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序贯免疫治疗和靶向治疗显示OS对BRAF+黑色素瘤的益处
点击查看原文：https://t.cn/A6KVFfEr
BRAF V600突变型黑色素瘤患者免疫治疗和靶向治疗的三种不同测序方案显示了与先前研究结果一致的积极生存结果和安全性。
SECOMBIT第2阶段试验（NCT02631447）的结果显示，ipilimumab（Yervoy）加nivolumab（Opdivo）的序贯免疫治疗，然后是Encorafenib（Braftovi）加Binimetinib（Mektovi）的靶向治疗组合，可为未经治疗的BRAF突变转移性黑色素瘤患者提供总体生存率（OS）益处。
随机的3组2期SECOMBIT试验，A组患者先接受靶向治疗，然后进行免疫治疗；B组先接受免疫治疗，然后是靶向治疗，或C组给予患者靶向治疗，然后是免疫治疗，然后是额外的靶向治疗。
根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果，在32.2个月的中位随访中(四分位数范围27.9-41.6)，所有组均未能达到中位OS， 95% CI的下界不可估计。2年后，A组OS率为65% (95% CI， 54%-76%)，B组为73% (95% CI， 62%-84%)，C组为69% (95% CI， 59%-80%)。
由国家肿瘤研究所Fondazione G. Pascale的Paolo A Ascierto医学博士和Papa Giovanni XXIII癌症中心医院的Mario Mandalà医学博士领导的研究作者写道:“SECOMBIT描述了针对BRAF v600突变黑色素瘤的3种不同的靶向治疗和免疫治疗的测序方案后的临床获益，生存结果和安全性与其他研究结果一致。”
这项开放标签、非比较的试验检查了BRAF v600突变转移性黑色素瘤患者接受顺序治疗(包括靶向治疗和免疫治疗组合)后的生存结局。
该试验的招募对象为18岁及以上的患者，其ECOG性能状态为0或1，组织学证实无法切除的III期或IV期黑色素瘤，根据RECIST v1.1标准通过计算机断层扫描或磁共振成像（MRI）测量疾病，以及含有BRAF V600突变的肿瘤。
既往接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1检查点抑制剂等辅助治疗的患者，如果在随机化时间前完成治疗的时间超过6周，则可纳入其中。如果患者有脑转移，如果MRI在局部治疗后超过4周内以及在接受第一剂研究药物后28天内没有显示出进展的证据，他们就有资格入组。在研究开始前，这些患者也不得在超过2周内需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇。
Encorafenib口服450 mg，每日1次，Binimetinib 45mg，每日2次，ipilimumab3mg /kg，每3周一次，nivolumab 1mg /kg，每3周1次，共4个周期，此后每2周3 mg/kg。
主要终点为2年OS，次要终点为总无进展生存期（PFS）、3年OS、最佳总缓解率（ORR）、缓解持续时间和意向治疗人群中生物标志物评估。
2016年11月至2019年5月期间，共有来自9个国家37个地点的209名患者参加了该试验。然后随机分配患者接受Encorafenib加Binimetinib直到进行性疾病（PD），然后ipilimumab加nivolumab直到第二个PD（组A，n=69），ipilimumab加nivolumab直到PD，然后Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组B，n=71），或Encorafenib加Binimetinib8周，然后ipilimumab加nivolumab直到PD，然后是Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组C，n=69）。
A组和B组患者的中位年龄为55岁（范围，19-77;18-81）和51岁（范围，28-80）。在这一意向治疗人群中，60.9%、47.9%和60.9%的患者为男性，82.6%、87.3%和89.9%的患者ECOG体力状态为0，59.4%、52.1%和63.8%的患者在A、B和C组的正常上限为1.00或下限。
在B组和C组，1名患者有脑转移。在既往接受过辅助治疗的患者中，所有患者均完成了整个疗程，其中A组14例，B组10例，C组11例。
截至2021年5月，数据截止时间，206名患者（包括A组69例，B组69例和C组68例患者）接受了第一次治疗，107例，36例，36例和35例患者接受了第二次治疗。在B组，2名患者在治疗开始前退出研究，C组的1名患者从未开始治疗。在组A、B和C中，共有14、12和17名患者完成了该序列。
截至数据截止日期，23名患者继续在A组接受治疗，其中16名接受靶向治疗，7名接受免疫治疗。在B组，26名患者仍在接受免疫治疗（n=15）和靶向治疗（n=11），在C组中，28名患者正在接受免疫治疗（n=19）和靶向治疗（n=9）的治疗。随后包括来自A组的32名患者，来自B组的32名患者，来自C组的35名患者。
研究结果显示，在中位随访32.2个月时，任何治疗组均未达到中位OS。然而，假设中位OS为15个月（即33%的患者在24个月时存活）的零假设，该研究确实达到了所有治疗组的主要终点。
3年时，A组的OS发生率为54%（95% CI，41%-67%），B组为62%（95% CI，48%-76%），C组为60%（95% CI，58%-72%）。虽然该试验并非旨在比较这些组，但一项探索性分析将B组与组A的OS风险比（HR）定义为0.73（95% CI，0.42-1.26）和组C与组A的OS风险比（95%CI，0.48-1.37）。
总预可行性研究的发生率在A组分别为77%（95%CI，67%-87%），在B组为72%（95%CI，61%-83%），在C组中分别为78%（95%CI，68%-88%）。
组A、B和C组的2年总预可行性研究发生率分别为46%（95% CI、34%-58%）、65%（95% CI、54%-76%）和57%（95% CI，45%-69%）。
在A、B和C组中，3年期预可行性研究总预可行性研究发生率分别为41%（95% CI、29%-53%）、53%（95% CI、43%-63%）和54%（95% CI，42%-66%）。此外，B组与组A的探索性总预可行性研究心率为0.71（95% CI，0.44-1.14）和组C与组A的0.74（95%CI，0.46-1.18）。
对于第一次治疗，A、B和C组的最佳ORR分别为87.0%、44.9%和82.4%。第二次治疗的最佳ORR在A组为25.7%（n=35），B组为57.9%（n=38），C组为62.2%（n=37）。在ipilimumab加nivolumab的第二次治疗中，A组的最佳反应包括2个CR，7个PR和3个稳定疾病（SD），而Encorafenib加Binimetinib的其他2个组的第二次治疗的最佳反应是B组的4个CR，18个PR和9例SD，和9个CR、14个PR和3个SD病例（在C组中）。
在本次试验的整个连续治疗过程中没有观察到新的安全信号，并且没有发现导致死亡或退出研究的AE与试验方案相关。
A组最常见的任何级别的AE包括发热（43%; n = 30），肌酸激酶升高（38%; n = 26）和腹泻（32%; n = 22）。在B组中，任何级别的最常见的AE是腹泻（41%; n = 28），瘙痒（27%; n = 19）和甲状腺功能减退症（26%; n = 18）。在C组中，任何级别最常见的AE是发热（29%; n = 20），腹泻（29%; n = 20）和皮疹（28%; n = 19）。
在A组的39%（n = 27;95%CI，28%-51%），B组59%（n = 41; 95%CI，48%-71%）和38%的C组中观察到3/4 AE级（n = 26; 95% CI，27%-50%）。最常见的3/4级AE是肌酸激酶增加（9%; n = 6），然后转氨酶增加（14%; n = 10）和脂肪酶增加（12%; n = 8）。A组有7名患者（10%）因治疗相关的AE而停止治疗，而B组为10%（n = 7），C组为9%（n = 6）。为了安全起见，该试验将继续跟踪患者。
“重要的是，在任何组中都没有观察到新的安全信号，与其他组相比，三联用药组（组C）中TRAE的发生率相似。为了安全起见，将继续对患者进行随访。”研究作者总结道。
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BRAF V600突变型黑色素瘤患者免疫治疗和靶向治疗的三种不同测序方案显示了与先前研究结果一致的积极生存结果和安全性。
SECOMBIT第2阶段试验（NCT02631447）的结果显示，ipilimumab（Yervoy）加nivolumab（Opdivo）的序贯免疫治疗，然后是Encorafenib（Braftovi）加Binimetinib（Mektovi）的靶向治疗组合，可为未经治疗的BRAF突变转移性黑色素瘤患者提供总体生存率（OS）益处。
随机的3组2期SECOMBIT试验，A组患者先接受靶向治疗，然后进行免疫治疗；B组先接受免疫治疗，然后是靶向治疗，或C组给予患者靶向治疗，然后是免疫治疗，然后是额外的靶向治疗。
根据发表在《临床肿瘤学杂志》上的研究结果，在32.2个月的中位随访中(四分位数范围27.9-41.6)，所有组均未能达到中位OS， 95% CI的下界不可估计。2年后，A组OS率为65% (95% CI， 54%-76%)，B组为73% (95% CI， 62%-84%)，C组为69% (95% CI， 59%-80%)。
由国家肿瘤研究所Fondazione G. Pascale的Paolo A Ascierto医学博士和Papa Giovanni XXIII癌症中心医院的Mario Mandalà医学博士领导的研究作者写道:“SECOMBIT描述了针对BRAF v600突变黑色素瘤的3种不同的靶向治疗和免疫治疗的测序方案后的临床获益，生存结果和安全性与其他研究结果一致。”
这项开放标签、非比较的试验检查了BRAF v600突变转移性黑色素瘤患者接受顺序治疗(包括靶向治疗和免疫治疗组合)后的生存结局。
该试验的招募对象为18岁及以上的患者，其ECOG性能状态为0或1，组织学证实无法切除的III期或IV期黑色素瘤，根据RECIST v1.1标准通过计算机断层扫描或磁共振成像（MRI）测量疾病，以及含有BRAF V600突变的肿瘤。
既往接受过CTLA-4、PD-1或PD-L1检查点抑制剂等辅助治疗的患者，如果在随机化时间前完成治疗的时间超过6周，则可纳入其中。如果患者有脑转移，如果MRI在局部治疗后超过4周内以及在接受第一剂研究药物后28天内没有显示出进展的证据，他们就有资格入组。在研究开始前，这些患者也不得在超过2周内需要免疫抑制剂量的全身性皮质类固醇。
Encorafenib口服450 mg，每日1次，Binimetinib 45mg，每日2次，ipilimumab3mg /kg，每3周一次，nivolumab 1mg /kg，每3周1次，共4个周期，此后每2周3 mg/kg。
主要终点为2年OS，次要终点为总无进展生存期（PFS）、3年OS、最佳总缓解率（ORR）、缓解持续时间和意向治疗人群中生物标志物评估。
2016年11月至2019年5月期间，共有来自9个国家37个地点的209名患者参加了该试验。然后随机分配患者接受Encorafenib加Binimetinib直到进行性疾病（PD），然后ipilimumab加nivolumab直到第二个PD（组A，n=69），ipilimumab加nivolumab直到PD，然后Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组B，n=71），或Encorafenib加Binimetinib8周，然后ipilimumab加nivolumab直到PD，然后是Encorafenib加Binimetinib直到第二个PD（组C，n=69）。
A组和B组患者的中位年龄为55岁（范围，19-77;18-81）和51岁（范围，28-80）。在这一意向治疗人群中，60.9%、47.9%和60.9%的患者为男性，82.6%、87.3%和89.9%的患者ECOG体力状态为0，59.4%、52.1%和63.8%的患者在A、B和C组的正常上限为1.00或下限。
在B组和C组，1名患者有脑转移。在既往接受过辅助治疗的患者中，所有患者均完成了整个疗程，其中A组14例，B组10例，C组11例。
截至2021年5月，数据截止时间，206名患者（包括A组69例，B组69例和C组68例患者）接受了第一次治疗，107例，36例，36例和35例患者接受了第二次治疗。在B组，2名患者在治疗开始前退出研究，C组的1名患者从未开始治疗。在组A、B和C中，共有14、12和17名患者完成了该序列。
截至数据截止日期，23名患者继续在A组接受治疗，其中16名接受靶向治疗，7名接受免疫治疗。在B组，26名患者仍在接受免疫治疗（n=15）和靶向治疗（n=11），在C组中，28名患者正在接受免疫治疗（n=19）和靶向治疗（n=9）的治疗。随后包括来自A组的32名患者，来自B组的32名患者，来自C组的35名患者。
研究结果显示，在中位随访32.2个月时，任何治疗组均未达到中位OS。然而，假设中位OS为15个月（即33%的患者在24个月时存活）的零假设，该研究确实达到了所有治疗组的主要终点。
3年时，A组的OS发生率为54%（95% CI，41%-67%），B组为62%（95% CI，48%-76%），C组为60%（95% CI，58%-72%）。虽然该试验并非旨在比较这些组，但一项探索性分析将B组与组A的OS风险比（HR）定义为0.73（95% CI，0.42-1.26）和组C与组A的OS风险比（95%CI，0.48-1.37）。
总预可行性研究的发生率在A组分别为77%（95%CI，67%-87%），在B组为72%（95%CI，61%-83%），在C组中分别为78%（95%CI，68%-88%）。
组A、B和C组的2年总预可行性研究发生率分别为46%（95% CI、34%-58%）、65%（95% CI、54%-76%）和57%（95% CI，45%-69%）。
在A、B和C组中，3年期预可行性研究总预可行性研究发生率分别为41%（95% CI、29%-53%）、53%（95% CI、43%-63%）和54%（95% CI，42%-66%）。此外，B组与组A的探索性总预可行性研究心率为0.71（95% CI，0.44-1.14）和组C与组A的0.74（95%CI，0.46-1.18）。
对于第一次治疗，A、B和C组的最佳ORR分别为87.0%、44.9%和82.4%。第二次治疗的最佳ORR在A组为25.7%（n=35），B组为57.9%（n=38），C组为62.2%（n=37）。在ipilimumab加nivolumab的第二次治疗中，A组的最佳反应包括2个CR，7个PR和3个稳定疾病（SD），而Encorafenib加Binimetinib的其他2个组的第二次治疗的最佳反应是B组的4个CR，18个PR和9例SD，和9个CR、14个PR和3个SD病例（在C组中）。
在本次试验的整个连续治疗过程中没有观察到新的安全信号，并且没有发现导致死亡或退出研究的AE与试验方案相关。
A组最常见的任何级别的AE包括发热（43%; n = 30），肌酸激酶升高（38%; n = 26）和腹泻（32%; n = 22）。在B组中，任何级别的最常见的AE是腹泻（41%; n = 28），瘙痒（27%; n = 19）和甲状腺功能减退症（26%; n = 18）。在C组中，任何级别最常见的AE是发热（29%; n = 20），腹泻（29%; n = 20）和皮疹（28%; n = 19）。
在A组的39%（n = 27;95%CI，28%-51%），B组59%（n = 41; 95%CI，48%-71%）和38%的C组中观察到3/4 AE级（n = 26; 95% CI，27%-50%）。最常见的3/4级AE是肌酸激酶增加（9%; n = 6），然后转氨酶增加（14%; n = 10）和脂肪酶增加（12%; n = 8）。A组有7名患者（10%）因治疗相关的AE而停止治疗，而B组为10%（n = 7），C组为9%（n = 6）。为了安全起见，该试验将继续跟踪患者。
“重要的是，在任何组中都没有观察到新的安全信号，与其他组相比，三联用药组（组C）中TRAE的发生率相似。为了安全起见，将继续对患者进行随访。”研究作者总结道。
【职业四问｜#心理#】（ 文 ｜ 阳志平 ）问1. 选择职业要注意什么
第一，轻度脑力劳动+中度体力劳动。人不能同时从事“重度脑力劳动+重度体力劳动”，如翻译这类职业，此类活动容易导致大脑崩溃，我们的大脑并不是围绕这类模式设计的。我们的大脑最擅长胜任“轻度脑力劳动+中度体力劳动”类的活动。医生则是属于“重度体力劳动+中度脑力劳动”类职业。
人类容易高估自己胜任重度脑力劳动的概率，各类心理疾病由此引发。为了你的身心健康，请尽量选择“轻度脑力劳动+中度体力劳动”。二十几岁时可以从事“重度脑力劳动”，到了三四十岁，通过不断锤炼技能，降低工作复杂度，则成了“轻度脑力劳动”。你不要逞强，三四十岁时还在干重度体力劳动或者重度脑力劳动，那是反人性的。你的每次重要职业生涯选择，应当能逐步降低你的劳动烈度。
第二，基础概率大于个人意志力。凭借个人意志力杀出重围是反人性的。反之，顺其自然会更好。好的职业生涯发展要在一个好环境下，得到高人指点，然后获得大量练手机会。比如，在中关村与三四线城市找科技公司的工作，中关村更容易，后者机会小。这就是基础概率不同导致的差异。一般来说，从基础概率出发，选择职业需要注意：地点＞行业＞导师＞职业＞公司＞薪资。
问2. 如何选择一生志业
志业是涌现出来而非事先选择的。在你刚毕业，开始工作时，尽可能寻找到你认识的最聪明的团队去工作，这样很多问题会迎刃而解。尽可能在一个智力密集型而非人际关系密集型的团队中工作。在工作时，你可以遵从保罗·格雷厄姆（Paul Graham）《如何才能去做喜欢的事》的建议，尽可能创造一个令人觉得不可思议的作品，这样能更好地帮助你找到一生喜欢从事的事业。（ 本文为节选 ）
https://t.cn/A6KVgw2K
第一，轻度脑力劳动+中度体力劳动。人不能同时从事“重度脑力劳动+重度体力劳动”，如翻译这类职业，此类活动容易导致大脑崩溃，我们的大脑并不是围绕这类模式设计的。我们的大脑最擅长胜任“轻度脑力劳动+中度体力劳动”类的活动。医生则是属于“重度体力劳动+中度脑力劳动”类职业。
人类容易高估自己胜任重度脑力劳动的概率，各类心理疾病由此引发。为了你的身心健康，请尽量选择“轻度脑力劳动+中度体力劳动”。二十几岁时可以从事“重度脑力劳动”，到了三四十岁，通过不断锤炼技能，降低工作复杂度，则成了“轻度脑力劳动”。你不要逞强，三四十岁时还在干重度体力劳动或者重度脑力劳动，那是反人性的。你的每次重要职业生涯选择，应当能逐步降低你的劳动烈度。
第二，基础概率大于个人意志力。凭借个人意志力杀出重围是反人性的。反之，顺其自然会更好。好的职业生涯发展要在一个好环境下，得到高人指点，然后获得大量练手机会。比如，在中关村与三四线城市找科技公司的工作，中关村更容易，后者机会小。这就是基础概率不同导致的差异。一般来说，从基础概率出发，选择职业需要注意：地点＞行业＞导师＞职业＞公司＞薪资。
问2. 如何选择一生志业
志业是涌现出来而非事先选择的。在你刚毕业，开始工作时，尽可能寻找到你认识的最聪明的团队去工作，这样很多问题会迎刃而解。尽可能在一个智力密集型而非人际关系密集型的团队中工作。在工作时，你可以遵从保罗·格雷厄姆（Paul Graham）《如何才能去做喜欢的事》的建议，尽可能创造一个令人觉得不可思议的作品，这样能更好地帮助你找到一生喜欢从事的事业。（ 本文为节选 ）
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