【张文宏团队发文：新形势下，为什么要鼓励老人打疫苗？】即便病毒毒力再弱，在短期内还会对脆弱人群造成损害。普遍的疫苗接种与加强针接种，加上及时有效的重症患者救治，将是下阶段的工作重点与挑战。但是相信很多人都会有如下疑问：打了疫苗为何仍然会感染？我们为什么要打第三针疫苗？打了第三针抗体水平迟早也要消退，那还有保护作用吗？
昨天晚上，“华山感染”公众号发表了国家传染病医学中心、华山医院张文宏团队艾静文、张昊澄医生的科普，详细讲述了老年人为什么要积极打新冠疫苗的意义。针对目前民众对于疫苗关心的问题，通过团队开展的系列疫苗科学研究，结合国际多方数据，希望能为大家提供科学解答。
1、接种了新冠疫苗后，保护力可以持续多久呢？
多项研究已经证实，在接种无论2针还是3针疫苗后，接种早期（也就是28天内），用于预防感染的病毒中和抗体都会提升。其中，加强针对于中和抗体的提升有着极其显著的作用，只有通过加强针（灭活疫苗的第三针）的接种才能达到较高的中和抗体水平，以应对病毒的免疫逃避。
但随着时间的流逝，中和抗体滴度会逐渐衰减，而这一衰减过程通常在接种疫苗6个月后较为显著。随着中和抗体滴度的逐渐下降，人体预防病毒感染的能力也就逐渐减弱。因此，会出现疫苗接种后仍然再次感染的现象。
如何减慢抗体衰减的速度呢？华山感染团队的研究证实，第三针加强针（无论是同源还是异源）接种6个月后的抗体滴度显著高于2针灭活疫苗6个月后的水平。因此，第三针加强接种可有效提升身体内的中和抗体滴度，增加我们预防感染的能力。
2、打了疫苗仍然感染，是否意味着疫苗无效？
通常所说的新冠疫苗保护力包括2个方面，即预防感染、预防重症及死亡。无论哪种接种策略，中和抗体滴度终究会逐渐降低，使得感染新冠病毒的风险逐渐增高。但新冠疫苗的第二个关键作用，即预防重症，也会体现出来。
今年3-4月份上海发生奥密克戎新冠流行期间，华山感染团队系统性观察老年人重症率与疫苗接种对重症保护率数据。老年人新冠肺炎重症率相对健康人更高，2针全程初免或第三针加强相较于未接种疫苗或注射一针疫苗可将老年人重症风险概率降低76%。
疫苗接种对于预防病毒感染后的重症化具有重要价值，加强针对于脆弱人群的保护，特别是针对老年人的保护尤为重要。
3、疫苗接种时间久了还会有预防重症的作用吗？
国外已经有较多数据证实，新冠疫苗同源和异源加强接种后6个月能诱导持续性的免疫记忆。华山感染团队发现，新冠疫苗同源和异源加强接种后能迅速唤醒疫苗特异性记忆淋巴细胞，使其扩增，其中一部分淋巴细胞分化为发挥分泌抗体的浆细胞。而另有一部分则形成了记忆性淋巴细胞。这些抗原特异性的记忆B细胞就是我们人体接种新冠疫苗后获得的“武功秘籍”，如果把中和抗体看作阻断病毒入侵后的第一道屏障，那么这群具有“记忆力”的免疫B细胞则可在中和抗体衰减后，针对入侵的“熟悉的”新冠病毒，更快速启动机体的免疫应答功能。不要小瞧这些被激活的B细胞，即使人体感染了新冠病毒，他们的激活使得人体的免疫系统能够有效调动起来，早期清除体内病毒，从而极大地降低重症率及死亡率。
因此，疫苗训练着我们的免疫系统变得更加强大。
4、加强接种如何选择呢？异源接种和同源接种有区别吗？
2021年年中起，国外开始探索了包括mRNA三针加强、mRNA疫苗序贯腺病毒疫苗，mRNA疫苗续贯重组蛋白疫苗等多种不同的加强策略。国家传染病医学中心团队也同步评估了3针灭活疫苗加强策略的有效性。结果提示三针灭活疫苗的接种策略也可显著提升中和抗体滴度。总体来说，大部分研究提示异源接种后的中和抗体滴度水平较同源加强接种更高，但无论哪种策略，第三针加强疫苗接种都可以非常显著地增加中和抗体滴度，增加倍数3～90倍不等（取决于不同人群的基线水平）。
5、病毒一直在变异，这种情况下，我们的疫苗还有用吗？
国家传染病医学中心团队在疫情进入奥密克戎阶段后，迅速就奥密克戎变异株对疫苗的逃逸进行分析。研究发现，虽然奥密克戎株和其他变异株相比更有可能对疫苗诱导的免疫保护产生逃逸，但第三针加强后，血清标本对奥密克戎突变株的中和抗体滴度均能显著提升，该项研究数据结果也被世卫组织（WHO）疫苗免疫推荐意见所参考引用，指导海外灭活疫苗加强针的推广使用。
多项研究均提示，三针加强接种仍然能够较为显著地提升接种者针对不同变异株的中和抗体水平。奥密克戎进化虽然能够部分逃逸疫苗的作用，但由于病毒的毒力已经出现下降，抵消了病毒株部分逃逸带来的疫苗保护作用减弱，病毒株最终在与宿主免疫系统的博弈中走向更低毒性的进化方向。
6、慢性病人群疫苗接种是否安全呢？
目前全球都有大量针对慢性病患者疫苗的接种，多项研究提示，无论针对老年患者、免疫抑制人群、孕妇、哺乳期妇女、儿童、或具有合并症（如高血压，糖尿病，肥胖等）患者等，疫苗接种都有着较好的安全性，WHO的SAGE专家组（免疫战略咨询专家组）推荐各类疫苗在上述人群中进行疫苗注射。
同时，华山感染团队自身也针对感染病学领域的常见疾病也进行了多项队列研究。研究结果提示，在慢性肝病的患者中，国产疫苗有非常良好的安全性。
在华山感染和华山肝移植科牵头的全球最大样本量的肝移植人群灭活疫苗安全性研究中也看到，对于移植后人群，疫苗接种具有较好的安全性。但对于患有恶性肿瘤且处于器官衰竭期的患者，疫苗接种可能会增加不良反应，接种应格外谨慎。因此对于肿瘤患者，这项研究也提示，如果一般情况稳定的患者，疫苗的安全性更高，疫苗也能提供更好的保护。但如果患者本身器官已经出现衰竭，则应暂缓接种。
张文宏教授团队指出，近3年来，全球科学家用努力、持之以恒的探索，描绘了新冠疫苗的应用图谱。在如今新冠感染人数仍然居于高位，突破性感染的例子随处可见的背景下，这些研究可以让我们理解疫苗不仅可以预防感染，更能预防重症及死亡。
新冠病毒即便是不断发生随机变异，但是最终在人类疫苗接种与群体免疫的不断提升过程中，也会走向更低毒性以维持传播的进化方向。疫苗的广泛接种一定是构建群体免疫屏障的最重要组成部分。特别是疫苗对脆弱人群的保护，将是降低医疗挤兑、战胜这场疫情的关键。
当然，除了疫苗之外，我们还需要对疫情实施控制，老年人在这段时间要加强在公众场所的自我保护，医疗资源则必须为老年人与脆弱人群提早作准备，以应对我们将要面对的挑战。（华山感染）#国务院联防联控机制专家回应热点#
昨天晚上，“华山感染”公众号发表了国家传染病医学中心、华山医院张文宏团队艾静文、张昊澄医生的科普，详细讲述了老年人为什么要积极打新冠疫苗的意义。针对目前民众对于疫苗关心的问题，通过团队开展的系列疫苗科学研究，结合国际多方数据，希望能为大家提供科学解答。
1、接种了新冠疫苗后，保护力可以持续多久呢？
多项研究已经证实，在接种无论2针还是3针疫苗后，接种早期（也就是28天内），用于预防感染的病毒中和抗体都会提升。其中，加强针对于中和抗体的提升有着极其显著的作用，只有通过加强针（灭活疫苗的第三针）的接种才能达到较高的中和抗体水平，以应对病毒的免疫逃避。
但随着时间的流逝，中和抗体滴度会逐渐衰减，而这一衰减过程通常在接种疫苗6个月后较为显著。随着中和抗体滴度的逐渐下降，人体预防病毒感染的能力也就逐渐减弱。因此，会出现疫苗接种后仍然再次感染的现象。
如何减慢抗体衰减的速度呢？华山感染团队的研究证实，第三针加强针（无论是同源还是异源）接种6个月后的抗体滴度显著高于2针灭活疫苗6个月后的水平。因此，第三针加强接种可有效提升身体内的中和抗体滴度，增加我们预防感染的能力。
2、打了疫苗仍然感染，是否意味着疫苗无效？
通常所说的新冠疫苗保护力包括2个方面，即预防感染、预防重症及死亡。无论哪种接种策略，中和抗体滴度终究会逐渐降低，使得感染新冠病毒的风险逐渐增高。但新冠疫苗的第二个关键作用，即预防重症，也会体现出来。
今年3-4月份上海发生奥密克戎新冠流行期间，华山感染团队系统性观察老年人重症率与疫苗接种对重症保护率数据。老年人新冠肺炎重症率相对健康人更高，2针全程初免或第三针加强相较于未接种疫苗或注射一针疫苗可将老年人重症风险概率降低76%。
疫苗接种对于预防病毒感染后的重症化具有重要价值，加强针对于脆弱人群的保护，特别是针对老年人的保护尤为重要。
3、疫苗接种时间久了还会有预防重症的作用吗？
国外已经有较多数据证实，新冠疫苗同源和异源加强接种后6个月能诱导持续性的免疫记忆。华山感染团队发现，新冠疫苗同源和异源加强接种后能迅速唤醒疫苗特异性记忆淋巴细胞，使其扩增，其中一部分淋巴细胞分化为发挥分泌抗体的浆细胞。而另有一部分则形成了记忆性淋巴细胞。这些抗原特异性的记忆B细胞就是我们人体接种新冠疫苗后获得的“武功秘籍”，如果把中和抗体看作阻断病毒入侵后的第一道屏障，那么这群具有“记忆力”的免疫B细胞则可在中和抗体衰减后，针对入侵的“熟悉的”新冠病毒，更快速启动机体的免疫应答功能。不要小瞧这些被激活的B细胞，即使人体感染了新冠病毒，他们的激活使得人体的免疫系统能够有效调动起来，早期清除体内病毒，从而极大地降低重症率及死亡率。
因此，疫苗训练着我们的免疫系统变得更加强大。
4、加强接种如何选择呢？异源接种和同源接种有区别吗？
2021年年中起，国外开始探索了包括mRNA三针加强、mRNA疫苗序贯腺病毒疫苗，mRNA疫苗续贯重组蛋白疫苗等多种不同的加强策略。国家传染病医学中心团队也同步评估了3针灭活疫苗加强策略的有效性。结果提示三针灭活疫苗的接种策略也可显著提升中和抗体滴度。总体来说，大部分研究提示异源接种后的中和抗体滴度水平较同源加强接种更高，但无论哪种策略，第三针加强疫苗接种都可以非常显著地增加中和抗体滴度，增加倍数3～90倍不等（取决于不同人群的基线水平）。
5、病毒一直在变异，这种情况下，我们的疫苗还有用吗？
国家传染病医学中心团队在疫情进入奥密克戎阶段后，迅速就奥密克戎变异株对疫苗的逃逸进行分析。研究发现，虽然奥密克戎株和其他变异株相比更有可能对疫苗诱导的免疫保护产生逃逸，但第三针加强后，血清标本对奥密克戎突变株的中和抗体滴度均能显著提升，该项研究数据结果也被世卫组织（WHO）疫苗免疫推荐意见所参考引用，指导海外灭活疫苗加强针的推广使用。
多项研究均提示，三针加强接种仍然能够较为显著地提升接种者针对不同变异株的中和抗体水平。奥密克戎进化虽然能够部分逃逸疫苗的作用，但由于病毒的毒力已经出现下降，抵消了病毒株部分逃逸带来的疫苗保护作用减弱，病毒株最终在与宿主免疫系统的博弈中走向更低毒性的进化方向。
6、慢性病人群疫苗接种是否安全呢？
目前全球都有大量针对慢性病患者疫苗的接种，多项研究提示，无论针对老年患者、免疫抑制人群、孕妇、哺乳期妇女、儿童、或具有合并症（如高血压，糖尿病，肥胖等）患者等，疫苗接种都有着较好的安全性，WHO的SAGE专家组（免疫战略咨询专家组）推荐各类疫苗在上述人群中进行疫苗注射。
同时，华山感染团队自身也针对感染病学领域的常见疾病也进行了多项队列研究。研究结果提示，在慢性肝病的患者中，国产疫苗有非常良好的安全性。
在华山感染和华山肝移植科牵头的全球最大样本量的肝移植人群灭活疫苗安全性研究中也看到，对于移植后人群，疫苗接种具有较好的安全性。但对于患有恶性肿瘤且处于器官衰竭期的患者，疫苗接种可能会增加不良反应，接种应格外谨慎。因此对于肿瘤患者，这项研究也提示，如果一般情况稳定的患者，疫苗的安全性更高，疫苗也能提供更好的保护。但如果患者本身器官已经出现衰竭，则应暂缓接种。
张文宏教授团队指出，近3年来，全球科学家用努力、持之以恒的探索，描绘了新冠疫苗的应用图谱。在如今新冠感染人数仍然居于高位，突破性感染的例子随处可见的背景下，这些研究可以让我们理解疫苗不仅可以预防感染，更能预防重症及死亡。
新冠病毒即便是不断发生随机变异，但是最终在人类疫苗接种与群体免疫的不断提升过程中，也会走向更低毒性以维持传播的进化方向。疫苗的广泛接种一定是构建群体免疫屏障的最重要组成部分。特别是疫苗对脆弱人群的保护，将是降低医疗挤兑、战胜这场疫情的关键。
当然，除了疫苗之外，我们还需要对疫情实施控制，老年人在这段时间要加强在公众场所的自我保护，医疗资源则必须为老年人与脆弱人群提早作准备，以应对我们将要面对的挑战。（华山感染）#国务院联防联控机制专家回应热点#
《寻梦环游记》
相比迪士尼之前的几部作品（比如《头脑特工队》或《疯狂动物城》）有很大的不同。它没有过多表达社会现象、人性问题，而是更深入地探讨死亡、生命、自己与所爱的人的相互意义，它传达了强烈的墨西哥式家庭观，因此显得非常独树一帜。另外，片中大量的墨西哥元素营造出的画面感很丰富，传递极具异域风情的文化气氛，与之前几部的现代气息产生极大反差。尤其是它指出终极死亡概念（如果世界上没有人记得你，你就会彻底从世界上消失），并且将抽象的概念具体化、细节化。这部电影让大家对死亡不那么恐惧，不那么慌张。
相比迪士尼之前的几部作品（比如《头脑特工队》或《疯狂动物城》）有很大的不同。它没有过多表达社会现象、人性问题，而是更深入地探讨死亡、生命、自己与所爱的人的相互意义，它传达了强烈的墨西哥式家庭观，因此显得非常独树一帜。另外，片中大量的墨西哥元素营造出的画面感很丰富，传递极具异域风情的文化气氛，与之前几部的现代气息产生极大反差。尤其是它指出终极死亡概念（如果世界上没有人记得你，你就会彻底从世界上消失），并且将抽象的概念具体化、细节化。这部电影让大家对死亡不那么恐惧，不那么慌张。
序贯免疫治疗和靶向治疗显示OS对BRAF+黑色素瘤的益处
点击查看原文：https://t.cn/A6KVFfEr
BRAF V600突变型黑色素瘤患者免疫治疗和靶向治疗的三种不同测序方案显示了与先前研究结果一致的积极生存结果和安全性。
SECOMBIT第2阶段试验（NCT02631447）的结果显示，ipilimumab（Yervoy）加nivolumab（Opdivo）的序贯免疫治疗，然后是Encorafenib（Braftovi）加Binimetinib（Mektovi）的靶向治疗组合，可为未经治疗的BRAF突变转移性黑色素瘤患者提供总体生存率（OS）益处。
随机的3组2期SECOMBIT试验，A组患者先接受靶向治疗，然后进行免疫治疗；B组先接受免疫治疗，然后是靶向治疗，或C组给予患者靶向治疗，然后是免疫治疗，然后是额外的靶向治疗。
根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果，在32.2个月的中位随访中(四分位数范围27.9-41.6)，所有组均未能达到中位OS， 95% CI的下界不可估计。2年后，A组OS率为65% (95% CI， 54%-76%)，B组为73% (95% CI， 62%-84%)，C组为69% (95% CI， 59%-80%)。
由国家肿瘤研究所Fondazione G. Pascale的Paolo A Ascierto医学博士和Papa Giovanni XXIII癌症中心医院的Mario Mandalà医学博士领导的研究作者写道:“SECOMBIT描述了针对BRAF v600突变黑色素瘤的3种不同的靶向治疗和免疫治疗的测序方案后的临床获益，生存结果和安全性与其他研究结果一致。”
这项开放标签、非比较的试验检查了BRAF v600突变转移性黑色素瘤患者接受顺序治疗(包括靶向治疗和免疫治疗组合)后的生存结局。
该试验的招募对象为18岁及以上的患者，其ECOG性能状态为0或1，组织学证实无法切除的III期或IV期黑色素瘤，根据RECIST v1.1标准通过计算机断层扫描或磁共振成像（MRI）测量疾病，以及含有BRAF V600突变的肿瘤。
既往接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1检查点抑制剂等辅助治疗的患者，如果在随机化时间前完成治疗的时间超过6周，则可纳入其中。如果患者有脑转移，如果MRI在局部治疗后超过4周内以及在接受第一剂研究药物后28天内没有显示出进展的证据，他们就有资格入组。在研究开始前，这些患者也不得在超过2周内需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇。
Encorafenib口服450 mg，每日1次，Binimetinib 45mg，每日2次，ipilimumab3mg /kg，每3周一次，nivolumab 1mg /kg，每3周1次，共4个周期，此后每2周3 mg/kg。
主要终点为2年OS，次要终点为总无进展生存期（PFS）、3年OS、最佳总缓解率（ORR）、缓解持续时间和意向治疗人群中生物标志物评估。
2016年11月至2019年5月期间，共有来自9个国家37个地点的209名患者参加了该试验。然后随机分配患者接受Encorafenib加Binimetinib直到进行性疾病（PD），然后ipilimumab加nivolumab直到第二个PD（组A，n=69），ipilimumab加nivolumab直到PD，然后Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组B，n=71），或Encorafenib加Binimetinib8周，然后ipilimumab加nivolumab直到PD，然后是Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组C，n=69）。
A组和B组患者的中位年龄为55岁（范围，19-77;18-81）和51岁（范围，28-80）。在这一意向治疗人群中，60.9%、47.9%和60.9%的患者为男性，82.6%、87.3%和89.9%的患者ECOG体力状态为0，59.4%、52.1%和63.8%的患者在A、B和C组的正常上限为1.00或下限。
在B组和C组，1名患者有脑转移。在既往接受过辅助治疗的患者中，所有患者均完成了整个疗程，其中A组14例，B组10例，C组11例。
截至2021年5月，数据截止时间，206名患者（包括A组69例，B组69例和C组68例患者）接受了第一次治疗，107例，36例，36例和35例患者接受了第二次治疗。在B组，2名患者在治疗开始前退出研究，C组的1名患者从未开始治疗。在组A、B和C中，共有14、12和17名患者完成了该序列。
截至数据截止日期，23名患者继续在A组接受治疗，其中16名接受靶向治疗，7名接受免疫治疗。在B组，26名患者仍在接受免疫治疗（n=15）和靶向治疗（n=11），在C组中，28名患者正在接受免疫治疗（n=19）和靶向治疗（n=9）的治疗。随后包括来自A组的32名患者，来自B组的32名患者，来自C组的35名患者。
研究结果显示，在中位随访32.2个月时，任何治疗组均未达到中位OS。然而，假设中位OS为15个月（即33%的患者在24个月时存活）的零假设，该研究确实达到了所有治疗组的主要终点。
3年时，A组的OS发生率为54%（95% CI，41%-67%），B组为62%（95% CI，48%-76%），C组为60%（95% CI，58%-72%）。虽然该试验并非旨在比较这些组，但一项探索性分析将B组与组A的OS风险比（HR）定义为0.73（95% CI，0.42-1.26）和组C与组A的OS风险比（95%CI，0.48-1.37）。
总预可行性研究的发生率在A组分别为77%（95%CI，67%-87%），在B组为72%（95%CI，61%-83%），在C组中分别为78%（95%CI，68%-88%）。
组A、B和C组的2年总预可行性研究发生率分别为46%（95% CI、34%-58%）、65%（95% CI、54%-76%）和57%（95% CI，45%-69%）。
在A、B和C组中，3年期预可行性研究总预可行性研究发生率分别为41%（95% CI、29%-53%）、53%（95% CI、43%-63%）和54%（95% CI，42%-66%）。此外，B组与组A的探索性总预可行性研究心率为0.71（95% CI，0.44-1.14）和组C与组A的0.74（95%CI，0.46-1.18）。
对于第一次治疗，A、B和C组的最佳ORR分别为87.0%、44.9%和82.4%。第二次治疗的最佳ORR在A组为25.7%（n=35），B组为57.9%（n=38），C组为62.2%（n=37）。在ipilimumab加nivolumab的第二次治疗中，A组的最佳反应包括2个CR，7个PR和3个稳定疾病（SD），而Encorafenib加Binimetinib的其他2个组的第二次治疗的最佳反应是B组的4个CR，18个PR和9例SD，和9个CR、14个PR和3个SD病例（在C组中）。
在本次试验的整个连续治疗过程中没有观察到新的安全信号，并且没有发现导致死亡或退出研究的AE与试验方案相关。
A组最常见的任何级别的AE包括发热（43%; n = 30），肌酸激酶升高（38%; n = 26）和腹泻（32%; n = 22）。在B组中，任何级别的最常见的AE是腹泻（41%; n = 28），瘙痒（27%; n = 19）和甲状腺功能减退症（26%; n = 18）。在C组中，任何级别最常见的AE是发热（29%; n = 20），腹泻（29%; n = 20）和皮疹（28%; n = 19）。
在A组的39%（n = 27;95%CI，28%-51%），B组59%（n = 41; 95%CI，48%-71%）和38%的C组中观察到3/4 AE级（n = 26; 95% CI，27%-50%）。最常见的3/4级AE是肌酸激酶增加（9%; n = 6），然后转氨酶增加（14%; n = 10）和脂肪酶增加（12%; n = 8）。A组有7名患者（10%）因治疗相关的AE而停止治疗，而B组为10%（n = 7），C组为9%（n = 6）。为了安全起见，该试验将继续跟踪患者。
“重要的是，在任何组中都没有观察到新的安全信号，与其他组相比，三联用药组（组C）中TRAE的发生率相似。为了安全起见，将继续对患者进行随访。”研究作者总结道。
点击查看原文：https://t.cn/A6KVFfEr
BRAF V600突变型黑色素瘤患者免疫治疗和靶向治疗的三种不同测序方案显示了与先前研究结果一致的积极生存结果和安全性。
SECOMBIT第2阶段试验（NCT02631447）的结果显示，ipilimumab（Yervoy）加nivolumab（Opdivo）的序贯免疫治疗，然后是Encorafenib（Braftovi）加Binimetinib（Mektovi）的靶向治疗组合，可为未经治疗的BRAF突变转移性黑色素瘤患者提供总体生存率（OS）益处。
随机的3组2期SECOMBIT试验，A组患者先接受靶向治疗，然后进行免疫治疗；B组先接受免疫治疗，然后是靶向治疗，或C组给予患者靶向治疗，然后是免疫治疗，然后是额外的靶向治疗。
根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果，在32.2个月的中位随访中(四分位数范围27.9-41.6)，所有组均未能达到中位OS， 95% CI的下界不可估计。2年后，A组OS率为65% (95% CI， 54%-76%)，B组为73% (95% CI， 62%-84%)，C组为69% (95% CI， 59%-80%)。
由国家肿瘤研究所Fondazione G. Pascale的Paolo A Ascierto医学博士和Papa Giovanni XXIII癌症中心医院的Mario Mandalà医学博士领导的研究作者写道:“SECOMBIT描述了针对BRAF v600突变黑色素瘤的3种不同的靶向治疗和免疫治疗的测序方案后的临床获益，生存结果和安全性与其他研究结果一致。”
这项开放标签、非比较的试验检查了BRAF v600突变转移性黑色素瘤患者接受顺序治疗(包括靶向治疗和免疫治疗组合)后的生存结局。
该试验的招募对象为18岁及以上的患者，其ECOG性能状态为0或1，组织学证实无法切除的III期或IV期黑色素瘤，根据RECIST v1.1标准通过计算机断层扫描或磁共振成像（MRI）测量疾病，以及含有BRAF V600突变的肿瘤。
既往接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1检查点抑制剂等辅助治疗的患者，如果在随机化时间前完成治疗的时间超过6周，则可纳入其中。如果患者有脑转移，如果MRI在局部治疗后超过4周内以及在接受第一剂研究药物后28天内没有显示出进展的证据，他们就有资格入组。在研究开始前，这些患者也不得在超过2周内需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇。
Encorafenib口服450 mg，每日1次，Binimetinib 45mg，每日2次，ipilimumab3mg /kg，每3周一次，nivolumab 1mg /kg，每3周1次，共4个周期，此后每2周3 mg/kg。
主要终点为2年OS，次要终点为总无进展生存期（PFS）、3年OS、最佳总缓解率（ORR）、缓解持续时间和意向治疗人群中生物标志物评估。
2016年11月至2019年5月期间，共有来自9个国家37个地点的209名患者参加了该试验。然后随机分配患者接受Encorafenib加Binimetinib直到进行性疾病（PD），然后ipilimumab加nivolumab直到第二个PD（组A，n=69），ipilimumab加nivolumab直到PD，然后Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组B，n=71），或Encorafenib加Binimetinib8周，然后ipilimumab加nivolumab直到PD，然后是Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组C，n=69）。
A组和B组患者的中位年龄为55岁（范围，19-77;18-81）和51岁（范围，28-80）。在这一意向治疗人群中，60.9%、47.9%和60.9%的患者为男性，82.6%、87.3%和89.9%的患者ECOG体力状态为0，59.4%、52.1%和63.8%的患者在A、B和C组的正常上限为1.00或下限。
在B组和C组，1名患者有脑转移。在既往接受过辅助治疗的患者中，所有患者均完成了整个疗程，其中A组14例，B组10例，C组11例。
截至2021年5月，数据截止时间，206名患者（包括A组69例，B组69例和C组68例患者）接受了第一次治疗，107例，36例，36例和35例患者接受了第二次治疗。在B组，2名患者在治疗开始前退出研究，C组的1名患者从未开始治疗。在组A、B和C中，共有14、12和17名患者完成了该序列。
截至数据截止日期，23名患者继续在A组接受治疗，其中16名接受靶向治疗，7名接受免疫治疗。在B组，26名患者仍在接受免疫治疗（n=15）和靶向治疗（n=11），在C组中，28名患者正在接受免疫治疗（n=19）和靶向治疗（n=9）的治疗。随后包括来自A组的32名患者，来自B组的32名患者，来自C组的35名患者。
研究结果显示，在中位随访32.2个月时，任何治疗组均未达到中位OS。然而，假设中位OS为15个月（即33%的患者在24个月时存活）的零假设，该研究确实达到了所有治疗组的主要终点。
3年时，A组的OS发生率为54%（95% CI，41%-67%），B组为62%（95% CI，48%-76%），C组为60%（95% CI，58%-72%）。虽然该试验并非旨在比较这些组，但一项探索性分析将B组与组A的OS风险比（HR）定义为0.73（95% CI，0.42-1.26）和组C与组A的OS风险比（95%CI，0.48-1.37）。
总预可行性研究的发生率在A组分别为77%（95%CI，67%-87%），在B组为72%（95%CI，61%-83%），在C组中分别为78%（95%CI，68%-88%）。
组A、B和C组的2年总预可行性研究发生率分别为46%（95% CI、34%-58%）、65%（95% CI、54%-76%）和57%（95% CI，45%-69%）。
在A、B和C组中，3年期预可行性研究总预可行性研究发生率分别为41%（95% CI、29%-53%）、53%（95% CI、43%-63%）和54%（95% CI，42%-66%）。此外，B组与组A的探索性总预可行性研究心率为0.71（95% CI，0.44-1.14）和组C与组A的0.74（95%CI，0.46-1.18）。
对于第一次治疗，A、B和C组的最佳ORR分别为87.0%、44.9%和82.4%。第二次治疗的最佳ORR在A组为25.7%（n=35），B组为57.9%（n=38），C组为62.2%（n=37）。在ipilimumab加nivolumab的第二次治疗中，A组的最佳反应包括2个CR，7个PR和3个稳定疾病（SD），而Encorafenib加Binimetinib的其他2个组的第二次治疗的最佳反应是B组的4个CR，18个PR和9例SD，和9个CR、14个PR和3个SD病例（在C组中）。
在本次试验的整个连续治疗过程中没有观察到新的安全信号，并且没有发现导致死亡或退出研究的AE与试验方案相关。
A组最常见的任何级别的AE包括发热（43%; n = 30），肌酸激酶升高（38%; n = 26）和腹泻（32%; n = 22）。在B组中，任何级别的最常见的AE是腹泻（41%; n = 28），瘙痒（27%; n = 19）和甲状腺功能减退症（26%; n = 18）。在C组中，任何级别最常见的AE是发热（29%; n = 20），腹泻（29%; n = 20）和皮疹（28%; n = 19）。
在A组的39%（n = 27;95%CI，28%-51%），B组59%（n = 41; 95%CI，48%-71%）和38%的C组中观察到3/4 AE级（n = 26; 95% CI，27%-50%）。最常见的3/4级AE是肌酸激酶增加（9%; n = 6），然后转氨酶增加（14%; n = 10）和脂肪酶增加（12%; n = 8）。A组有7名患者（10%）因治疗相关的AE而停止治疗，而B组为10%（n = 7），C组为9%（n = 6）。为了安全起见，该试验将继续跟踪患者。
“重要的是，在任何组中都没有观察到新的安全信号，与其他组相比，三联用药组（组C）中TRAE的发生率相似。为了安全起见，将继续对患者进行随访。”研究作者总结道。
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