤其是在俄乌冲突爆发后，又更加明显在偏帮美国了。这是不应该且极为不负责任的。时至今日，联合国改革虽然还没有到火烧眉毛的程度，但也确实非常有必要赶紧进行。
这些年来，由于联合国总部设立在美国，已经让不少国家受尽委屈，联合国方面对此只是一次次做出警告，却没有针对美国采取具体行动，这也让人诟病许久。与此同时，越来越多国家认为不应该把联合国设立在美国，而应该选择一个真正的中立国家，这样才能够确保不会再出现外交人员无法获得美国签证这一类问题了。
古特雷斯有重要表态
随着该机构即将在中国落地，也意味着发展中国家以及新兴市场国家的国际影响力正在不断增强，且取代实力正在持续衰弱的美西方国家已经成为了一个不可逆转的趋势。实际上，这也关乎到大多数国家一直在推进联合国改革这一内容。如今不少国家都在呼吁加快推进联合国改革的相关内容，例如印度、巴西等正在不断崛起的国家更是如此。印度一直在寻求入场的机会，可惜结果是无法得偿所愿，如今在这方面也是土豆越来越积极。
而古特雷斯也做出来重要表态，其承认安理会确实已经落后于时代，现在已经到了必须要进行改革的时候了，理应按照当今世界的实际具体情况对已有权力进行重新分配。话虽如此很想要改革又或者是设立新机构都极其不容易，因为这意味着新力量正在向旧势力发起一场“生死决斗”，旧势力的代表美西方必然会阻挠到底。
古特雷斯遭质疑
诸如古特雷斯这一类联合国公职人员能否始终保证中立公正，在近些年来也备受质疑，尤其是作为联合国秘书长的古特雷斯。古特雷斯在好几次都明显偏帮美西方，为美国说话，替美国表态，尤其是在俄乌冲突爆发后，又更加明显在偏帮美国了。这是不应该且极为不负责任的。时至今日，联合国改革虽然还没有到火烧眉毛的程度，但也确实非常有必要赶紧进行。
这些年来，由于联合国总部设立在美国，已经让不少国家受尽委屈，联合国方面对此只是一次次做出警告，却没有针对美国采取具体行动，这也让人诟病许久。与此同时，越来越多国家认为不应该把联合国设立在美国，而应该选择一个真正的中立国家，这样才能够确保不会再出现外交人员无法获得美国签证这一类问题了。
【2023年澳大利亚全国和解周】今天是澳大利亚全国和解周（National Reconciliation Week）的第一天，今年的主题是“为多代人发声”（Be a Voice for Generations）。和解是澳大利亚科学院坚定不移的旅程，我们致力于成为和解的倡导者，不仅在科学院内部，还在整个科学、技术、工程和数学等STEM领域内成为和解的倡导者。了解更多我们在此方面的进展，详阅：https://t.cn/A62xlS9c
图2为原住民早期艺术和手印岩画（来源：Kimberley Foundation Australia, Balanggarra Aboriginal Corporation by Mark Jones）
图2为原住民早期艺术和手印岩画（来源：Kimberley Foundation Australia, Balanggarra Aboriginal Corporation by Mark Jones）
✋热门推荐