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美国病理学杂志｜取一小块皮肤，就能预测新冠患者会否进展为重症
虽然大多数成年新冠肺炎（COVID-19）患者只出现轻微症状，但是少数轻到中度症状的个体在感染大约8天后会进展为严重/危重新冠肺炎，出现进行性呼吸衰竭并发展为急性呼吸窘迫综合征和急性肾损伤，具有极高的死亡风险。
已有的基于尸检的研究证明了器官功能障碍和死亡与全身微血管损伤和血栓形成具有强烈的相关性。但是目前还缺乏针对活体患者的研究证据。
爱思唯尔旗下全医学信息平台ClinicalKey中，The American Journal of Pathology（《美国病理学杂志》）刊发了一项来自美国的针对新冠肺炎患者皮肤活检的研究，评估了微血栓、I型干扰素（IFN-1）诱导型抗病毒和调节蛋白以及补体沉积与新冠肺炎临床分期的相关性。
重症新冠患者与对照组的指标检测：
研究包括了15例严重/危重新冠肺炎患者，6例伴随皮肤症状的轻/中度新冠肺炎患者。同时，作为对照，研究还纳入了9例在COVID-19疫情之前确诊的患有败血症相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或急性肾损伤(AKI)的患者。
其中，严重/危重新冠肺炎患者进行了实验室生化检查（D-二聚体、纤维蛋白原、ANC（中性粒细胞绝对值）、AST（天冬氨酸转氨酶)、CK（肌酸激酶）、LDH(乳酸脱氢酶)）、炎症标志物与皮肤活检（C反应蛋白、IFN-6、铁蛋白、补体C3、补体C4、CH50（总补体溶血活性）、微血栓、C5b-9和MASP2(分别代表替代途径和凝集素补充途径)的沉积，MxA(黏病毒抗性蛋白A)和SIN3A(IFN-1促炎信号的启动子)）。
轻/中度新冠肺炎患者进行了实验室生化检查（D-二聚体、ANC）与皮肤活检（微血栓、C5b-9沉积、MxA）。
对照组则进行了实验室生化检查（纤维蛋白原、ANC、AST、CK、LDH）。
新冠肺炎与临床血栓形成：
严重/危重新冠肺炎患者中有40%出现临床血栓形成，其中3例深静脉血栓形成，2例持续肾脏替代治疗回路血栓形成，1例中风。表明新冠肺炎处于高凝状态的器官和组织学异常，包括AST和CK升高到正常上限的两倍，分别在67%和71%的重症/危重新冠肺炎病例中观察到。
在非COVID-19对照组中，有67% AST升高，其中22%有临床确认的血栓形成，1例深静脉血栓与肺栓塞和1例中风。
同时，严重/危重新冠肺炎组全部患者的D-二聚体明显升高，平均为10,042 ng/ml(505-18,572 ng/ml)。轻/中度新冠肺炎患者中有33% D-二聚体水平升高，两人均有中度症状。
严重/危重新冠肺炎组还有92%的患者出现纤维蛋白原水平升高，在非COVID-19对照组这一比例是20%。
新冠肺炎与炎性标记物：
在所有接受检测的严重/危重新冠肺炎患者中，包括C反应蛋白、IL-6和铁蛋白在内的炎性标记物都升高。大多数患者的补体成分C3和C4水平在正常范围，但在11名接受测试的患者中，有45%的患者CH50升高。
新冠患者的皮肤活检：
反映全身微血管血栓形成过程的网状青斑出现在40%的严重/危重病例中，但在轻/中度病例或非COVID-19对照受试者中均未发现。
在外观正常的三角肌皮肤中，87%的严重/危重新冠肺炎患者的微血管中有C5b-9沉积。而在6例轻/中度新冠肺炎患者的皮损处以及9例非COVID-19对照组患者的正常皮肤中均未发现C5b-9沉积。
微血管中MASP2的沉积模式类似于C5b-9，仅限于严重/危重新冠肺炎患者，在进行检查的8例病例中有7例（87.5%）出现MASP2的沉积。
在反映干扰素相关的信号方面，MxA在所有6例轻/中度新冠肺炎中均有表达，而在13例严重/危重病例中有2例(15%)表达。相反，SIN3A仅限于严重/危重新冠肺炎病例。严重/危重新冠肺炎患者血浆SIN3A水平明显高于正常对照组。（如下图1）
（结合下图中字母标记）
· A. C5b-9 的颗粒状内皮和内皮下沉积物存在于小静脉、毛细血管和小动脉中。图示为毛细血管和小动脉中的颗粒沉积。
· B. 血小板标记 CD61 染色突出了小动脉中的早期血小板血栓。
· C. 脂膜性脂肪坏死是脂肪内早期缺血性改变的主要标志。
· D. 一名患有严重新冠肺炎的代表性患者的皮肤小动脉中不存在干扰素-I 诱导的 MxA 表达。该患者的损伤皮肤表现出类似的 MxA 表达缺乏（未显示）。
· E. MxA 表达在中度新冠肺炎患者的病变皮肤中显著。
临床启示与总结:
新冠肺炎ARDS患者的静脉和动脉中大量微血栓可能是新冠肺炎ARDS相对于其他形式ARDS的独特特征，是一种全身现象，可以通过对外观正常的皮肤进行活组织检查来证明。
尽管在COVID-19疫情发生前，抗凝剂被用于治疗败血症相关肺炎，以减少大血管血栓栓塞症，但到目前为止，研究表明标准抗血栓药可能无法减少因感染新冠肺炎而导致的微血管血栓形成。而本研究发现的皮肤微血管细胞中较高水平的转铁蛋白可以类似地通过凝血酶生成、血小板激活和转铁蛋白介导的炎症信号来启动血栓形成，因此转铁蛋白可能成为治疗SARS-CoV-2诱导的血栓的潜在靶点。
严重/危重新冠肺炎患者与轻中度新冠肺炎患者相比，干扰素诱导的抗病毒蛋白MxA和干扰素-I促炎调节因子SIN3A的表达存在显著差异。血浆SIN3A水平和皮肤微血管中SIN3A水平的升高与新冠肺炎的严重程度相关。这表明，SIN3A结合凝血和补体途径标志物可以改进预测新冠肺炎进展和干预其进展的方法。
虽然大多数成年新冠肺炎（COVID-19）患者只出现轻微症状，但是少数轻到中度症状的个体在感染大约8天后会进展为严重/危重新冠肺炎，出现进行性呼吸衰竭并发展为急性呼吸窘迫综合征和急性肾损伤，具有极高的死亡风险。
已有的基于尸检的研究证明了器官功能障碍和死亡与全身微血管损伤和血栓形成具有强烈的相关性。但是目前还缺乏针对活体患者的研究证据。
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研究包括了15例严重/危重新冠肺炎患者，6例伴随皮肤症状的轻/中度新冠肺炎患者。同时，作为对照，研究还纳入了9例在COVID-19疫情之前确诊的患有败血症相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或急性肾损伤(AKI)的患者。
其中，严重/危重新冠肺炎患者进行了实验室生化检查（D-二聚体、纤维蛋白原、ANC（中性粒细胞绝对值）、AST（天冬氨酸转氨酶)、CK（肌酸激酶）、LDH(乳酸脱氢酶)）、炎症标志物与皮肤活检（C反应蛋白、IFN-6、铁蛋白、补体C3、补体C4、CH50（总补体溶血活性）、微血栓、C5b-9和MASP2(分别代表替代途径和凝集素补充途径)的沉积，MxA(黏病毒抗性蛋白A)和SIN3A(IFN-1促炎信号的启动子)）。
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对照组则进行了实验室生化检查（纤维蛋白原、ANC、AST、CK、LDH）。
新冠肺炎与临床血栓形成：
严重/危重新冠肺炎患者中有40%出现临床血栓形成，其中3例深静脉血栓形成，2例持续肾脏替代治疗回路血栓形成，1例中风。表明新冠肺炎处于高凝状态的器官和组织学异常，包括AST和CK升高到正常上限的两倍，分别在67%和71%的重症/危重新冠肺炎病例中观察到。
在非COVID-19对照组中，有67% AST升高，其中22%有临床确认的血栓形成，1例深静脉血栓与肺栓塞和1例中风。
同时，严重/危重新冠肺炎组全部患者的D-二聚体明显升高，平均为10,042 ng/ml(505-18,572 ng/ml)。轻/中度新冠肺炎患者中有33% D-二聚体水平升高，两人均有中度症状。
严重/危重新冠肺炎组还有92%的患者出现纤维蛋白原水平升高，在非COVID-19对照组这一比例是20%。
新冠肺炎与炎性标记物：
在所有接受检测的严重/危重新冠肺炎患者中，包括C反应蛋白、IL-6和铁蛋白在内的炎性标记物都升高。大多数患者的补体成分C3和C4水平在正常范围，但在11名接受测试的患者中，有45%的患者CH50升高。
新冠患者的皮肤活检：
反映全身微血管血栓形成过程的网状青斑出现在40%的严重/危重病例中，但在轻/中度病例或非COVID-19对照受试者中均未发现。
在外观正常的三角肌皮肤中，87%的严重/危重新冠肺炎患者的微血管中有C5b-9沉积。而在6例轻/中度新冠肺炎患者的皮损处以及9例非COVID-19对照组患者的正常皮肤中均未发现C5b-9沉积。
微血管中MASP2的沉积模式类似于C5b-9，仅限于严重/危重新冠肺炎患者，在进行检查的8例病例中有7例（87.5%）出现MASP2的沉积。
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· A. C5b-9 的颗粒状内皮和内皮下沉积物存在于小静脉、毛细血管和小动脉中。图示为毛细血管和小动脉中的颗粒沉积。
· B. 血小板标记 CD61 染色突出了小动脉中的早期血小板血栓。
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· D. 一名患有严重新冠肺炎的代表性患者的皮肤小动脉中不存在干扰素-I 诱导的 MxA 表达。该患者的损伤皮肤表现出类似的 MxA 表达缺乏（未显示）。
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新冠肺炎ARDS患者的静脉和动脉中大量微血栓可能是新冠肺炎ARDS相对于其他形式ARDS的独特特征，是一种全身现象，可以通过对外观正常的皮肤进行活组织检查来证明。
尽管在COVID-19疫情发生前，抗凝剂被用于治疗败血症相关肺炎，以减少大血管血栓栓塞症，但到目前为止，研究表明标准抗血栓药可能无法减少因感染新冠肺炎而导致的微血管血栓形成。而本研究发现的皮肤微血管细胞中较高水平的转铁蛋白可以类似地通过凝血酶生成、血小板激活和转铁蛋白介导的炎症信号来启动血栓形成，因此转铁蛋白可能成为治疗SARS-CoV-2诱导的血栓的潜在靶点。
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