#今日女性# 【华裔网坛天才少女：我希望可以比肩李娜】本赛季的WTA东京赛上，15岁的美籍华裔选手张欣儿成为外界关注焦点。她一路杀入赛事八强，打破了莎拉波娃尘封15年之久的纪录，成为进入世界前500位最年轻的女子选手。13日在接受记者采访时，这位网坛天才少女坦承：“我想成为像李娜一样的选手。” https://t.cn/RTSVAv5 via 中国新闻网
【网坛天才少女：我希望可以比肩李娜[赞]】本赛季的WTA东京赛上，15岁的美籍华裔选手张欣儿成为外界关注焦点。她一路杀入赛事八强，打破了莎拉波娃尘封15年之久的纪录，成为进入世界前500位最年轻的女子选手。她称，自己非常崇拜李娜，“她是我从小的偶像”，并表示“想成为像李娜一样的世界级选手。”https://t.cn/RTSVAv5
【Nature：牢牢“锁住”TLR8 的小分子抑制剂】免疫系统对人体的重要性不言而喻。免疫系统衰弱时，外界病原体比如病毒、致病性细菌或真菌等便有机可乘；与之相对，如果免疫系统过于活跃或活跃得不合时宜，人体则可能发生一些自身免疫性疾病，如红斑狼疮、银屑病、类风湿性关节炎等。控制人体免疫系统的开关是一系列重要的免疫调节受体，其中 Toll 样受体家族（Toll-like receptors，TLRs）在先天性免疫和适应性免疫中都占据了重要地位。Toll 样受体成员众多，人体拥有从 TLR1 到 TLR10 共十种 Toll 样受体。它们各司其职，每时每刻都在甄别进入人体的分子中有没有“坏分子”，比如 TLR5 专事识别细菌鞭毛中的鞭毛蛋白。
今天小氘要介绍的主角是 Toll 样受体家族的老八 TLR8 的抑制剂。TLR8 住在细胞内部，它的邻居还有 TLR3、TLR7 和 TLR9。TLR8 的特长是识别细菌或病毒的单链 RNA。由此很容易想到，对 TLR8 的调节在抗菌或抗病毒治疗中将有重要作用。另外，研究表明多种关节炎中 TLR8 也起到了重要的免疫调节功能。不过可惜，TLR8 的小分子激活剂已经有不少，特异性的小分子抑制剂却一直没有着落。直到最近，清华大学尹航课题组、东京大学 Toshiyuki Shimizu 课题组的研究人员报道了第一例 TLR8 的特异性小分子抑制剂，而且以蛋白 - 小分子共结晶为基础，对其抑制机理做了详细讨论。文章于 11 月 20 号在线发表在 Nature Chemical Biology 杂志上。
寻找 TLR8 的特异性小分子抑制剂并非易事。首先，TLR8 在激活或非激活状态下都是两两形成二聚体，两个蛋白质的结合界面非常大，想单靠一个小分子就实现精确地调节，难度可想而知。再者，TLR8 处于细胞内，小分子要想作用在上面，需要具有良好的跨膜性和相当的稳定性。此外，由于 Toll 样受体家族的成员同源性很高，尤其是 TLR7 和 TLR8 像孪生兄弟一样，要想实现特异性的调节难度也很大。但为了便于抑制剂应用于化学生物学研究或药物开发，特异性是一个必须满足的指标。
尹航课题组利用高通量筛选方法从 14,400 分子中找到了 4 个候选苗头化合物。
其中化合物 1 /2、化合物 3 / 4 分别共享一个分子骨架。研究人员以第一个骨架为基础，进行了一系列构效关系研究，最终找到了 IC50 仅为 67 nM 的化合物 CU-CPT8m 和 IC50 仅为 6 pM 左右的 CU-CPT9a、CU-CPT9b 分子。CU-CPT8m 分子不仅对 TLR8 有超强的抑制活性，而且对其他 TLRs 几乎没有任何影响。
东京大学的研究人员则成功培养出 CU-CPT9b 和 TLR8 的共结晶，以便研究它的抑制机理。同时为了对比，他们还培养了无配体的 TLR8 晶体和 TLR8-R848 共结晶（R848 是经典的 TLR7/ 8 激活剂）。
从晶体图像可以清楚地看到，在没有配体存在时，两个 TLR8 形成二聚体，蓝色和绿色区域有相互作用，它们的碳端相距 51 埃。如果溶液中加入 R848，TLR8 被激活。R848 分别于粉色和绿色区域结合，使二聚体中的 TLR8 发生平移，碳端距离缩短为 34 埃。如果溶液中加入 CU-CPT9b，它会紧密地与蛋白的蓝色和绿色区域结合，使发生了平移的 TLR8 重新被拉回到无配体状态，碳端距离也再次变长，回到 48 埃。就是这么几埃的改变就决定了 TLR8 被激活还是被抑制。
研究人员报道的这些抑制剂分子可以看作一把“锁”，牢牢把 TLR8 二聚体锁住，使其无法发生激活需要的构象改变。这是一种非常新颖的抑制机理。
除了细胞实验和机理研究，研究者还从协和医院收集了骨关节炎患者的滑膜细胞。这些病人的滑膜细胞均有较高程度的炎症反应，而加入 CU-CPT8m 分子可以有效地降低这些滑膜细胞产生 IL-1β、TNF-α等炎症因子的水平。这些结果展现了 TLR8 抑制剂分子作为抗炎药物的潜力。
这项成果来自中美日三国科研人员的国际合作，共同第一作者包括清华大学张淑婷博士、美国科罗拉多大学博尔德分校 Zhenyi Hu 和日本东京大学 Hiromi Tanji。除了首个 TLR8 的小分子抑制剂，尹航课题组也曾首次报道了 TLR1/ 2 的小分子抑制剂、激活剂，TLR3 的小分子抑制剂和 TLR5 的小分子抑制剂，在该领域处于领先位置。目前尹航课题组在清华大学基础分子科学中心从事免疫调控、细胞外泌体等方面的研究。
免疫调节剂除了应用于传统的抗感染、抗炎等领域，近年来随着癌症免疫疗法的兴起，免疫调节剂作为抗癌药物的“免疫伴侣”颇受追捧。而最近多款治疗银屑病等自身免疫疾病的药物获得 FDA 批准，让免疫调节剂更受医药市场的广泛关注。希望有更多活性、特异性、成药性俱佳的免疫调节剂诞生，为治疗相关疾病铺平道路。https://t.cn/RYVj4NH
今天小氘要介绍的主角是 Toll 样受体家族的老八 TLR8 的抑制剂。TLR8 住在细胞内部，它的邻居还有 TLR3、TLR7 和 TLR9。TLR8 的特长是识别细菌或病毒的单链 RNA。由此很容易想到，对 TLR8 的调节在抗菌或抗病毒治疗中将有重要作用。另外，研究表明多种关节炎中 TLR8 也起到了重要的免疫调节功能。不过可惜，TLR8 的小分子激活剂已经有不少，特异性的小分子抑制剂却一直没有着落。直到最近，清华大学尹航课题组、东京大学 Toshiyuki Shimizu 课题组的研究人员报道了第一例 TLR8 的特异性小分子抑制剂，而且以蛋白 - 小分子共结晶为基础，对其抑制机理做了详细讨论。文章于 11 月 20 号在线发表在 Nature Chemical Biology 杂志上。
寻找 TLR8 的特异性小分子抑制剂并非易事。首先，TLR8 在激活或非激活状态下都是两两形成二聚体，两个蛋白质的结合界面非常大，想单靠一个小分子就实现精确地调节，难度可想而知。再者，TLR8 处于细胞内，小分子要想作用在上面，需要具有良好的跨膜性和相当的稳定性。此外，由于 Toll 样受体家族的成员同源性很高，尤其是 TLR7 和 TLR8 像孪生兄弟一样，要想实现特异性的调节难度也很大。但为了便于抑制剂应用于化学生物学研究或药物开发，特异性是一个必须满足的指标。
尹航课题组利用高通量筛选方法从 14,400 分子中找到了 4 个候选苗头化合物。
其中化合物 1 /2、化合物 3 / 4 分别共享一个分子骨架。研究人员以第一个骨架为基础，进行了一系列构效关系研究，最终找到了 IC50 仅为 67 nM 的化合物 CU-CPT8m 和 IC50 仅为 6 pM 左右的 CU-CPT9a、CU-CPT9b 分子。CU-CPT8m 分子不仅对 TLR8 有超强的抑制活性，而且对其他 TLRs 几乎没有任何影响。
东京大学的研究人员则成功培养出 CU-CPT9b 和 TLR8 的共结晶，以便研究它的抑制机理。同时为了对比，他们还培养了无配体的 TLR8 晶体和 TLR8-R848 共结晶（R848 是经典的 TLR7/ 8 激活剂）。
从晶体图像可以清楚地看到，在没有配体存在时，两个 TLR8 形成二聚体，蓝色和绿色区域有相互作用，它们的碳端相距 51 埃。如果溶液中加入 R848，TLR8 被激活。R848 分别于粉色和绿色区域结合，使二聚体中的 TLR8 发生平移，碳端距离缩短为 34 埃。如果溶液中加入 CU-CPT9b，它会紧密地与蛋白的蓝色和绿色区域结合，使发生了平移的 TLR8 重新被拉回到无配体状态，碳端距离也再次变长，回到 48 埃。就是这么几埃的改变就决定了 TLR8 被激活还是被抑制。
研究人员报道的这些抑制剂分子可以看作一把“锁”，牢牢把 TLR8 二聚体锁住，使其无法发生激活需要的构象改变。这是一种非常新颖的抑制机理。
除了细胞实验和机理研究，研究者还从协和医院收集了骨关节炎患者的滑膜细胞。这些病人的滑膜细胞均有较高程度的炎症反应，而加入 CU-CPT8m 分子可以有效地降低这些滑膜细胞产生 IL-1β、TNF-α等炎症因子的水平。这些结果展现了 TLR8 抑制剂分子作为抗炎药物的潜力。
这项成果来自中美日三国科研人员的国际合作，共同第一作者包括清华大学张淑婷博士、美国科罗拉多大学博尔德分校 Zhenyi Hu 和日本东京大学 Hiromi Tanji。除了首个 TLR8 的小分子抑制剂，尹航课题组也曾首次报道了 TLR1/ 2 的小分子抑制剂、激活剂，TLR3 的小分子抑制剂和 TLR5 的小分子抑制剂，在该领域处于领先位置。目前尹航课题组在清华大学基础分子科学中心从事免疫调控、细胞外泌体等方面的研究。
免疫调节剂除了应用于传统的抗感染、抗炎等领域，近年来随着癌症免疫疗法的兴起，免疫调节剂作为抗癌药物的“免疫伴侣”颇受追捧。而最近多款治疗银屑病等自身免疫疾病的药物获得 FDA 批准，让免疫调节剂更受医药市场的广泛关注。希望有更多活性、特异性、成药性俱佳的免疫调节剂诞生，为治疗相关疾病铺平道路。https://t.cn/RYVj4NH
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