Science子刊：揭示GULP1调节尿路上皮癌中的NRF2-KEAP1信号通路机制

在一项新的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学的研究人员与人工智能药物研发公司Insilico Medicine合作，在2020年8月18日的Science Signaling期刊上，发表了一篇标题为“GULP1 regulates the NRF2-KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma”的研究论文。

KEAP1-NRF2通路在癌症预防和针对氧化应激和亲电子应激（electrophilic stress）的保护性细胞反应中起着关键作用。在正常组织和癌变前组织中，由NRF2激活的这个信号通路可以阻止癌症的启动和进展，但在完全恶性肿瘤细胞中，KEAP1-NRF2通路受到破坏会导致NRF2靶基因的反式激活，从而诱导癌细胞的细胞增殖和其他表型变化。

在这项新的研究中，这些研究人员分析了蛋白GULP1及其对KEAP1-NRF2通路的影响。结果表明，GULP1敲降（即降低GULP1表达水平）会导致体外肿瘤细胞增殖和体内肿瘤生长增加，以及对顺铂药物的耐药性。在GULP1表达下降的同时，还观察到顺铂耐药性的癌细胞中抗氧化基因的表达增加。此外，在大多数顺铂无反应的病例中，观察到GULP1的低表达或无表达。

这些发现共同证明了GULP1是一种KEAP1结合蛋白，可以调节膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma of the bladder）中的KEAP1-NRF2信号转导，而且GULP1的启动子高度甲基化是GULP1沉默的一种潜在机制。

Insilico Medicine公司首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示，“我非常高兴看到来自Insilico Medicine公司的同事们参与了这篇重要论文的发表。虽然KEAP1-NRF2通路是膀胱癌和其他实体恶性肿瘤的主要信号轴，但是靶向这一复杂通路仍然具有挑战性。基于这项研究获得的知识，我们将利用Insilico Medicine公司开发的新型计算平台，比如Pandomics及其集成组件Target ID，专注于识别和验证能够以高特异性、高疗效和高安全性抑制这个信号网络的新型化合物。”

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