KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%！
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RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
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RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
“一只15万！”广西崇左，男子无证驾驶朋友的汽车，结果在公路上与一只穿越公路的白头叶猴相撞，导致白头叶猴当场死亡。而令他没有想到的是，因为无证驾驶，车损保险公司不赔，自己违法被处罚也就算了，他和朋友还被当地林业局起诉，要求二人赔偿15万元。法院怎么判？
不只是男子，很多人其实都不理解，为什么野猴子乱窜，自己的损失自己承担也就罢了，为什么还要赔偿林业局？有人反问如果不是男子撞着了野猴，而是被野猴无缘无故咬了男子，林业局是否应该赔偿男子？还有人提出猴子乱窜，猴子自身也有责任，男子即便赔也不能让男子自己承担全部的损失。
对于第一个问题，根据《民法典》第251、1235条的规定，野生动植物资源，一般情况下都属于国家所有。而如果行为人的过错行为导致野生动植物资源被破坏，这种情况下国家其实就是受害人，国家规定的机关或者法律规定的组织有权请求侵权人赔偿。
而赔偿的范围包括，生态环境受到损害至修复完成期间服务功能丧失导致的损失；生态环境功能永久性损害造成的损失；生态环境损害调查、鉴定评估等费用；清除污染、修复生态环境费用；防止损害的发生和扩大所支出的合理费用。
不仅仅如此，撞死了野猴，不要以为只是赔钱能够了事。如果男子并非是过失，而是故意撞死野猴子。因白头叶猴属于国家一级保护野生动物，男子撞死野猴的行为，就会构成非法杀害国家重点保护的珍贵、濒危野生动物罪，面临刑事追责。而根据《刑法》第341条的规定，构成本罪，处5年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；情节严重的，处5年以上10年以下有期徒刑，并处罚金;情节特别严重的，处10年以上有期徒刑，并处罚金或者没收财产。
对于第二个问题，根据《民法典》第1248条规定，动物园的动物造成他人损害的，动物园应当承担侵权责任；但是，能够证明尽到管理职责的，不承担侵权责任。同时《野生动物保护法》第19条规定，因保护本法规定保护的野生动物，造成人员伤亡、农作物或者其他财产损失的，由当地人民政府给予补偿。
对于第三个问题，林业局之所以要让男子和其朋友赔偿15万元，是因为叶猴类基准价值为15000元，白头叶猴属于国家一级保护野生动物，其经济价值应按叶猴类基准价值的10倍核算，计15万元。
应当注意的是，生态破坏责任仍属于侵权责任的一种。而根据《民法典》的相关规定，侵权赔偿责任的大小与其自身的过错大小相适应，如果受害人本身存在过错，则可以依法减轻行为人的赔偿责任。
拿本案来说，林业局作为当地野生动物的管理者，应当避免猴子上公路的事情发生，如果没有尽到相应的管理义务，就不能让男子和其朋友承担全部损失。
目前，该案仍在审理之中。笔者认为男子承担责任是必然的，但是应不该承担全部责任。但是无论如何该案都再次提醒广大朋友们，保护野生动植物资源，是大自然赐予人类最为宝贵的财富，我们每个人都应该尽力去保护它，反之，则会受到法律的严惩！
这事您怎么看？欢迎在评论区留言，与大家一起交流您的看法！
不只是男子，很多人其实都不理解，为什么野猴子乱窜，自己的损失自己承担也就罢了，为什么还要赔偿林业局？有人反问如果不是男子撞着了野猴，而是被野猴无缘无故咬了男子，林业局是否应该赔偿男子？还有人提出猴子乱窜，猴子自身也有责任，男子即便赔也不能让男子自己承担全部的损失。
对于第一个问题，根据《民法典》第251、1235条的规定，野生动植物资源，一般情况下都属于国家所有。而如果行为人的过错行为导致野生动植物资源被破坏，这种情况下国家其实就是受害人，国家规定的机关或者法律规定的组织有权请求侵权人赔偿。
而赔偿的范围包括，生态环境受到损害至修复完成期间服务功能丧失导致的损失；生态环境功能永久性损害造成的损失；生态环境损害调查、鉴定评估等费用；清除污染、修复生态环境费用；防止损害的发生和扩大所支出的合理费用。
不仅仅如此，撞死了野猴，不要以为只是赔钱能够了事。如果男子并非是过失，而是故意撞死野猴子。因白头叶猴属于国家一级保护野生动物，男子撞死野猴的行为，就会构成非法杀害国家重点保护的珍贵、濒危野生动物罪，面临刑事追责。而根据《刑法》第341条的规定，构成本罪，处5年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金；情节严重的，处5年以上10年以下有期徒刑，并处罚金;情节特别严重的，处10年以上有期徒刑，并处罚金或者没收财产。
对于第二个问题，根据《民法典》第1248条规定，动物园的动物造成他人损害的，动物园应当承担侵权责任；但是，能够证明尽到管理职责的，不承担侵权责任。同时《野生动物保护法》第19条规定，因保护本法规定保护的野生动物，造成人员伤亡、农作物或者其他财产损失的，由当地人民政府给予补偿。
对于第三个问题，林业局之所以要让男子和其朋友赔偿15万元，是因为叶猴类基准价值为15000元，白头叶猴属于国家一级保护野生动物，其经济价值应按叶猴类基准价值的10倍核算，计15万元。
应当注意的是，生态破坏责任仍属于侵权责任的一种。而根据《民法典》的相关规定，侵权赔偿责任的大小与其自身的过错大小相适应，如果受害人本身存在过错，则可以依法减轻行为人的赔偿责任。
拿本案来说，林业局作为当地野生动物的管理者，应当避免猴子上公路的事情发生，如果没有尽到相应的管理义务，就不能让男子和其朋友承担全部损失。
目前，该案仍在审理之中。笔者认为男子承担责任是必然的，但是应不该承担全部责任。但是无论如何该案都再次提醒广大朋友们，保护野生动植物资源，是大自然赐予人类最为宝贵的财富，我们每个人都应该尽力去保护它，反之，则会受到法律的严惩！
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#惠州##惠州-博罗##惠州dna亲子鉴定中心# dna鉴定的常见方法有哪些？
(1)传统式的dna鉴定是血型鉴定。一般小孩6个多月才可以做，需用大量的血样。这些方式麻烦、痛苦且差错率高。传统式的血型判断在一定程度上有其作用，但dna鉴定无法以血型为根据。
(2)dna鉴定。dna鉴定取自任何的人体细胞(如口腔上皮细胞)，还可以在孩子出生前完成。该方法是现阶段dna鉴定中最准确的一种(准确度达到99.999%)，具备精致、简易、迅速、经济发展、实用的特点。亲子关系相对时机(RCP)，按照世界各国dna鉴定的实践，当RCP值大于99.73%时，能够认为爸爸与小孩有亲生关系。 (3)SNP检测。现阶段DNAdna鉴定是利用人类基因组中的重复碱基序列(STR做为第2代分子标记)和PCR技术性来鉴定个体，但是STR有较大的局限，SNP是第3代分子标记技术性，这也是未来发展方向。
(1)传统式的dna鉴定是血型鉴定。一般小孩6个多月才可以做，需用大量的血样。这些方式麻烦、痛苦且差错率高。传统式的血型判断在一定程度上有其作用，但dna鉴定无法以血型为根据。
(2)dna鉴定。dna鉴定取自任何的人体细胞(如口腔上皮细胞)，还可以在孩子出生前完成。该方法是现阶段dna鉴定中最准确的一种(准确度达到99.999%)，具备精致、简易、迅速、经济发展、实用的特点。亲子关系相对时机(RCP)，按照世界各国dna鉴定的实践，当RCP值大于99.73%时，能够认为爸爸与小孩有亲生关系。 (3)SNP检测。现阶段DNAdna鉴定是利用人类基因组中的重复碱基序列(STR做为第2代分子标记)和PCR技术性来鉴定个体，但是STR有较大的局限，SNP是第3代分子标记技术性，这也是未来发展方向。
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