氧化应激是肿瘤一个重要的诱发因素和病理特征，活性氧的相对过量，与癌症直接相关。研究表明，急性和高浓度的活性氧可导致DNA损伤并诱导细胞凋亡，中等浓度的活性氧可诱导暂时性或永久的细胞周期阻滞和细胞分化，慢性和低水平的活性氧则会促进细胞有丝分裂和增殖，增加基因组的不稳定性，进一步导致肿瘤和癌症的发展。由于癌细胞在消除活性氧方面的效率较低，且对活性氧的敏感性高于正常组织，因此活性氧可以选择性地杀死癌细胞。因此，“氧化促进疗法”的概念已经发展起来。研究表明，增加肿瘤微环境中活性氧浓度可抑制大鼠的肿瘤。
自20世纪70年代以来，雷公藤作为免疫抑制剂广泛应用于临床，在治疗自身免疫性疾病方面表现出良好的疗效。雷公藤的许多抗癌成分可直接引起细胞凋亡，因此其抗癌作用引起了研究者的广泛关注，雷公藤如何参与氧化应激的诱导，触发癌细胞凋亡的作用？
氧化应激和抗氧化系统
活性氧有许多类型，如O2−和过氧化氢；三电子态的；处于初级激发态的单线态氧。为了应对氧化应激，内部抗氧化剂（如GSH）增加，抗氧化酶系统（如过氧化氢酶）激活，以去除产生的ROS或活性氮（RNS），以防止氧化应激损伤。抗氧化和抗氧化酶系统，如超氧化物歧化酶、非酶促抗氧化剂以及与抗氧化剂相互作用的调节因子，包括氧化应激反应的核心传感器核因子E2相关因子2（Nrf2）。高浓度的Nrf2能抵抗氧化应激下ROS诱导的损伤。在生理条件下，Nrf2受Keap1调控，当ROS/RNS增加和氧化应激发生时，Nrf2迅速与Keap1-Nrf2复合物分离并进入细胞核，与下游的多重效应靶基因结合，促进下游基因如NQO1、GSR、HO-1、HMOX1、GCLC、GCLM和SLC7A11的转录。因此，在氧化应激过程中，许多Nrf2靶基因表达上调，以维持细胞存活、分裂甚至癌变。
氧化应激与癌症
活性氧参与电子转移，在调节信号传导、分化、细胞损伤和死亡中发挥关键作用。活性氧水平受到细胞抗氧化防御系统的严格调控。当受到有害刺激时，氧/氮自由基的产生增加，导致活性氧和活性氮的积累，破坏了正常的氧化还原平衡。此外，抗氧化能力的降低可能会导致氧化应激；还原/氧化GSH比值或NADPH/NADP+比值的失衡也会导致氧化应激并增加活性氧。
活性氧可以以一种矛盾的方式影响癌症的进展，或刺激肿瘤的形成，支持癌细胞的转化和增殖，或促进细胞凋亡。在低、中水平上，活性氧可能通过作为信号分子或促进DNA的突变来促进肿瘤的形成。高浓度的活性氧/活性氮则可通过凋亡信号调节激酶1、JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。脱离细胞基质可诱导高水平的活性氧，这对转移性癌细胞迁移到远处器官的过程来说是一个挑战。高浓度的活性氧可激活癌细胞凋亡、坏死和自噬，从而限制癌症进展。
氧化应激在雷公藤抗癌活性中的作用
雷公藤的化学成分包括二萜、三萜、倍半萜和生物碱。
雷公藤的组成部分调节多种细胞信号通路。
1972年首次分离出来的雷公藤甲素是雷公藤成分中研究最多的（图2），具有强大的抗肿瘤、免疫抑制和抗炎特性。近年来研究发现，雷公藤甲素诱导的氧化应激可导致细胞凋亡，然而，雷公藤甲素诱导细胞凋亡的机制是复杂的。有研究表明，雷公藤甲素的疗效是由氧化应激途径介导的。雷公藤甲素可通过增加ROS和降低GSH水平来诱导大鼠肾上皮细胞NRK-52E的氧化应激。同时，研究发现雷公藤甲素可以通过影响Nrf2和SLC7A11来诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中，雷公藤甲素通过抑制癌细胞中Nrf2的表达和转录活性来增加癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。雷公藤甲素作为一种有效的Nrf2抑制剂，在患者源性异柠檬酸脱氢酶1突变的胶质瘤细胞中表现出选择性的细胞毒性。雷公藤甲素抑制了GCLC、GCLM和SLC7A11的表达，破坏了GSH代谢，并与异柠檬酸脱氢酶1突变体新形态活性衍生的ROS建立了合成致死作用。Minnelide是雷公藤甲素的水溶性前药，在各种临床前癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。
雷公藤红素是一种苯醌甲基三萜，也是从雷公藤中分离出的活性天然产物（图2），具有治疗多种疾病的潜力，包括抗类风湿关节炎、抗氧化和抗癌作用。雷公藤红素可能通过增加ROS水平诱导细胞凋亡和自噬来抑制癌症的生长，或直接与抗氧化酶过氧化物还蛋白-2结合，导致ROS依赖的内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍和胃癌细胞凋亡。雷公藤红素可以诱导ERS和C/EBP同源蛋白积累，同时激活转录因子，从而诱导细胞凋亡。雷公藤红素处理的人乳腺癌细胞MCF-7通过ROS-PKC-AMP通路诱导细胞凋亡；通过激活JNK诱导ROS的积累，进而启动线粒体介导的凋亡。雷公藤红素诱导的ROS可以激活许多信号通路，如涉及MAPK家族成员的信号通路，包括p38、JNK和ERK12，进一步诱导细胞凋亡。研究发现雷公藤红素诱导乳腺癌和结肠癌细胞凋亡，其特征是内质网和线粒体空泡化。雷公藤红素可诱导细胞线粒体功能障碍，破坏线粒体膜，促进Cyt-c释放，激活caspase-3和Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。
雷公藤乙素是一种存在于雷公藤中的二萜内酯类化合物，通过p38和ERK/MAPK信号通路通过ROS介导的内质网应激诱导细胞凋亡表现出潜在的化疗作用（图2）。
结论
关于补充还是抑制抗氧化剂来调节ROS，仍存在相当大的争议。一些研究者假设，补充抗氧化剂可以用于预防癌症，同时通过防止毒副作用来增强化疗和放疗，然而这些理论都没有得到可靠的临床和实验数据的支持。近年的研究集中在通过线粒体ROS途径诱导细胞凋亡。线粒体ROS对T细胞的激活至关重要，增强线粒体活性和ROS的产生，通过效应/记忆T细胞的扩张，与程序性细胞死亡蛋白1阻断的杀瘤活性协同作用，从而达到抗癌作用。在本文中，重点综述了雷公藤在氧化应激诱导触发癌症细胞凋亡过程中的作用，提供了一种新的抗癌机制。 https://t.cn/EwXZcV2
自20世纪70年代以来，雷公藤作为免疫抑制剂广泛应用于临床，在治疗自身免疫性疾病方面表现出良好的疗效。雷公藤的许多抗癌成分可直接引起细胞凋亡，因此其抗癌作用引起了研究者的广泛关注，雷公藤如何参与氧化应激的诱导，触发癌细胞凋亡的作用？
氧化应激和抗氧化系统
活性氧有许多类型，如O2−和过氧化氢；三电子态的；处于初级激发态的单线态氧。为了应对氧化应激，内部抗氧化剂（如GSH）增加，抗氧化酶系统（如过氧化氢酶）激活，以去除产生的ROS或活性氮（RNS），以防止氧化应激损伤。抗氧化和抗氧化酶系统，如超氧化物歧化酶、非酶促抗氧化剂以及与抗氧化剂相互作用的调节因子，包括氧化应激反应的核心传感器核因子E2相关因子2（Nrf2）。高浓度的Nrf2能抵抗氧化应激下ROS诱导的损伤。在生理条件下，Nrf2受Keap1调控，当ROS/RNS增加和氧化应激发生时，Nrf2迅速与Keap1-Nrf2复合物分离并进入细胞核，与下游的多重效应靶基因结合，促进下游基因如NQO1、GSR、HO-1、HMOX1、GCLC、GCLM和SLC7A11的转录。因此，在氧化应激过程中，许多Nrf2靶基因表达上调，以维持细胞存活、分裂甚至癌变。
氧化应激与癌症
活性氧参与电子转移，在调节信号传导、分化、细胞损伤和死亡中发挥关键作用。活性氧水平受到细胞抗氧化防御系统的严格调控。当受到有害刺激时，氧/氮自由基的产生增加，导致活性氧和活性氮的积累，破坏了正常的氧化还原平衡。此外，抗氧化能力的降低可能会导致氧化应激；还原/氧化GSH比值或NADPH/NADP+比值的失衡也会导致氧化应激并增加活性氧。
活性氧可以以一种矛盾的方式影响癌症的进展，或刺激肿瘤的形成，支持癌细胞的转化和增殖，或促进细胞凋亡。在低、中水平上，活性氧可能通过作为信号分子或促进DNA的突变来促进肿瘤的形成。高浓度的活性氧/活性氮则可通过凋亡信号调节激酶1、JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。脱离细胞基质可诱导高水平的活性氧，这对转移性癌细胞迁移到远处器官的过程来说是一个挑战。高浓度的活性氧可激活癌细胞凋亡、坏死和自噬，从而限制癌症进展。
氧化应激在雷公藤抗癌活性中的作用
雷公藤的化学成分包括二萜、三萜、倍半萜和生物碱。
雷公藤的组成部分调节多种细胞信号通路。
1972年首次分离出来的雷公藤甲素是雷公藤成分中研究最多的（图2），具有强大的抗肿瘤、免疫抑制和抗炎特性。近年来研究发现，雷公藤甲素诱导的氧化应激可导致细胞凋亡，然而，雷公藤甲素诱导细胞凋亡的机制是复杂的。有研究表明，雷公藤甲素的疗效是由氧化应激途径介导的。雷公藤甲素可通过增加ROS和降低GSH水平来诱导大鼠肾上皮细胞NRK-52E的氧化应激。同时，研究发现雷公藤甲素可以通过影响Nrf2和SLC7A11来诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中，雷公藤甲素通过抑制癌细胞中Nrf2的表达和转录活性来增加癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。雷公藤甲素作为一种有效的Nrf2抑制剂，在患者源性异柠檬酸脱氢酶1突变的胶质瘤细胞中表现出选择性的细胞毒性。雷公藤甲素抑制了GCLC、GCLM和SLC7A11的表达，破坏了GSH代谢，并与异柠檬酸脱氢酶1突变体新形态活性衍生的ROS建立了合成致死作用。Minnelide是雷公藤甲素的水溶性前药，在各种临床前癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。
雷公藤红素是一种苯醌甲基三萜，也是从雷公藤中分离出的活性天然产物（图2），具有治疗多种疾病的潜力，包括抗类风湿关节炎、抗氧化和抗癌作用。雷公藤红素可能通过增加ROS水平诱导细胞凋亡和自噬来抑制癌症的生长，或直接与抗氧化酶过氧化物还蛋白-2结合，导致ROS依赖的内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍和胃癌细胞凋亡。雷公藤红素可以诱导ERS和C/EBP同源蛋白积累，同时激活转录因子，从而诱导细胞凋亡。雷公藤红素处理的人乳腺癌细胞MCF-7通过ROS-PKC-AMP通路诱导细胞凋亡；通过激活JNK诱导ROS的积累，进而启动线粒体介导的凋亡。雷公藤红素诱导的ROS可以激活许多信号通路，如涉及MAPK家族成员的信号通路，包括p38、JNK和ERK12，进一步诱导细胞凋亡。研究发现雷公藤红素诱导乳腺癌和结肠癌细胞凋亡，其特征是内质网和线粒体空泡化。雷公藤红素可诱导细胞线粒体功能障碍，破坏线粒体膜，促进Cyt-c释放，激活caspase-3和Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。
雷公藤乙素是一种存在于雷公藤中的二萜内酯类化合物，通过p38和ERK/MAPK信号通路通过ROS介导的内质网应激诱导细胞凋亡表现出潜在的化疗作用（图2）。
结论
关于补充还是抑制抗氧化剂来调节ROS，仍存在相当大的争议。一些研究者假设，补充抗氧化剂可以用于预防癌症，同时通过防止毒副作用来增强化疗和放疗，然而这些理论都没有得到可靠的临床和实验数据的支持。近年的研究集中在通过线粒体ROS途径诱导细胞凋亡。线粒体ROS对T细胞的激活至关重要，增强线粒体活性和ROS的产生，通过效应/记忆T细胞的扩张，与程序性细胞死亡蛋白1阻断的杀瘤活性协同作用，从而达到抗癌作用。在本文中，重点综述了雷公藤在氧化应激诱导触发癌症细胞凋亡过程中的作用，提供了一种新的抗癌机制。 https://t.cn/EwXZcV2
韦氏内酯 (同义词：蟛蜞菊内酯)
威德尔拉科特(是一种来自)墨旱莲的天然产物，通过直接抑制ikk复合物来抑制LPS诱导的Caspase-11表达.韦氏内酯通过氧自由基清除机制抑制5-脂氧合酶(5-脂氧合酶, 5-Lox)(IC50~2.5μM)活性.韦氏内酯通过下调pkcε诱导前列腺癌细胞中caspase依赖性细胞凋亡(凋亡)而不抑制Akt.具有抗癌，抗炎和抗氧化活性. https://t.cn/Eb15kbr
威德尔拉科特(是一种来自)墨旱莲的天然产物，通过直接抑制ikk复合物来抑制LPS诱导的Caspase-11表达.韦氏内酯通过氧自由基清除机制抑制5-脂氧合酶(5-脂氧合酶, 5-Lox)(IC50~2.5μM)活性.韦氏内酯通过下调pkcε诱导前列腺癌细胞中caspase依赖性细胞凋亡(凋亡)而不抑制Akt.具有抗癌，抗炎和抗氧化活性. https://t.cn/Eb15kbr
【沈阳生态所在新型污染物毒理研究中获进展】
纳米塑料作为一种新型环境污染物在自然界中广泛存在，尚无有效的检测和消除手段。纳米塑料易随饮食和呼吸途径进入人和动物体内，并影响生理功能。免疫细胞作为机体抵御外来抗原的重要防线，易受到纳米塑料的攻击，当前未有关于纳米塑料对哺乳动物免疫系统毒性作用的研究报告。
中国科学院沈阳应用生态研究所微生物资源与生态组徐明恺团队在该领域展开了探索性研究，以小鼠免疫细胞为模型，探索不同粒径、不同表面电荷的聚苯乙烯纳米塑料对动物免疫细胞的毒性效应及毒理学机制。
研究发现，不同粒径、不同电荷的聚苯乙烯纳米塑料均可进入小鼠脾淋巴细胞内部，并在高浓度下造成免疫细胞活力的显著降低，诱导发生细胞凋亡。在免疫功能方面，纳米塑料可显著抑制T淋巴细胞的活化，下调细胞表面标志物的表达，抑制CD8+毒性T淋巴细胞的分化及相关细胞因子的分泌。毒理机制方面，纳米塑料显著抑制T淋巴细胞活化的关键信号通路PKCθ-NFκB和IL-2R/STAT5，从而影响其免疫功能的发挥。研究进一步显示，纳米塑料的毒理效应与粒径、表面电荷、染毒浓度和作用时间密切相关。带负电和不带电的纳米塑料可导致胞内活性氧自由基（ROS）的累积从而影响线粒体功能，而带正电的纳米塑料直接导致线粒体膜电位的去极化。该成果可为纳米塑料污染的生态风险预测提供科学依据。
相关研究成果以In vitro study on the toxicity of nanoplastics with different charges to murine splenic lymphocytes为题，发表在Journal of Hazardous Materials上。研究工作得到国家自然科学基金、辽宁省“兴辽英才计划”、沈阳市科技局“中青年科技创新人才支持计划”项目的支持。
（来源：沈阳应用生态研究所）
纳米塑料作为一种新型环境污染物在自然界中广泛存在，尚无有效的检测和消除手段。纳米塑料易随饮食和呼吸途径进入人和动物体内，并影响生理功能。免疫细胞作为机体抵御外来抗原的重要防线，易受到纳米塑料的攻击，当前未有关于纳米塑料对哺乳动物免疫系统毒性作用的研究报告。
中国科学院沈阳应用生态研究所微生物资源与生态组徐明恺团队在该领域展开了探索性研究，以小鼠免疫细胞为模型，探索不同粒径、不同表面电荷的聚苯乙烯纳米塑料对动物免疫细胞的毒性效应及毒理学机制。
研究发现，不同粒径、不同电荷的聚苯乙烯纳米塑料均可进入小鼠脾淋巴细胞内部，并在高浓度下造成免疫细胞活力的显著降低，诱导发生细胞凋亡。在免疫功能方面，纳米塑料可显著抑制T淋巴细胞的活化，下调细胞表面标志物的表达，抑制CD8+毒性T淋巴细胞的分化及相关细胞因子的分泌。毒理机制方面，纳米塑料显著抑制T淋巴细胞活化的关键信号通路PKCθ-NFκB和IL-2R/STAT5，从而影响其免疫功能的发挥。研究进一步显示，纳米塑料的毒理效应与粒径、表面电荷、染毒浓度和作用时间密切相关。带负电和不带电的纳米塑料可导致胞内活性氧自由基（ROS）的累积从而影响线粒体功能，而带正电的纳米塑料直接导致线粒体膜电位的去极化。该成果可为纳米塑料污染的生态风险预测提供科学依据。
相关研究成果以In vitro study on the toxicity of nanoplastics with different charges to murine splenic lymphocytes为题，发表在Journal of Hazardous Materials上。研究工作得到国家自然科学基金、辽宁省“兴辽英才计划”、沈阳市科技局“中青年科技创新人才支持计划”项目的支持。
（来源：沈阳应用生态研究所）
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