【科研进展】动物研究所王皓毅团队报道BATF缺失可提高CAR-T细胞抗肿瘤活性
T细胞在抗原的持续刺激下会逐渐丧失对肿瘤细胞的杀伤能力，同时伴随着多种抑制性受体的上调，增殖分化能力的下降，转录组和表观遗传组的重塑等，这种现象被称为T细胞耗竭。T细胞耗竭最初在慢性病毒感染环境中发现，后来在肿瘤病人中也发现了这一现象。T细胞耗竭是CAR-T等T细胞免疫疗法攻克实体肿瘤的主要障碍之一，进一步理解和调控这一过程是提高基于T细胞的免疫治疗临床效果的关键。
2022年10月13日，中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅团队在Cancer Cell上发表题为Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells的最新研究成果。首先，为了更好的研究T细胞耗竭过程与机制，该研究通过降低CAR-T细胞与肿瘤细胞的比例并延长共培养，在体外获得具有典型耗竭特征的人原代CAR-T细胞耗竭模型。为了发现新的T细胞耗竭调控因子，该研究基于这一模型进行了候选基因的筛选，发现敲除转录因子BATF可以显著提高CAR-T细胞的体内、外抗肿瘤活性。后续的机制研究中发现，BATF直接靶向结合耗竭相关的多个关键基因并上调其表达，同时BATF靶向并调控效应及记忆T细胞相关基因的表达。因此，敲除BATF在提高CAR-T细胞抵抗耗竭能力的同时使得CAR-T细胞产生更多的中央记忆细胞亚群，进而提高了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。
近年来，已有多项研究表明多种转录因子参与调控T细胞耗竭过程，如TOX，NR4A，c-jun等。对于转录因子BATF，其在T细胞耗竭中的作用颇有争议，在以往的研究中报道了不同的结论。一方面，有研究称PD-1通过上调BATF的表达而导致T细胞耗竭，也有研究表明CAR-T细胞敲除BATF提高了效应因子IL-2及IFNγ的分泌；而另一方面，有研究发现BATF的缺失降低了T细胞分泌IFNγ及增殖的能力。同时，也有研究认为BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭，过表达BATF使CAR-T细胞具有更强的增值能力和肿瘤杀伤能力，并产生长期的肿瘤抑制效果。这些看似相反的结论，使团队更加有兴趣去解析清楚BATF到底是如何调控T细胞耗竭的。
为了进一步验证BATF的功能，该研究进行了更为深入细致的研究。通过在人的6种不同CAR-T细胞及小鼠的OT-1 T细胞中进行BATF的敲除和过表达，在不同耗竭诱导的条件下，该研究均发现BATF敲除可以提高CAR-T/OT-1 T细胞抗肿瘤活性，而BATF过表达则降低了CAR-T/OT-1 T细胞的杀伤能力。进一步分析发现BATF在不同的CAR-T细胞耗竭情况下发挥的作用是不同的，随着耗竭程度的加深（效靶比的降低或者肿瘤刺激轮次的增加），BATF对CAR-T细胞功能的影响越来越显著。同时该研究也发现BATF直接结合和上调一系列与细胞增殖有关的基因，因此，在非耗竭的实验条件下，BATF的过表达可以促进T细胞增殖，因此在整体上增强了其功能。但是在引发T细胞严重耗竭的实验条件下，BATF促进耗竭的功能就起了主导作用。因此，该研究的数据很好的说明了为什么前期的研究会得出关于BATF功能相反的结论。
作为一个转录调控因子，该研究表明BATF特异性的结合在T细胞耗竭、增殖、以及亚型分化相关的基因上并调控其表达，体现出多方面的功能。基因总是在与其作用环境相互作用中发挥功能的，因此当研究和阐释一个基因的功能的时候，选择不同的实验条件很可能会得出不同的结论。该研究认为，在大多数情况下浸润至肿瘤的CAR-T细胞会处于耗竭的状态，因此该研究建立的人原代CAR-T细胞体外耗竭模型是研究耗竭相关基因功能和机制的理想工具。
综上所述，研究发现转录因子BATF在CAR-T细胞耗竭过程中发挥着重要作用，敲除BATF可以提高CAR-T细胞的抗耗竭能力及形成中央记忆细胞的能力，从而产生持久有效的抗肿瘤效果。BATF缺失的CAR-T细胞在未来的临床应用中具有持久性和有效性的优势。
中国科学院动物研究所博士研究生张兴颖，张晨泽及硕士研究生乔苗苗为论文共同第一作者。中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅研究员为本文的通讯作者。
原文链接：https://t.cn/A6oH8TQG
阅读原文：https://t.cn/A6oH8TQq
T细胞在抗原的持续刺激下会逐渐丧失对肿瘤细胞的杀伤能力，同时伴随着多种抑制性受体的上调，增殖分化能力的下降，转录组和表观遗传组的重塑等，这种现象被称为T细胞耗竭。T细胞耗竭最初在慢性病毒感染环境中发现，后来在肿瘤病人中也发现了这一现象。T细胞耗竭是CAR-T等T细胞免疫疗法攻克实体肿瘤的主要障碍之一，进一步理解和调控这一过程是提高基于T细胞的免疫治疗临床效果的关键。
2022年10月13日，中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅团队在Cancer Cell上发表题为Depletion of BATF in CAR-T cells enhances antitumor activity by inducing resistance against exhaustion and formation of central memory cells的最新研究成果。首先，为了更好的研究T细胞耗竭过程与机制，该研究通过降低CAR-T细胞与肿瘤细胞的比例并延长共培养，在体外获得具有典型耗竭特征的人原代CAR-T细胞耗竭模型。为了发现新的T细胞耗竭调控因子，该研究基于这一模型进行了候选基因的筛选，发现敲除转录因子BATF可以显著提高CAR-T细胞的体内、外抗肿瘤活性。后续的机制研究中发现，BATF直接靶向结合耗竭相关的多个关键基因并上调其表达，同时BATF靶向并调控效应及记忆T细胞相关基因的表达。因此，敲除BATF在提高CAR-T细胞抵抗耗竭能力的同时使得CAR-T细胞产生更多的中央记忆细胞亚群，进而提高了CAR-T细胞治疗实体瘤的效果。
近年来，已有多项研究表明多种转录因子参与调控T细胞耗竭过程，如TOX，NR4A，c-jun等。对于转录因子BATF，其在T细胞耗竭中的作用颇有争议，在以往的研究中报道了不同的结论。一方面，有研究称PD-1通过上调BATF的表达而导致T细胞耗竭，也有研究表明CAR-T细胞敲除BATF提高了效应因子IL-2及IFNγ的分泌；而另一方面，有研究发现BATF的缺失降低了T细胞分泌IFNγ及增殖的能力。同时，也有研究认为BATF可以阻断CAR-T细胞的耗竭，过表达BATF使CAR-T细胞具有更强的增值能力和肿瘤杀伤能力，并产生长期的肿瘤抑制效果。这些看似相反的结论，使团队更加有兴趣去解析清楚BATF到底是如何调控T细胞耗竭的。
为了进一步验证BATF的功能，该研究进行了更为深入细致的研究。通过在人的6种不同CAR-T细胞及小鼠的OT-1 T细胞中进行BATF的敲除和过表达，在不同耗竭诱导的条件下，该研究均发现BATF敲除可以提高CAR-T/OT-1 T细胞抗肿瘤活性，而BATF过表达则降低了CAR-T/OT-1 T细胞的杀伤能力。进一步分析发现BATF在不同的CAR-T细胞耗竭情况下发挥的作用是不同的，随着耗竭程度的加深（效靶比的降低或者肿瘤刺激轮次的增加），BATF对CAR-T细胞功能的影响越来越显著。同时该研究也发现BATF直接结合和上调一系列与细胞增殖有关的基因，因此，在非耗竭的实验条件下，BATF的过表达可以促进T细胞增殖，因此在整体上增强了其功能。但是在引发T细胞严重耗竭的实验条件下，BATF促进耗竭的功能就起了主导作用。因此，该研究的数据很好的说明了为什么前期的研究会得出关于BATF功能相反的结论。
作为一个转录调控因子，该研究表明BATF特异性的结合在T细胞耗竭、增殖、以及亚型分化相关的基因上并调控其表达，体现出多方面的功能。基因总是在与其作用环境相互作用中发挥功能的，因此当研究和阐释一个基因的功能的时候，选择不同的实验条件很可能会得出不同的结论。该研究认为，在大多数情况下浸润至肿瘤的CAR-T细胞会处于耗竭的状态，因此该研究建立的人原代CAR-T细胞体外耗竭模型是研究耗竭相关基因功能和机制的理想工具。
综上所述，研究发现转录因子BATF在CAR-T细胞耗竭过程中发挥着重要作用，敲除BATF可以提高CAR-T细胞的抗耗竭能力及形成中央记忆细胞的能力，从而产生持久有效的抗肿瘤效果。BATF缺失的CAR-T细胞在未来的临床应用中具有持久性和有效性的优势。
中国科学院动物研究所博士研究生张兴颖，张晨泽及硕士研究生乔苗苗为论文共同第一作者。中国科学院动物研究所、干细胞与生殖生物学国家重点实验室、北京干细胞与再生医学研究院王皓毅研究员为本文的通讯作者。
原文链接：https://t.cn/A6oH8TQG
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干细胞成为让肾衰竭慢下来的新选择
尿毒症，提到这一疾病，能想到的首先是患者赖以生存的透析机器以及持续不断的医疗支出，在给患者带来痛苦的同时，也给他和家属带来难以负担的生活压力。
与我们想象的不太一样，尿毒症并非独立的一种疾病，而是慢性肾衰竭到达末期，肾脏机能已不足以清除生命活动产生的各种有害代谢垃圾，进而导致体内电解质平衡崩溃和酸中毒时的状态。
有说法是尿毒症虽没有癌症致命，但带给患者的痛苦和心理压力有过之而无不及。这种说法并没有夸张，相比癌症渐进的发展，在治疗下患者身体可能会出现间歇性的较好状态，直到发病前与普通人的生活质量都不会有太大差异。
尿毒症则不然，由于其为肾衰竭晚期症状，肾脏的功能残留不多，每时每刻都在进行的滤过活动效率低下，身体内会积累大量有毒代谢产物，如尿素尿酸会导致渗透压紊乱，呼吸不畅，呕吐虚弱等，而蛋白质代谢物等会诱发红细胞溶解、蛋白尿甚至心血管病变等致命问题。
而无法排泄的尿素则会进入体液，使患者在呼吸中感受到尿液的气味。骨骼营养不良、记忆力减退、以及各种部位出血等，也都会一并发生。多种病症折磨下，无怪乎患者痛苦万分。
治疗费用也让患者难以接受，肾病进入尿毒症阶段后，除了日常的透析和肾脏移植外，基本没有其他治疗方式。持续服药和血液透析，需要大量金钱，无法承受高昂费用和回避病情心态的双重作用下，有些患者会转而寻求所谓中草药治疗，进一步加重病情，缩短生存时间。
国内超过1亿的慢性肾病患者和150万以上需要接受换肾手术的末期患者，都让器官移植像一个遥不可及的希望。作为慢性病，可谓是最贵和最痛苦的一种。
透析需要大量机器，换肾则供不应求，医学人员显然需要新的方向来打破僵局。
在针对克罗恩病、干眼症等多种慢性疾病的治疗上取得成效后，研究人员也试图通过干细胞疗法减缓肾衰竭的进程。多个关于尿毒症治疗的临床试验证明，这一方式可以多方面的改善尿毒症患者的状况，减少患者的痛苦。
相比肾脏移植这样大费周章的手术，干细胞则要显得可爱得多：常用的间充质干细胞，由于其表面抗原较为模糊，不易引起患者体内的免疫反应，副作用也能相对减少。
间充质干细胞多向分化潜能和旁分泌效应，对各种炎症反应，有良好的修复效果，干细胞发挥旁分泌效应和产生免疫效应外，其多向分化性能也有助于修复组织损伤和重塑肾脏及其周边环境，这些特性能够让治疗更加高效的进行。
除了干细胞对体内脏器损伤的修复，干细胞本身具有的多向分化性和全能型也值得关注
使用干细胞定向培养具有肾脏功能的小型组织，已在小鼠实验上获得一定成果。培养出的小型肾脏可以很好地过滤人体血液，并与人体循环系统相连接，这一成果有助于科学家在未来培养出完整的肾脏，解决长年以来的器官供体不足和免疫排异问题。
另外，干细胞对炎症和免疫反应的作用也能让已经完成肾脏移植手术的患者受益。意大利的一项研究表明，间充质干细胞的回输，能够有效降低免疫抑制剂对人体的负面作用，减少感染等并发症产生的几率，让患者有更长的生存期。
相信在干细胞研究不断出现新成果的同时，广大肾病患者也能因此受益，获得更好的生活质量和更长的寿命。
了解干细胞治疗肾衰竭的应用效果和费用，我的昵称可加微，欢迎咨询！#干细胞治疗##干细胞##慢性肾衰##慢性肾衰竭##肾衰治疗##肾衰竭##肾衰竭[超话]#
尿毒症，提到这一疾病，能想到的首先是患者赖以生存的透析机器以及持续不断的医疗支出，在给患者带来痛苦的同时，也给他和家属带来难以负担的生活压力。
与我们想象的不太一样，尿毒症并非独立的一种疾病，而是慢性肾衰竭到达末期，肾脏机能已不足以清除生命活动产生的各种有害代谢垃圾，进而导致体内电解质平衡崩溃和酸中毒时的状态。
有说法是尿毒症虽没有癌症致命，但带给患者的痛苦和心理压力有过之而无不及。这种说法并没有夸张，相比癌症渐进的发展，在治疗下患者身体可能会出现间歇性的较好状态，直到发病前与普通人的生活质量都不会有太大差异。
尿毒症则不然，由于其为肾衰竭晚期症状，肾脏的功能残留不多，每时每刻都在进行的滤过活动效率低下，身体内会积累大量有毒代谢产物，如尿素尿酸会导致渗透压紊乱，呼吸不畅，呕吐虚弱等，而蛋白质代谢物等会诱发红细胞溶解、蛋白尿甚至心血管病变等致命问题。
而无法排泄的尿素则会进入体液，使患者在呼吸中感受到尿液的气味。骨骼营养不良、记忆力减退、以及各种部位出血等，也都会一并发生。多种病症折磨下，无怪乎患者痛苦万分。
治疗费用也让患者难以接受，肾病进入尿毒症阶段后，除了日常的透析和肾脏移植外，基本没有其他治疗方式。持续服药和血液透析，需要大量金钱，无法承受高昂费用和回避病情心态的双重作用下，有些患者会转而寻求所谓中草药治疗，进一步加重病情，缩短生存时间。
国内超过1亿的慢性肾病患者和150万以上需要接受换肾手术的末期患者，都让器官移植像一个遥不可及的希望。作为慢性病，可谓是最贵和最痛苦的一种。
透析需要大量机器，换肾则供不应求，医学人员显然需要新的方向来打破僵局。
在针对克罗恩病、干眼症等多种慢性疾病的治疗上取得成效后，研究人员也试图通过干细胞疗法减缓肾衰竭的进程。多个关于尿毒症治疗的临床试验证明，这一方式可以多方面的改善尿毒症患者的状况，减少患者的痛苦。
相比肾脏移植这样大费周章的手术，干细胞则要显得可爱得多：常用的间充质干细胞，由于其表面抗原较为模糊，不易引起患者体内的免疫反应，副作用也能相对减少。
间充质干细胞多向分化潜能和旁分泌效应，对各种炎症反应，有良好的修复效果，干细胞发挥旁分泌效应和产生免疫效应外，其多向分化性能也有助于修复组织损伤和重塑肾脏及其周边环境，这些特性能够让治疗更加高效的进行。
除了干细胞对体内脏器损伤的修复，干细胞本身具有的多向分化性和全能型也值得关注
使用干细胞定向培养具有肾脏功能的小型组织，已在小鼠实验上获得一定成果。培养出的小型肾脏可以很好地过滤人体血液，并与人体循环系统相连接，这一成果有助于科学家在未来培养出完整的肾脏，解决长年以来的器官供体不足和免疫排异问题。
另外，干细胞对炎症和免疫反应的作用也能让已经完成肾脏移植手术的患者受益。意大利的一项研究表明，间充质干细胞的回输，能够有效降低免疫抑制剂对人体的负面作用，减少感染等并发症产生的几率，让患者有更长的生存期。
相信在干细胞研究不断出现新成果的同时，广大肾病患者也能因此受益，获得更好的生活质量和更长的寿命。
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【衰老中起重要作用的抗炎分子找到】科技日报：衰老涉及复杂又多样的特征，例如炎症、压力、新陈代谢变化等等。现在，由美国索尔克生物研究所和加州大学圣地亚哥分校的科学家组成的团队揭示了另一个与衰老过程有关的因素，即一种名为SGDG（3-磺基半乳糖基二酰甘油）的脂质，它会随着年龄的增长在大脑中下降，并可能具有抗炎作用。
这项研究发表在近日的《自然·化学生物学》上，有助于揭开大脑衰老的分子基础，揭示与年龄相关的神经疾病的新机制，并为未来的治疗干预提供机会。
论文合著者之一、克莱顿基金会多肽生物学实验室教授艾伦·萨格哈特利安说：“这些SGDG显然在衰老过程中扮演着重要角色，而这一发现为我们寻找一直缺失的其他关键衰老途径带来了可能。”
SGDG是一类脂质，有助于维持健康大脑的结构、发育和功能，而调节不当的脂类与衰老和患病的大脑有关。然而，与基因和蛋白质不同的是，脂质并没有被很好地理解，在衰老研究中经常被忽视。
此次，研究团队有了关于SGDG的3个发现：在大脑中，老年小鼠的血脂水平与年轻小鼠非常不同；SGDG家族的所有成员和相关脂质随着年龄的增长而发生显著变化；SGDG可能受到已知调节衰老的过程的调节。
分析表明，SGDG具有抗炎特性，这可能对神经退行性疾病和其他涉及大脑炎症增加的神经疾病有影响。
该团队还发现，SGDG存在于人类和灵长类动物的大脑中，这表明SGDG可能在小鼠以外的动物中发挥着重要作用，还需要进一步研究来证明SGDG是否会导致人类神经炎症。
未来，该团队将研究SGDG是如何随年龄增长而受到调节的，以及哪些蛋白质负责制造和分解SGDG，这可能会带来与衰老相关的遗传研究方面的新发现。
这项研究发表在近日的《自然·化学生物学》上，有助于揭开大脑衰老的分子基础，揭示与年龄相关的神经疾病的新机制，并为未来的治疗干预提供机会。
论文合著者之一、克莱顿基金会多肽生物学实验室教授艾伦·萨格哈特利安说：“这些SGDG显然在衰老过程中扮演着重要角色，而这一发现为我们寻找一直缺失的其他关键衰老途径带来了可能。”
SGDG是一类脂质，有助于维持健康大脑的结构、发育和功能，而调节不当的脂类与衰老和患病的大脑有关。然而，与基因和蛋白质不同的是，脂质并没有被很好地理解，在衰老研究中经常被忽视。
此次，研究团队有了关于SGDG的3个发现：在大脑中，老年小鼠的血脂水平与年轻小鼠非常不同；SGDG家族的所有成员和相关脂质随着年龄的增长而发生显著变化；SGDG可能受到已知调节衰老的过程的调节。
分析表明，SGDG具有抗炎特性，这可能对神经退行性疾病和其他涉及大脑炎症增加的神经疾病有影响。
该团队还发现，SGDG存在于人类和灵长类动物的大脑中，这表明SGDG可能在小鼠以外的动物中发挥着重要作用，还需要进一步研究来证明SGDG是否会导致人类神经炎症。
未来，该团队将研究SGDG是如何随年龄增长而受到调节的，以及哪些蛋白质负责制造和分解SGDG，这可能会带来与衰老相关的遗传研究方面的新发现。
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