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教你炒股票48/108 (2007-04-24 08:52:02)
前面在每天的行情分析中，曾不客气地说到，对于空头日夜盼望的暴跌，其实永远与空头无关，因为真跌了，空头就只会口头上快感一下，心理上满足一下，但人的思维惯性，使得空头永远没机会在他们满意的地方获得满意的筹码。
就如同性能量的积聚，牛市调整能力的积聚，也需要宣泄。这种宣泄，与熊市最大的不同，就是419化。419，总是猛烈而疯狂，否则就没必要419了。牛市中的调整也一样，来就狂风暴月，这和熊市中的大反弹是一样的。最出名的熊市大反弹，大概就是停国债期货那次，三天，指数从550不到翻上920上，结果，后面依然继续下跌回来。而牛市中的暴跌，最出名的算是96年12月那次，由于政策打击，连续跌停下来，1250点上几天跌到850点附近，结果依然继续上涨。所有真正的大顶，都是反复冲击出来的，有足够的时间让你去反应判断，那种V型顶，在大型走势中基本不会构成真正的顶部，就如同一yq最后天长地久的机会基本为0。
有一种对风险的错误观点，仿佛股价、市赢率高了才风险大，股价、市赢率低了就风险小了，却不知道股价、市赢率都是些变动的因数，并没有任何绝对的意义。本ID曾多次强调，风险对于市场是绝对的，任何时候都在风险之中，如果你对本ID的理论能有所理解，那么，不仅能让风险在操作级别的绝对控制之中，而且还能利用风险达到降低成本。无风险是可以创造出来的，0成本就是绝对的无风险。如果不理解，那么最简单均线系统就可以控制住风险。
但站在社会财富增长的绝对性上，最大的风险就是你的财富增长赶不上社会平均财富的增长，站在资本市场这个子系统，道理是一样的。因此，在一个大牛市中，筹码的积累甚至更重要。一个大的上涨，3元有1万股，到4元只有1千股，后来到了30，一股没有，这就是最大的风险，因为市场的上涨并没有为你制造应该的总体利润，你的筹码丧失了，没有筹码，在市场中就没有赢利的准入证，在没有做空机制的市场中，做空最后还是为了做多，除非你永远退出市场，特别在牛市行情依然的情况下，这点更重要了。没有筹码，用嘴是赢利不了的。
最好的情况，当然就是前面所说的，在成本为0前不断降低成本，在成本为0后不断挣筹码，这样股价越上涨，你的筹码越多，你的真正市值才会越来越大。有人问本ID，你以后怎么出货，本ID反问，为什么要出货？每一次震荡，都成了本ID降低成本、增加筹码的机会，知道最高的境界是什么吗？就是等大牛市真正结束那天，你拥有股票的数量最多而成本是0，然后，（后面删去419字）。市场从来不是慈善场所，要战胜市场，必须有正确的大思路与总体的方法。
正确去对待震荡、调整，显然，在大盘中短线能量耗尽后，大盘会出现大规模的调整，如果说227、419都是在日线上一yq ，那么在周线上、月线上、季线上、甚至年线上出现一夜情的可能性在这长达至少20年以上的大牛市中，都是绝对存在的。但这决不是空头用嘴欢呼的借口，而是真正操作者减低成本、增加筹码的大好时机。当然，操作的精确度是一个技术问题，技术高的，就能把成本降更低，筹码增得更多，这是绝对正常的事情，技术高的就该有更好的收益，这是天经地义的。但精确度是可以用市场磨练来达到的，而思路、方法的错误，则是不可救药的，这才是问题的根源。
事情往往相通，无论技术还是其他，精度都是干出来的。今晚，是否也要419一把？
附录：
今天大盘在昨天的一个小中枢3688到3692受到支持，下午的5分钟盘整顶背驰，应该不难把握。从这就知道，每天之间的当日走势，还是有一定技术意义的。今天，一个平衡市，收得一般，由于5日线明天就上来了，所以关键还是5日线，站稳就寻机上攻，否则就要受到昨天缺口的吸引。今天这种平衡市却是巨量的走势，关键就是要有效向上突破今天的中枢，否则大幅震荡不可避免。今后两天走势十分关键。睁大眼睛看好明后两天的走势，下面3688到3692小中枢不能有效被跌破。
目前就是前面本ID所说，二线拉开空间，三线补上来的走势，但这种走势，必须有一个转换，使得成分股能重新启动，否则也是震荡难免。目前走势，不要随意换股，该换的早该换了，否则T+1节奏一错就会大乱。如果是短线的，就要注意今天中枢最后的演化方向来决定进出，中线的就无所谓了，看5周均线。
今天很忙，马上有事情要谈，晚上9点再上来回答问题，
先下，再见。
教你炒股票48/108 (2007-04-24 08:52:02)
前面在每天的行情分析中，曾不客气地说到，对于空头日夜盼望的暴跌，其实永远与空头无关，因为真跌了，空头就只会口头上快感一下，心理上满足一下，但人的思维惯性，使得空头永远没机会在他们满意的地方获得满意的筹码。
就如同性能量的积聚，牛市调整能力的积聚，也需要宣泄。这种宣泄，与熊市最大的不同，就是419化。419，总是猛烈而疯狂，否则就没必要419了。牛市中的调整也一样，来就狂风暴月，这和熊市中的大反弹是一样的。最出名的熊市大反弹，大概就是停国债期货那次，三天，指数从550不到翻上920上，结果，后面依然继续下跌回来。而牛市中的暴跌，最出名的算是96年12月那次，由于政策打击，连续跌停下来，1250点上几天跌到850点附近，结果依然继续上涨。所有真正的大顶，都是反复冲击出来的，有足够的时间让你去反应判断，那种V型顶，在大型走势中基本不会构成真正的顶部，就如同一yq最后天长地久的机会基本为0。
有一种对风险的错误观点，仿佛股价、市赢率高了才风险大，股价、市赢率低了就风险小了，却不知道股价、市赢率都是些变动的因数，并没有任何绝对的意义。本ID曾多次强调，风险对于市场是绝对的，任何时候都在风险之中，如果你对本ID的理论能有所理解，那么，不仅能让风险在操作级别的绝对控制之中，而且还能利用风险达到降低成本。无风险是可以创造出来的，0成本就是绝对的无风险。如果不理解，那么最简单均线系统就可以控制住风险。
但站在社会财富增长的绝对性上，最大的风险就是你的财富增长赶不上社会平均财富的增长，站在资本市场这个子系统，道理是一样的。因此，在一个大牛市中，筹码的积累甚至更重要。一个大的上涨，3元有1万股，到4元只有1千股，后来到了30，一股没有，这就是最大的风险，因为市场的上涨并没有为你制造应该的总体利润，你的筹码丧失了，没有筹码，在市场中就没有赢利的准入证，在没有做空机制的市场中，做空最后还是为了做多，除非你永远退出市场，特别在牛市行情依然的情况下，这点更重要了。没有筹码，用嘴是赢利不了的。
最好的情况，当然就是前面所说的，在成本为0前不断降低成本，在成本为0后不断挣筹码，这样股价越上涨，你的筹码越多，你的真正市值才会越来越大。有人问本ID，你以后怎么出货，本ID反问，为什么要出货？每一次震荡，都成了本ID降低成本、增加筹码的机会，知道最高的境界是什么吗？就是等大牛市真正结束那天，你拥有股票的数量最多而成本是0，然后，（后面删去419字）。市场从来不是慈善场所，要战胜市场，必须有正确的大思路与总体的方法。
正确去对待震荡、调整，显然，在大盘中短线能量耗尽后，大盘会出现大规模的调整，如果说227、419都是在日线上一yq ，那么在周线上、月线上、季线上、甚至年线上出现一夜情的可能性在这长达至少20年以上的大牛市中，都是绝对存在的。但这决不是空头用嘴欢呼的借口，而是真正操作者减低成本、增加筹码的大好时机。当然，操作的精确度是一个技术问题，技术高的，就能把成本降更低，筹码增得更多，这是绝对正常的事情，技术高的就该有更好的收益，这是天经地义的。但精确度是可以用市场磨练来达到的，而思路、方法的错误，则是不可救药的，这才是问题的根源。
事情往往相通，无论技术还是其他，精度都是干出来的。今晚，是否也要419一把？
附录：
今天大盘在昨天的一个小中枢3688到3692受到支持，下午的5分钟盘整顶背驰，应该不难把握。从这就知道，每天之间的当日走势，还是有一定技术意义的。今天，一个平衡市，收得一般，由于5日线明天就上来了，所以关键还是5日线，站稳就寻机上攻，否则就要受到昨天缺口的吸引。今天这种平衡市却是巨量的走势，关键就是要有效向上突破今天的中枢，否则大幅震荡不可避免。今后两天走势十分关键。睁大眼睛看好明后两天的走势，下面3688到3692小中枢不能有效被跌破。
目前就是前面本ID所说，二线拉开空间，三线补上来的走势，但这种走势，必须有一个转换，使得成分股能重新启动，否则也是震荡难免。目前走势，不要随意换股，该换的早该换了，否则T+1节奏一错就会大乱。如果是短线的，就要注意今天中枢最后的演化方向来决定进出，中线的就无所谓了，看5周均线。
今天很忙，马上有事情要谈，晚上9点再上来回答问题，
先下，再见。
【10月30日21时，大同市调整部分区域风险等级】10月30日21时，经市、县（区）疾控专家共同分析研判，对照国务院联防联控综合组下发的《关于印发新型冠状病毒肺炎防控方案（第九版）》，全市共设定高风险区103个，中风险区25个，具体如下：
一、10月30日21时调整的区域
新增高风险区（8个）：
浑源县（4个）：温馨园小区、永安镇东辛庄村、浑源县抽水蓄能电站下库区交通洞营地（官儿乡杨地坪村附近）、中铁十八局驻浑工地（浑源官儿乡红岭村）。
云冈区（2个）：光慧苑小区、粮店小区3栋。
平城区（1个）：御馨园5号楼。
左云县（1个）：采煤沉陷区治理搬迁项目部（公租房马路对面）。
高风险区调整为中风险区（2个）：
云冈区（2个）：云冈矿（十三矿）、宏盛家园小区。
调整高风险区（4个）：
平城区（1个）：
御馨园7号楼调整为御馨园8号楼。
云冈区（3个）：
恒安新区A区调整为恒安新区A区43号楼和53号楼，小区内的其他区域划定为中风险区；恒安新区G区调整为恒安新区G区７号楼，小区内的其他区域划定为中风险区；恒安新区H区调整为恒安新区H区12栋、18栋、52栋、56栋，小区内的其他区域划定为中风险区。
二、截至10月30日21时全市中高风险区
高风险区（103个）：
平城区（56个）：
东信国际小区（昌宁街以南）；宏洋美都小区；南至操场城街、东至北苑路和站东大街、西至西苑路和北环路、北面和东北面至铁路线的合围区域（不包括大同火车站及站前广场、新华街局前小区、凤凰翰林别院小区、物兴园小区、华祥里小区、新华街东西大院）；阳光绿岛小区2号楼；柳港园A区19号楼；丰庆园63号楼；马军营村及平城二中（马军营中学）；四医院家属楼小区1号楼；云波里小区4号楼；化纤厂小区2号楼；御锦源北区12号公寓所在楼栋；东花园里小区14号楼；芙蓉苑小区2号楼；清远街供热小区7号楼及小区门房；云中路雨水提升泵站（新乐苑小区南边）；东信广场5号楼；福盛园（E区6号楼、G区1号楼、G区6号楼、G区８号楼、G区10号楼）；路通苑2号楼；上第小区1号楼；魏都新城B区（23号楼、40号楼、42号楼）；绿园小区1号院24号楼；绿园小区3号院；丰庆园小区B6；龙港苑小区（1号楼、5号楼、6号楼、10号楼）；苹果园小区22号楼；大同市第三人民医院内科住院楼；同泉里解危解困小区1号楼；魏都新城B区45号楼；运输三公司家属院1号楼；永昌小区1号楼；福盛园F区4号楼；宁馨小区12号楼；蓝天雅苑集资楼1号楼；齿轮厂小区（14号、32号、41号楼）；桐城新林苑工地；马军营乡下皇庄村；盛世豪庭1号楼；居然嘉园8号楼；凯顺佳园北区（1号楼、2号楼、3号楼）；西河河村；居然嘉园5号楼；幸福里9号楼；运输三公司家属院3号楼；光明佳苑3号楼；桐城中央4号楼；福盛园（D区2号楼、F区3号楼）；运新苑3号楼及小区内平房；苹果园小区12号楼；供热小区6号楼；光明佳苑5号楼；同泉里解危解困小区10号楼；同泉里一号院（2号楼、3号楼）；柳航新村12号楼；凯旋城公寓；御馨园8号楼、御馨园5号楼。
云州区（2个）：
欣和园小区；湖东电力机务段及周边区域（崔家庄、苏家寨、长胜庄；党留庄村、马连庄、安留庄、兼埔、侯大庄；湖东社区；倍加造村、独树、谢疃、解庄等）。
云冈区（14个）：
杨园北区；同地景园A区；恒安新区T区；平易街小区；同地景园D区；恒安新区V区；同地景园C区；四方嘉苑小区；恒安新区W区；恒安新区A区43号楼和53号楼；恒安新区H区12栋、18栋、52栋、56栋；恒安新区G区７号楼；光慧苑小区；粮店小区3栋。
浑源县（28个）：
永安镇毓秀园小区；永安镇翠屏路恒电家属院；锦阳烟酒店（东至天峰南路、西至恒山南路、南至恒荫东街、北至兴源东街）；明康医院；民安街永光巷136号；东辛庄村牛场四周至空地；游客服务中心项目部工地；环卫处对面同心巷南北区域；凯德世家1号院；凯德世家2号院（包含商铺）；一德街商业街南侧至凯德世家2号院北街道（包含商铺）；书院小区及兴源小区（包含商铺）；中国联通公司；国税局楼下锦秀蔬菜店；金色摇篮幼儿园；东关小学东知阅图书馆；张庄停车场；老爷庙小区；道巷街宝源巷；桑园小区；中国人民保险公司浑源分公司；浑源县特殊教育学校；浑源县暖阳康复中心；旺饺1号；温馨园小区；永安镇东辛庄村；浑源县抽水蓄能电站下库区交通洞营地（官儿乡杨地坪村附近）；中铁十八局驻浑工地（浑源官儿乡红岭村）。
左云县（3个）：
高家窑煤炭运销公司、武家沟小区工地、采煤沉陷区治理搬迁项目部（公租房马路对面）。
中风险区（25个）：
平城区（16个）：
御河九号小区、御河十号小区、文慧东苑小区、物兴园小区、兴周里小区、华祥里小区、财富官邸小区、新华街东西大院、东信广场10号楼、同煤新苑A区、馨泰花园59号楼、中铁十七局西环路跨桥工地宿舍、富临宝城11号楼、潘家园及在建工地、吉家窑陶瓷艺术馆（武定街）、东信国际土产街。
云冈区（5个）：
云冈矿（十三矿）；宏盛家园小区；恒安新区A区除43号楼和53号楼外的其他区域；恒安新区G区除７号楼外的其他区域；恒安新区H区除12栋、18栋、52栋、56栋外的其他区域。
云州区（2个）：
樊庄家园小区、广盛原中医药有限公司（湖东站北面）。
浑源县（2个）：
县城内除高风险区以外的其他区域、大仁庄乡政府。
大同市疫情防控办
2022年10月30日（记者 郭斌）
一、10月30日21时调整的区域
新增高风险区（8个）：
浑源县（4个）：温馨园小区、永安镇东辛庄村、浑源县抽水蓄能电站下库区交通洞营地（官儿乡杨地坪村附近）、中铁十八局驻浑工地（浑源官儿乡红岭村）。
云冈区（2个）：光慧苑小区、粮店小区3栋。
平城区（1个）：御馨园5号楼。
左云县（1个）：采煤沉陷区治理搬迁项目部（公租房马路对面）。
高风险区调整为中风险区（2个）：
云冈区（2个）：云冈矿（十三矿）、宏盛家园小区。
调整高风险区（4个）：
平城区（1个）：
御馨园7号楼调整为御馨园8号楼。
云冈区（3个）：
恒安新区A区调整为恒安新区A区43号楼和53号楼，小区内的其他区域划定为中风险区；恒安新区G区调整为恒安新区G区７号楼，小区内的其他区域划定为中风险区；恒安新区H区调整为恒安新区H区12栋、18栋、52栋、56栋，小区内的其他区域划定为中风险区。
二、截至10月30日21时全市中高风险区
高风险区（103个）：
平城区（56个）：
东信国际小区（昌宁街以南）；宏洋美都小区；南至操场城街、东至北苑路和站东大街、西至西苑路和北环路、北面和东北面至铁路线的合围区域（不包括大同火车站及站前广场、新华街局前小区、凤凰翰林别院小区、物兴园小区、华祥里小区、新华街东西大院）；阳光绿岛小区2号楼；柳港园A区19号楼；丰庆园63号楼；马军营村及平城二中（马军营中学）；四医院家属楼小区1号楼；云波里小区4号楼；化纤厂小区2号楼；御锦源北区12号公寓所在楼栋；东花园里小区14号楼；芙蓉苑小区2号楼；清远街供热小区7号楼及小区门房；云中路雨水提升泵站（新乐苑小区南边）；东信广场5号楼；福盛园（E区6号楼、G区1号楼、G区6号楼、G区８号楼、G区10号楼）；路通苑2号楼；上第小区1号楼；魏都新城B区（23号楼、40号楼、42号楼）；绿园小区1号院24号楼；绿园小区3号院；丰庆园小区B6；龙港苑小区（1号楼、5号楼、6号楼、10号楼）；苹果园小区22号楼；大同市第三人民医院内科住院楼；同泉里解危解困小区1号楼；魏都新城B区45号楼；运输三公司家属院1号楼；永昌小区1号楼；福盛园F区4号楼；宁馨小区12号楼；蓝天雅苑集资楼1号楼；齿轮厂小区（14号、32号、41号楼）；桐城新林苑工地；马军营乡下皇庄村；盛世豪庭1号楼；居然嘉园8号楼；凯顺佳园北区（1号楼、2号楼、3号楼）；西河河村；居然嘉园5号楼；幸福里9号楼；运输三公司家属院3号楼；光明佳苑3号楼；桐城中央4号楼；福盛园（D区2号楼、F区3号楼）；运新苑3号楼及小区内平房；苹果园小区12号楼；供热小区6号楼；光明佳苑5号楼；同泉里解危解困小区10号楼；同泉里一号院（2号楼、3号楼）；柳航新村12号楼；凯旋城公寓；御馨园8号楼、御馨园5号楼。
云州区（2个）：
欣和园小区；湖东电力机务段及周边区域（崔家庄、苏家寨、长胜庄；党留庄村、马连庄、安留庄、兼埔、侯大庄；湖东社区；倍加造村、独树、谢疃、解庄等）。
云冈区（14个）：
杨园北区；同地景园A区；恒安新区T区；平易街小区；同地景园D区；恒安新区V区；同地景园C区；四方嘉苑小区；恒安新区W区；恒安新区A区43号楼和53号楼；恒安新区H区12栋、18栋、52栋、56栋；恒安新区G区７号楼；光慧苑小区；粮店小区3栋。
浑源县（28个）：
永安镇毓秀园小区；永安镇翠屏路恒电家属院；锦阳烟酒店（东至天峰南路、西至恒山南路、南至恒荫东街、北至兴源东街）；明康医院；民安街永光巷136号；东辛庄村牛场四周至空地；游客服务中心项目部工地；环卫处对面同心巷南北区域；凯德世家1号院；凯德世家2号院（包含商铺）；一德街商业街南侧至凯德世家2号院北街道（包含商铺）；书院小区及兴源小区（包含商铺）；中国联通公司；国税局楼下锦秀蔬菜店；金色摇篮幼儿园；东关小学东知阅图书馆；张庄停车场；老爷庙小区；道巷街宝源巷；桑园小区；中国人民保险公司浑源分公司；浑源县特殊教育学校；浑源县暖阳康复中心；旺饺1号；温馨园小区；永安镇东辛庄村；浑源县抽水蓄能电站下库区交通洞营地（官儿乡杨地坪村附近）；中铁十八局驻浑工地（浑源官儿乡红岭村）。
左云县（3个）：
高家窑煤炭运销公司、武家沟小区工地、采煤沉陷区治理搬迁项目部（公租房马路对面）。
中风险区（25个）：
平城区（16个）：
御河九号小区、御河十号小区、文慧东苑小区、物兴园小区、兴周里小区、华祥里小区、财富官邸小区、新华街东西大院、东信广场10号楼、同煤新苑A区、馨泰花园59号楼、中铁十七局西环路跨桥工地宿舍、富临宝城11号楼、潘家园及在建工地、吉家窑陶瓷艺术馆（武定街）、东信国际土产街。
云冈区（5个）：
云冈矿（十三矿）；宏盛家园小区；恒安新区A区除43号楼和53号楼外的其他区域；恒安新区G区除７号楼外的其他区域；恒安新区H区除12栋、18栋、52栋、56栋外的其他区域。
云州区（2个）：
樊庄家园小区、广盛原中医药有限公司（湖东站北面）。
浑源县（2个）：
县城内除高风险区以外的其他区域、大仁庄乡政府。
大同市疫情防控办
2022年10月30日（记者 郭斌）
KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%！
点击查看原文：https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
点击查看原文：https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
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