疾病复发或死亡风险降低了80%,奥希替尼获FDA优先审评#肺癌##奥西替尼#
2020年10月20日,阿斯利康(AstraZeneca)宣布,其奥希替尼(osimertinib, Tagrisso)新适应症的上市申请(sNDA)已获美国FDA优先审评资格,新适应症为用于完全肿瘤切除后的早期(IB、II和IIIA)表皮生长因子受体突变(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)患者的辅助治疗。

III期临床试验ADAURA的惊艳结果显示,奥希替尼的治疗使疾病复发或死亡风险降低了80%。
本次sNDA基于3期临床ADAURA的试验结果,该结果显示奥希替尼在主要分析人群II期和IIIA期EGFRm NSCLC患者,以及在总体试验人群IB-IIIA期NSCLC患者中,表现出具有统计学差异和临床意义的无疾生存期(DFS)改善。

临 床 数 据 解 读
研究设计:
ADAURA研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究,旨在对比奥希替尼和安慰剂用于EGFR基因突变阳性(19号外显子缺失突变[Ex19del]或21外显子L858R[L858R]突变 ,可以同时携带T790M突变)的ⅠB、Ⅱ和ⅢA期非小细胞患者在肿瘤完整切除后的辅助治疗的疗效和安全性。

患者手术后可根据病情接受或不接受辅助化疗,辅助化疗方案为含铂双药化疗,最多4个疗程,入组之后接受奥希替尼或安慰剂治疗持续3年或直至疾病复发。研究的主要终点是无疾病生存期(DFS)。主要分层因素包括疾病分期(ⅠB vs Ⅱ vs ⅢA)、EGFR基因突变类型(Ex19del vs L858R)和人群(亚洲 vs 非亚洲)。

研究结果:
ADAURA研究的DFS初期结果显示,II-IIIA期患者的DFS上,奥希替尼组尚未达到中位DFS(38.8-NC),但相比对照组的19.6个月(16.6-24.5),无病生存时间明显延长,HR=0.17,降低了83%的进展风险,P<0.001。2年DFS率为90% vs 44%。

即使扩展到IB-IIIA期整体人群上,这种获益趋势仍然非常明显,奥希替尼组尚未达到中位DFS(NC-NC),相比对照组的27.5个月(22.0-35.0),无病生存时间明显延长,HR=0.20,降低了80%的进展风险,P<0.001。2年DFS率为89% vs 52%。

在总生存上,奥西替尼也显示出很好的生存获益,在24个月时,奥西替尼组无脑转移OS率98%(95%CI,95-99),高于安慰剂组的85%(95%CI,80-89),HR=0.18,死亡风险降低82%。总体生存数据不成熟;29例患者死亡(奥西替尼组9例,安慰剂组20例)。没有发现新的安全隐患。

研究是一项双盲研究,就是参与研究的患者和医护都不知道实际使用的是奥希替尼还是安慰剂,只有独立数据监测委员会(IDMC)知道实际的用药情况。ADAURA研究原本拟定在2022年进行数据读取和发布,但是独立数据监测委员会发现奥希替尼组的数据实在太好啦,具有压倒性的疗效,于是建议ADAURA研究提早揭盲,安慰剂组的患者别再吃那淀粉药片了。由于ADAURA研究的主要终点是无疾病生存期(DFS),因此提早揭盲意味着奥希替尼组的无疾病生存期具有压倒性的优势,能显著延缓复发。此外独立数据监测委员会也没有报告任何新的安全问题,说明奥希替尼辅助治疗安全性良好。

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扩 展 阅 读
奥希替尼自2015年上市以来,步步为营,开拓出了多个优秀数据。而目前又在向多个维度进发。

1.AURA3研究:奥希替尼解决一代二代TKI耐药问题,成为T790M继发突变患者的首选用药。
2015年,以AZD9291为命名的三代TKI为全球EGFR突变人群带来希望。对于一代二代EGFR-TKI耐药的患者,基因测序发现了T790M突变这样一个主发耐药突变,而9291也就是目前的奥希替尼对于T790M可以获得70%的有效率,以及10.1个月的中位PFS和中位26.8个月的中位OS。为EGFR靶向人群实现了靶向治疗的延续和生存的提升。建立了“一代序贯三代”、“二代序贯三代”的治疗模式。

2.FLAURA研究:奥希替尼一线冲击EGFR初治用药,获得全阳结果,缔造新的OS高度。
但需要注意的是,AURA3的二线奥希替尼用药OS相比化疗有增长趋势但无统计学差异。因此依然没有打破OS难突破的魔咒。因此在2017年,奥希替尼再出发,从EGFR初治角度,基于其对EGFR敏感突变(L858R/19DEL)的更优的临床疗效和更好的控脑性,开展了与标准一代TKI(吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)头对头治疗初治EGFR突变肺癌患者的临床疗效。开展的FLAURA研究,不负众望,实现了相比一代各指标全阳的疗效。最重要的是,实现了OS的统计学意义的提升,实现了3年OS的生存突破!并基于强大的控脑能力对于脑转患者的有临床显著改善。至此EGFR形成了三代直接使用的治疗模式。

3.奥希替尼强大控脑性,为脑转脑膜转移药物治疗升级助力!
EGFR/ALK这类患者一大痛点就是高发但难治的颅内转移。由于血脑屏障的存在,血清中药物浓度在颅内只能达到3%,致使一代二代TKI在脑转控制上捉襟见肘。而奥希替尼的出现,为此填补空白。

(1)脑膜转移:在今年的JTHO杂志上,发布了一篇奥希替尼80mg/160mg处理脑膜转移患者的临床研究,结果显示,相比不使用奥希替尼处理的脑膜患者,采用奥希替尼的患者人群OS翻3倍,分别是17.0个月:5.5个月,具有显着的生存获益(HR 0.38;95%CI 0.28–0.47,P <0.001)。这种获益与患者有无T790M无关。

(2)脑转移:脑转移相比脑膜转移临床处理效果好一些,可采用靶向、放疗、化疗等模式。特别是放疗地位较高。那对于EGFR突变的患者,靶向药物能否优于放疗?在2020年的ASCO上,一项OCEAN研究被报道。研究采用奥希替尼80mg治疗未经放疗的具有脑转移的EGFR突变肺癌患者,研究结果显示:经PAREXEL评估的脑转移有效率为66.7%。中位PFS为7.1个月,OS为26.1个月,颅内中位PFS为19.8个月。为靶向的脑转移人群的治疗使用正名!
除此,奥希替尼在联合方向上也在聚力探索,联合化疗、联合贝伐单抗、联合阿帕替尼/安罗替尼、联合放疗,都有初步研究报道。联合的探索可以进一步提升疗效,特别对于单药疗效不佳的肺癌类型,也将带来全新的用药格局。
耀品国际有限公司(Drug International Ltd)简称DIL耀品国际是一家位于孟加拉国的老牌制药公司,也是孟加拉最大的药企和民族企业。该公司由MM Amjad Hussain博士于1980年创建,在孟加拉经济不发达的贫困时代,DIL自成立以来,以低调、低成本的风格为无数孟加拉国民的健康做出了巨大贡献。正是本着这种造福国家和人民的企业精神,DIL在1997年成为孟加拉国第三大原材料制造商。长期列在孟加拉国知名制药公司名单上,是世界三大制药公司诺华制药的合作伙伴之一。集团旗下拥有三家大型制药厂、一家生物制剂工厂、保健品工厂、抗癌药研制中心、Khwaja Yunus Ali医学院、茶园、成衣、陶瓷、印刷厂及软件开发公司。它在全球70余个国家运营,产品线从医疗器械到各种成品药物,目前有500多种药物。

阿法替尼:全新作用机制将为患者延长有质量的生存时间
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,每年新增肺癌患者约60万,居癌症死亡原因首位。过去,晚期肺癌患者的治疗手段以化疗为主,但随着肺癌治疗相关研究领域的进展,已发现中国约有50%的NSCLC患者存在EGFR基因阳性突变,这部分患者选择针对EGFR的靶向药物是最理想的,其疗效优于化疗。

如今,肺癌的治疗已经进入到个体化分子靶向“精准”治疗的时代。靶向治疗通过基因或分子的选择,有针对性地杀死恶性肿瘤细胞,而几乎不影响正常细胞,具有“高效低毒”的特点。对于EGFR(表皮生长因子受体)突变的肺癌患者,靶向治疗无疑成为他们更好的治疗选择。

阿法替尼是新一代口服小分子TKI,是首个不可逆ErbB家族阻滞剂,可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是,阿法替尼会不可逆地与EGFR结合,从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。阿法替尼的全新作用机制将为患者延长有质量的生存时间,也给医生带来更精准有效的治疗选择。

大量有力的临床研究数据已证实了阿法替尼的疗效和安全性。阿法替尼的全球系列临床试验项目招募了3700多例患者,是迄今为止肺癌领域最大规模的全球系列临床试验项目,其中700多例患者来自中国。该项目中包括了一项专门为中国患者设计的临床研究。临床研究结果显示阿法替尼是第一个也是唯一一个与最好的化疗方案相比可延长19外显子缺失(最常见EGFR突变类型)患者生存的TKI。同时,与第一代EGFR TKI吉非替尼相比,阿法替尼降低肺癌进展风险和治疗失败风险达26%,治疗两年后阿法替尼组获得无进展患者的例数是吉非替尼组的两倍。在肿瘤进展或一线化疗后的肺鳞状细胞癌患者中开展的头对头研究表明,与第一代EGFR TKI厄洛替尼相比,阿法替尼将癌症进展风险和死亡风险均降低19%,并可显著改善疾病控制率、提高生活质量和对癌症症状的控制。

阿法替尼目前已在70多个国家被批准用于治疗EGFR突变阳性NSCLC患者,并在多个国家成为了EGFR靶向药物的首选。另外,该药物在2016年分别获得美国FDA和欧盟批准用于治疗铂类化疗时或化疗后病情恶化的晚期肺鳞状细胞癌患者。2016年4月,阿法替尼被CFDA纳入优先审批程序。2017年2月,阿法替尼在国内获批上市。

1、主要靶点:EGFR(wt),Exon19缺失的EGFR,EGFR(L858R/T790M),HER2.
2. 适应症和用途:经检测存在表皮生长因子受体(EGFR)外显子19缺失或外显子21(L858R)取代突变的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
3. 剂量:每日40 mg,口服1次,直至疾病进展或发生无法耐受的毒副作用。
4. 给药方法:空腹服用,即进餐前至少1小时或餐后至少2小时服用。如漏服一次,在下次给药12小时内不要补服丢失剂量。对于有吞咽困难的患者,可用约50ml水(勿使用碳酸溶液)完全溶解药物后口服或通过鼻咽管给药。
5、不良反应:腹泻、皮疹/痤疮、体重减轻、角膜炎、指甲开裂、甲沟炎、嘴角出血、口腔炎等。药物副作用因人而异,如果出现异常反应请及时就医。

耀品国际简介
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