随着工业的发展、烟草的生产、消费水平的提高,肺癌的发病率和死亡率迅速增长,已成为对人类危害最大的恶性肿瘤之一。我国是肺癌发病率较高的国家,肺癌按照其生物学特性可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌,其中非小细胞肺癌约占80%。
我们常常会听到这样的言论,“女性肺癌病人活得更长久”、“年纪越大得肺癌,死的越快”、“肺腺癌比鳞癌预后好”...那么这些说法是谣言还是真相,影响非小细胞肺癌的生存期的因素到底有哪些,下面为您一一解答。
我们通常所认为影响非小细胞肺癌生存期的包括个人因素、肿瘤相关因素及治疗因素。个人因素包括性别、年龄、吸烟状况等;肿瘤相关因素包括病理类型、分化程度、分期等;治疗因素即所选择的治疗手段。
吸烟是肺癌发生公认的主要危险因素,与不吸烟者相比,其发生肺癌的可能性多出 20 倍。烟草中含有上千种致癌物质,吸烟指数(每天吸烟支数×吸烟年数)大于400者为肺癌的高危人群,随着吸烟年数增加,患肺癌的危险性也随之增加。英国著名肿瘤专家R.Pito预测,如果吸烟和空气污染不能得到有效控制,10年后中国将成为肺癌第一大国。可见,吸烟对肺癌生存期影响重大。
坊间认为,女性肺癌病人比男性活得更长久,那么性别是否为影响晚期非小细胞肺癌预后的因素呢?Hanagirl对不同的报道进行了相关分析,发现性别不是影响肿瘤特异性生存的显著预后因素。虽然调查表明在过去5年间我国女性肺癌患者增幅明显高于男性,但同样很多研究也显示女性具有较好的预后生存期。同样的,研究也显示年龄因素并不能成为治疗结果的预后标准。
部分数学者认为腺癌以浸润性生长为主,因此预后较差;但是鳞癌以膨胀性生长为主,发病更为隐匿,到癌肿较大时才出现相应症状,因此不能判断预后比腺癌好。Vansteenk-iste也在多因素分析中报道鳞癌、腺癌与其它病理类型的生存率比较差异无统计学意义。因此病理组织类型也不是影响肺癌病人生存期的因素。
虽然病理组织类型对生存期无影响,但是非小细胞肺癌的分期却是临床研究的基础,依据分期判断病情轻重、治疗疗效、预后及治疗方案的选择。尤其是对于晚期非小细胞肺癌病人,预后较差,如何合理的选择各种治疗方案而达到最佳疗效,成为目前综合治疗必须要解决的问题。
目前对于非小细胞肺癌的治疗提倡手术、放化疗、靶向治疗、中医药治疗等综合治疗手段,但是大多数患者确诊时基本失去了手术机会,大约30% 的非小细胞肺癌患者有机会接受手术治疗。尤其是对于晚期病人来说,以铂类为基础的双药联合化疗方案是治疗的主要手段,而中西医结合治疗具有延长生存期的明显优势。
化疗还可引起骨髓抑制、肝肾功能损害及消化道反应等副作用,严重损害了患者的身心健康。 随着中医学的快速发展,有关中医药尤其是一些提取自传统药材的现代化中药,在治疗肺癌和提高肺癌患者的生活质量等方面,取得了较好的疗效。目前,提取自人参中的单体物质人参皂苷Rh2在临床运用最为广泛。
人参皂苷Rh2能显著上调脾脏、胸腺和淋巴结中 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的比例,上调脾脏中NK细胞和TCR的比例,下调脾脏中Treg 的比例,上调DCs表面CD86和MHCII分子,促进DCs成熟,发挥免疫增强作用;人参皂苷Rh2还能促进血清中 TNF-α和 IL-2 的分泌,间接调节免疫功能。
人参皂苷Rh2能保护化疗药所致的骨髓抑制,能提高骨髓有核细胞计数和骨髓增生级别,有效预化疗骨髓损伤,有利于化疗周期的完成与提高临床疗效。
人参皂苷Rh2胶囊不但是补益治疗的强壮剂,也是多种脏器组织功能的保护剂。人参皂苷Rh2能降低血清中 ALT、AST、CRE 和 BUN 水平,改善化疗药物对肝肾功能造成的损伤,通过保护脏器功能而对抗化疗导致的脏器功能损害。
综上所述,中药联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌能够显著提高患者的生活质量和改善患者的免疫功能及生存率,值得在临床进一步的推广使用。
我们常常会听到这样的言论,“女性肺癌病人活得更长久”、“年纪越大得肺癌,死的越快”、“肺腺癌比鳞癌预后好”...那么这些说法是谣言还是真相,影响非小细胞肺癌的生存期的因素到底有哪些,下面为您一一解答。
我们通常所认为影响非小细胞肺癌生存期的包括个人因素、肿瘤相关因素及治疗因素。个人因素包括性别、年龄、吸烟状况等;肿瘤相关因素包括病理类型、分化程度、分期等;治疗因素即所选择的治疗手段。
吸烟是肺癌发生公认的主要危险因素,与不吸烟者相比,其发生肺癌的可能性多出 20 倍。烟草中含有上千种致癌物质,吸烟指数(每天吸烟支数×吸烟年数)大于400者为肺癌的高危人群,随着吸烟年数增加,患肺癌的危险性也随之增加。英国著名肿瘤专家R.Pito预测,如果吸烟和空气污染不能得到有效控制,10年后中国将成为肺癌第一大国。可见,吸烟对肺癌生存期影响重大。
坊间认为,女性肺癌病人比男性活得更长久,那么性别是否为影响晚期非小细胞肺癌预后的因素呢?Hanagirl对不同的报道进行了相关分析,发现性别不是影响肿瘤特异性生存的显著预后因素。虽然调查表明在过去5年间我国女性肺癌患者增幅明显高于男性,但同样很多研究也显示女性具有较好的预后生存期。同样的,研究也显示年龄因素并不能成为治疗结果的预后标准。
部分数学者认为腺癌以浸润性生长为主,因此预后较差;但是鳞癌以膨胀性生长为主,发病更为隐匿,到癌肿较大时才出现相应症状,因此不能判断预后比腺癌好。Vansteenk-iste也在多因素分析中报道鳞癌、腺癌与其它病理类型的生存率比较差异无统计学意义。因此病理组织类型也不是影响肺癌病人生存期的因素。
虽然病理组织类型对生存期无影响,但是非小细胞肺癌的分期却是临床研究的基础,依据分期判断病情轻重、治疗疗效、预后及治疗方案的选择。尤其是对于晚期非小细胞肺癌病人,预后较差,如何合理的选择各种治疗方案而达到最佳疗效,成为目前综合治疗必须要解决的问题。
目前对于非小细胞肺癌的治疗提倡手术、放化疗、靶向治疗、中医药治疗等综合治疗手段,但是大多数患者确诊时基本失去了手术机会,大约30% 的非小细胞肺癌患者有机会接受手术治疗。尤其是对于晚期病人来说,以铂类为基础的双药联合化疗方案是治疗的主要手段,而中西医结合治疗具有延长生存期的明显优势。
化疗还可引起骨髓抑制、肝肾功能损害及消化道反应等副作用,严重损害了患者的身心健康。 随着中医学的快速发展,有关中医药尤其是一些提取自传统药材的现代化中药,在治疗肺癌和提高肺癌患者的生活质量等方面,取得了较好的疗效。目前,提取自人参中的单体物质人参皂苷Rh2在临床运用最为广泛。
人参皂苷Rh2能显著上调脾脏、胸腺和淋巴结中 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞的比例,上调脾脏中NK细胞和TCR的比例,下调脾脏中Treg 的比例,上调DCs表面CD86和MHCII分子,促进DCs成熟,发挥免疫增强作用;人参皂苷Rh2还能促进血清中 TNF-α和 IL-2 的分泌,间接调节免疫功能。
人参皂苷Rh2能保护化疗药所致的骨髓抑制,能提高骨髓有核细胞计数和骨髓增生级别,有效预化疗骨髓损伤,有利于化疗周期的完成与提高临床疗效。
人参皂苷Rh2胶囊不但是补益治疗的强壮剂,也是多种脏器组织功能的保护剂。人参皂苷Rh2能降低血清中 ALT、AST、CRE 和 BUN 水平,改善化疗药物对肝肾功能造成的损伤,通过保护脏器功能而对抗化疗导致的脏器功能损害。
综上所述,中药联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌能够显著提高患者的生活质量和改善患者的免疫功能及生存率,值得在临床进一步的推广使用。
#超话社区用户报告[超话]#【保肝护肝】是药三分毒,如何避免药物性肝损伤
俗话说,“是药三分毒”,药物性肝损伤(DILI)是最常见和最严重的药物不良反应之一。发达国家的DILI发病率介于1/10,0000-20/10,0000或更低,我国目前药物性肝损伤的发病率为24/10,0000。
哪些药物会引起药物性肝损伤呢?
已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性,常见的包括非甾体类抗炎药、抗感染药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、传统中药(TCM)等。
有100余种草药相关药剂存在肝毒性,证据最强的是含吡咯生物碱的草药、石蚕属植物、欧苍术、含薄荷油的植物、麻黄、小柴胡汤、何首乌、灵芝、八角莲属、番泻叶等。
除此之外,这些情况也会增加肝损伤风险:
a)某些中草药本身对肝脏有损伤作用:如菊三七(又名土三七)、雷公藤等;
b)不合理炮制可能增加中草药肝损伤的风险:如生首乌或不规范炮制何首乌,易发生肝损伤;
c)外源性有害物质污染:草药在生长、加工、炮制、储藏、运输等环节上受到污染或发生变质,导致中草药农药残留、重金属和微生物毒素等严重超标等。
怎么知道得了药物性肝损伤?
目前药物性肝损伤(DILI)诊断属于排他性诊断,首先要明确是否存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估,肝损伤和可疑药物的相关程度。
急性DILI的临床表现与其他肝炎的症状比较,通常无特异性,潜伏期差异很大,短可1日至数日,长可达数月。化验血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(T-BIL)、或谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)的升高。严重者出现急性或亚急性肝衰竭。
慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿和失代偿期肝硬化、自身免疫性肝炎、肝内胆汁淤积和胆管消失综合征。
药物性肝损伤如何治疗?
DILI的基本治疗原则是:
a)及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;
b)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;
c)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;
d)急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
急性DILI患者大多预后良好,慢性DILI的预后总体上,好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。
怎么避免发生药物性肝损伤?
高风险人群服用药物时要格外谨慎,如:
a)老年人群:老年人药物代谢和清除能力下降,理论上更易发生DILI;
b)性别:女性对米诺环素和呋喃妥因肝毒性的易感性仍然值得关注,且研究提示女性发生药物性急性肝衰竭的风险更高;
c)饮酒:有研究提示酒精可能是异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等少数特定药物所致DILI的风险因素;
d)基础疾病:超重、2型糖尿病和肥胖等可能是甲氨蝶呤相关药物性肝病的风险因素。
服用药物时如何监测肝功?
应根据原发基础疾病(包括基础肝病)和具体用药情况,确定个体化的肝生化试验监测时间。
肝酶升高是怀疑和诊断DILI的第1个迹象。连续肝功能检查的概念旨在较早阶段识别易患DILI人群,以便及时停药。
既往存在病毒性肝炎、慢性肝病、饮酒、有任何其他危险因素的患者均有必要增加监测频率。若发现肝酶升高,停用或换用肝毒性小的药物,同时服用保肝药物。#肝病##脂肪肝##肝纤维化##亚健康##木舒康禾##健康##健康生活##健康养生##健康科普##绿金康##药物性肝损伤##木苏丸#
俗话说,“是药三分毒”,药物性肝损伤(DILI)是最常见和最严重的药物不良反应之一。发达国家的DILI发病率介于1/10,0000-20/10,0000或更低,我国目前药物性肝损伤的发病率为24/10,0000。
哪些药物会引起药物性肝损伤呢?
已知全球有1100多种上市药物具有潜在肝毒性,常见的包括非甾体类抗炎药、抗感染药物(含抗结核药物)、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、传统中药(TCM)等。
有100余种草药相关药剂存在肝毒性,证据最强的是含吡咯生物碱的草药、石蚕属植物、欧苍术、含薄荷油的植物、麻黄、小柴胡汤、何首乌、灵芝、八角莲属、番泻叶等。
除此之外,这些情况也会增加肝损伤风险:
a)某些中草药本身对肝脏有损伤作用:如菊三七(又名土三七)、雷公藤等;
b)不合理炮制可能增加中草药肝损伤的风险:如生首乌或不规范炮制何首乌,易发生肝损伤;
c)外源性有害物质污染:草药在生长、加工、炮制、储藏、运输等环节上受到污染或发生变质,导致中草药农药残留、重金属和微生物毒素等严重超标等。
怎么知道得了药物性肝损伤?
目前药物性肝损伤(DILI)诊断属于排他性诊断,首先要明确是否存在肝损伤,其次排除其他肝病,再通过因果关系评估,肝损伤和可疑药物的相关程度。
急性DILI的临床表现与其他肝炎的症状比较,通常无特异性,潜伏期差异很大,短可1日至数日,长可达数月。化验血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(T-BIL)、或谷氨酰转肽酶(γ-GT)、碱性磷酸酶(ALP)的升高。严重者出现急性或亚急性肝衰竭。
慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿和失代偿期肝硬化、自身免疫性肝炎、肝内胆汁淤积和胆管消失综合征。
药物性肝损伤如何治疗?
DILI的基本治疗原则是:
a)及时停用可疑肝损伤药物,尽量避免再次使用可疑或同类药物;
b)应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险;
c)根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗;
d)急性或亚急性肝衰竭等重症患者必要时可考虑紧急肝移植。
急性DILI患者大多预后良好,慢性DILI的预后总体上,好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。
怎么避免发生药物性肝损伤?
高风险人群服用药物时要格外谨慎,如:
a)老年人群:老年人药物代谢和清除能力下降,理论上更易发生DILI;
b)性别:女性对米诺环素和呋喃妥因肝毒性的易感性仍然值得关注,且研究提示女性发生药物性急性肝衰竭的风险更高;
c)饮酒:有研究提示酒精可能是异烟肼、甲氨蝶呤和氟烷等少数特定药物所致DILI的风险因素;
d)基础疾病:超重、2型糖尿病和肥胖等可能是甲氨蝶呤相关药物性肝病的风险因素。
服用药物时如何监测肝功?
应根据原发基础疾病(包括基础肝病)和具体用药情况,确定个体化的肝生化试验监测时间。
肝酶升高是怀疑和诊断DILI的第1个迹象。连续肝功能检查的概念旨在较早阶段识别易患DILI人群,以便及时停药。
既往存在病毒性肝炎、慢性肝病、饮酒、有任何其他危险因素的患者均有必要增加监测频率。若发现肝酶升高,停用或换用肝毒性小的药物,同时服用保肝药物。#肝病##脂肪肝##肝纤维化##亚健康##木舒康禾##健康##健康生活##健康养生##健康科普##绿金康##药物性肝损伤##木苏丸#
KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%!
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。
纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。
在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。
颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。
安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似,Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂;目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括:sotorasib的药物半衰期为5小时,而Adagrasib为23小时;Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间;以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。
纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。
排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。
在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。
颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。
安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似,Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂;目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括:sotorasib的药物半衰期为5小时,而Adagrasib为23小时;Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间;以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。
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