【破解50年谜题 关乎2/3癌症!北大孔道春实验室揭示DNA复制叉稳定机制】人类约2/3的癌症发生被认为是由DNA复制错误导致。在正常细胞生长过程中,基因组不稳定主要来自DNA复制错误。过去 50 年来,停顿DNA复制叉不稳定并倾向于垮塌的原因是困扰生命科学界的核心谜题之一。

2021年6月10日,北京大学生命科学学院教授孔道春实验室在美国《国家科学院院刊》在线发表论文https://t.cn/A6V3y8zA,回答了DNA复制叉倾向于垮塌的原因,并揭示了细胞周期检验点(checkpoint)调控维持停顿复制叉稳定的核心分子机制。

△ 解开50年谜题

“DNA复制错误主要来自DNA复制叉的不稳定。”孔道春对《中国科学报》说,“揭示checkpoint调控维持停顿复制叉稳定的核心分子机制,找到DNA复制叉不稳定的原因,人们就可以有的放矢,在疾病筛查、靶向药物开发方面做很多工作。甚至可以在增强DNA稳定性方面有所作为,如果能让DNA复制叉更稳定,就有可能延长人类(包括其他生命体)的寿命。”

孔道春解释说,DNA复制叉主要由两部分构成,Y字型的DNA结构和DNA复制体。DNA复制体包含一系列与复制相关的蛋白质及蛋白质复合物,其中,最重要的是打开双链DNA模板的CMG解旋酶复合物,以及进行新生链DNA合成的DNA聚合酶。

“生命科学领域有很多待解谜题,而细胞周期检验点调控维持停顿复制叉稳定机制,是该领域的核心谜题之一。”孔道春说,“正常移动的DNA复制叉是相对稳定的,DNA复制体中的CMG解旋酶与DNA聚合酶在物理及生化功能上紧密偶联。当DNA复制叉遭遇复制障碍停顿下来时,停顿的DNA复制叉被证明是不稳定的,倾向于垮塌。”

△ 拉开机制研究帷幕

上个世纪60年代末,科学家在裂殖酵母里筛选到了一株突变株,命名为rad3-136。很快,研究人员发现,rad3-136突变株对羟基脲 (HU抑制dNTPs合成,导致DNA复制叉停顿)高度敏感。至此,真核细胞维持停顿DNA复制叉稳定的机制研究拉开了序幕。

1988年,Rad3及相关蛋白介导的细胞调控被科学家命名为checkpoint调控,Rad3被归类为ATR激酶。

过去50年,前后上千个实验室,用两代人的时间,发表了上万篇研究文章,证明checkpoint是维持停顿DNA复制叉稳定的必需细胞调控。在checkpoint缺失或缺陷的细胞,停顿的DNA复制叉发生垮塌,导致DNA复制不能完成,及基因组的极度不稳定。

但在试图阐明checkpoint调控维持DNA复制叉稳定的机制研究方面,科学家碰到了极大阻力。阻力主要来自于checkpoint调控的靶蛋白极难被确定,已发表文章的结论也互相矛盾,导致checkpoint调控维持DNA复制叉稳定的核心机制长期难以确定。

△ 阐明核心机制

通过大规模的遗传筛选,孔道春实验室发现,复制解旋酶CMG复合体的一个亚基Cdc45的突变,能极大降低(600~3000倍)checkpoint通路缺陷细胞对HU的敏感性。

“这暗示Cdc45或CMG复合体可能被checkpoint调控。”孔道春说,“通过一系列遗传及生化分析,我们发现DNA复制叉停顿后,Cds1Chk2同时磷酸化Cdc45亚基上的三个丝氨酸残基。这三个丝氨酸残基的磷酸化导致CMG复制解旋酶活性深度降低。CMG复制解旋酶活性的降低使得它不能脱离停顿复制叉,不能与被阻挡的DNA聚合酶分开。这样,停顿的DNA复制体及复制叉的生化完整性得到了维持,从而阻止了停顿DNA复制叉的垮塌。”

“停顿DNA复制叉里的复制解旋酶与DNA聚合酶倾向于分开关联到两件事情,一是DNA复制体或DNA复制叉的基本生化特性;二是正常细胞生长过程中导致复制叉停顿的基本原因。” 该论文共同第一作者刘阳告诉《中国科学报》,“DNA二级结构导致的复制叉停顿是一个经常发生的生物事件。在前导链或后随链的DNA模板上,如果有碱基损伤(每个人细胞每天有约105级别的这类损伤)或化学修饰,也会阻挡DNA聚合酶并导致复制叉停顿。当DNA聚合酶被阻挡后,CMG解旋酶还要往前移动,这样就会导致CMG解旋酶与DNA聚合酶物理上的分开,导致复制叉垮塌。”

经过不懈努力,checkpoint调控维持停顿DNA复制叉稳定的核心机制最终得以阐明。即,停顿复制叉不稳定、倾向于垮塌的根本原因是当DNA聚合酶被阻挡后,复制解旋酶与DNA聚合酶倾向于分开。同时checkpoint调控维持停顿复制叉稳定的核心机制是:降低复制解旋酶的活性,阻止复制解旋酶脱离复制叉或DNA聚合酶,维持两者之间在物理及生化功能上的紧密偶联,从而维持停顿复制叉稳定,并保持它的生物学功能。

“找到问题,找出问题的原因,往往离解决问题就不远了,希望这些研究能让人们离战胜癌症等重大疾病更近一些。”孔道春说。https://t.cn/A6V3y8zw

【事业风生水起的八字特征】
何谓事业?《易经》上说:“举而措之天下之民,谓之事业”。简单地说,就是做了自己喜欢的事情,却又帮助了他人,这个就是事业。《易经》坤卦上又讲:“美在其中,而畅於四支,发於事业,美之至也。”孔颖达则在注释中这样说道:“所营谓之事,事成谓之业。”清人刘大櫆也说:“大行则发之於事业,穷居则不得已而见之于文章。”
看来,事业与你是否喜欢、期望达成的目标有关;而且要不仅有益于己,也要符合社会要求和时代变迁;最终要以“成、败”来论。因而,人们常说的:“这个人有事业”,也就说明他做的事情成功了;“这个人没有事业”,也不是说他很懒惰,没有做事,而是说这个人所做的事,还没有成功。
但是,一个人成就一番事业,也不是这么容易,除了需要付出坚韧不拔的努力外,更需要天时、地利、人和等各方面的配合。其中,天时就包括你的命运。事业成功的表现,就是事业要越做越大,不能越做越小,乃至中途夭折,那就谈不上事业了。那么,就命理而言,事业能够越做越大的人,有何具体八字特征呢?
1、八字中日干、或者年干能够得到天时的人
八字中年柱代表本命,日柱自然代表主命。所以古人论命,都要从本、主两个角度去观察,不像今日流行的只以日干论命。
年柱、日柱有干、支、纳音三个方面,除了分析它们三者之间的关系外,还需要分析它们三者在整个命局中的地位和作用。
年干在八字中具有最高的地位,因为它代表命主的出处、祖德、福慧、乃至天命成。所以,年干要得时,则为天成之像。这个得时,需要从力量方面来观察:
首先是看这个八字的年干与年支的组合关系,是不是两者彼此辉映,彼此关照;与本柱纳音是否相生相扶,没有战克;
其次,年干在月、日、时,特别是时支,能不能得地、得时、有气、有依托;同时,如果太旺为忌,看这个忌神能够有所制化,在时柱上是不是有所收敛,或者有归依去处。
如果能够满足以上两个条件,自然年干是得时的,可以天生有一番成就的人。不然,就需要八字地利和人和方面是不是有所补充。否则,那就需要接着看日干能否得天时。
日干得时,就是确定日干是否具备得用条件。比如:日干为丁火,人造之火,要得用,往往需要出生在冬天,或者晚上。
因为,丁火为围炉之火,给人温暖;是灯烛之火,给人照明;是星光,给人指明方向。这样的时机,别人才需要丁火,日主才会有发挥自己长处的机会。
同时,丁火微弱之火,很容易熄灭;最怕的就是子水和癸水。因而,还需要甲木泄水生火;但是,甲木为死木,还得需要庚金劈甲引丁。不见庚,有丙晒干也行。
其他的日干依次类推。一般说来如果年干、日干都能得时,说明自己不仅努力,而且得到“上天”的惠顾,自然事业会越做越大。
如果只是日干得时,当然主通过自己努力,日主会有小成;如果想要大的成就的话,恐怕还需要年柱得时才行,因为年柱主大、主尊,主至上,主天福。
2、命中第一用神为日时,且中壮年时期行第一用神临旺运的人
八字中日干能够得用,就说明你具有了获得成就的基本资格,但是光有这个资格不行,还要看运势是否助你。
八字中第一用神,是你八字发挥作用最好的字,这个字如果是年干,是指天成,一生中没有太大的起伏。即使起伏,也不会导致事业尽失。
如果这个用神在日时,因为日时主中,壮年时期的限运,体现出青少年时期虽然受尽波折,但是终有所成的命理特征。
不过,最好大运配合。如果中壮年时期行运在最得力的第一用神临旺阶段,当然也就说明自己的事业是蒸蒸日上,事业会越做越大。
3、日时纳音与年柱纳音同气,而且越来越强大的人
八字中纳音是干支五行气化的结果,与干支五行不同,它主要是用来补气。气化后的纳音,也会体现一定的事像。
如果你八字中某柱的纳音之气,也为你八字中的喜用神,纳音所在的干支又是你八字中的旺神、忌神;说明你即使从事这个纳音所在干支正五行有关的事业,也有助于你的人生。
假如,你的八字中有同气的喜用纳音,依年、月、日、时为序,又一柱比一柱纳音质量强大,说明你的事业可以越做越大;反之,则可能越做越小了。
假如,你八字中同气的纳音五行为忌神之气,依年、月、日、时为序,又一柱比一柱纳音质量越小,事业反而可以越做越大;反之,则可能越做越小了。
因为,纳音质量,高于正五行质量,是你事业暗藏的推动力或者暗藏的阻力。另外,就是,纳音质量的比较有纳音质量比较的规则。比如:
水:天河水>大海水>长流水>大溪水>井泉水>涧下水;
金:剑锋金>沙中金>白腊金>金箔金>钗钏金>海中金;
木:松柏木>大林木>杨柳木>桑柘木>石榴木>平地木;
火:天上火>霹雳火>炉中火>山下火>山头火>覆灯火;
土:大驿土>路旁土>沙中土>城头土>壁上土>屋上土。
人生大运起伏,祸福难测,希望子甫老师(薇[心]:93117585)能为你精准分析,让你的人生少走弯路,人生苦短,勿忘心安。
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【事业风生水起的八字特征】
何谓事业?《易经》上说:“举而措之天下之民,谓之事业”。简单地说,就是做了自己喜欢的事情,却又帮助了他人,这个就是事业。《易经》坤卦上又讲:“美在其中,而畅於四支,发於事业,美之至也。”孔颖达则在注释中这样说道:“所营谓之事,事成谓之业。”清人刘大櫆也说:“大行则发之於事业,穷居则不得已而见之于文章。”
看来,事业与你是否喜欢、期望达成的目标有关;而且要不仅有益于己,也要符合社会要求和时代变迁;最终要以“成、败”来论。因而,人们常说的:“这个人有事业”,也就说明他做的事情成功了;“这个人没有事业”,也不是说他很懒惰,没有做事,而是说这个人所做的事,还没有成功。
但是,一个人成就一番事业,也不是这么容易,除了需要付出坚韧不拔的努力外,更需要天时、地利、人和等各方面的配合。其中,天时就包括你的命运。事业成功的表现,就是事业要越做越大,不能越做越小,乃至中途夭折,那就谈不上事业了。那么,就命理而言,事业能够越做越大的人,有何具体八字特征呢?
1、八字中日干、或者年干能够得到天时的人
八字中年柱代表本命,日柱自然代表主命。所以古人论命,都要从本、主两个角度去观察,不像今日流行的只以日干论命。
年柱、日柱有干、支、纳音三个方面,除了分析它们三者之间的关系外,还需要分析它们三者在整个命局中的地位和作用。
年干在八字中具有最高的地位,因为它代表命主的出处、祖德、福慧、乃至天命成。所以,年干要得时,则为天成之像。这个得时,需要从力量方面来观察:
首先是看这个八字的年干与年支的组合关系,是不是两者彼此辉映,彼此关照;与本柱纳音是否相生相扶,没有战克;
其次,年干在月、日、时,特别是时支,能不能得地、得时、有气、有依托;同时,如果太旺为忌,看这个忌神能够有所制化,在时柱上是不是有所收敛,或者有归依去处。
如果能够满足以上两个条件,自然年干是得时的,可以天生有一番成就的人。不然,就需要八字地利和人和方面是不是有所补充。否则,那就需要接着看日干能否得天时。
日干得时,就是确定日干是否具备得用条件。比如:日干为丁火,人造之火,要得用,往往需要出生在冬天,或者晚上。
因为,丁火为围炉之火,给人温暖;是灯烛之火,给人照明;是星光,给人指明方向。这样的时机,别人才需要丁火,日主才会有发挥自己长处的机会。
同时,丁火微弱之火,很容易熄灭;最怕的就是子水和癸水。因而,还需要甲木泄水生火;但是,甲木为死木,还得需要庚金劈甲引丁。不见庚,有丙晒干也行。
其他的日干依次类推。一般说来如果年干、日干都能得时,说明自己不仅努力,而且得到“上天”的惠顾,自然事业会越做越大。
如果只是日干得时,当然主通过自己努力,日主会有小成;如果想要大的成就的话,恐怕还需要年柱得时才行,因为年柱主大、主尊,主至上,主天福。
2、命中第一用神为日时,且中壮年时期行第一用神临旺运的人
八字中日干能够得用,就说明你具有了获得成就的基本资格,但是光有这个资格不行,还要看运势是否助你。
八字中第一用神,是你八字发挥作用最好的字,这个字如果是年干,是指天成,一生中没有太大的起伏。即使起伏,也不会导致事业尽失。
如果这个用神在日时,因为日时主中,壮年时期的限运,体现出青少年时期虽然受尽波折,但是终有所成的命理特征。
不过,最好大运配合。如果中壮年时期行运在最得力的第一用神临旺阶段,当然也就说明自己的事业是蒸蒸日上,事业会越做越大。
3、日时纳音与年柱纳音同气,而且越来越强大的人
八字中纳音是干支五行气化的结果,与干支五行不同,它主要是用来补气。气化后的纳音,也会体现一定的事像。
如果你八字中某柱的纳音之气,也为你八字中的喜用神,纳音所在的干支又是你八字中的旺神、忌神;说明你即使从事这个纳音所在干支正五行有关的事业,也有助于你的人生。
假如,你的八字中有同气的喜用纳音,依年、月、日、时为序,又一柱比一柱纳音质量强大,说明你的事业可以越做越大;反之,则可能越做越小了。
假如,你八字中同气的纳音五行为忌神之气,依年、月、日、时为序,又一柱比一柱纳音质量越小,事业反而可以越做越大;反之,则可能越做越小了。
因为,纳音质量,高于正五行质量,是你事业暗藏的推动力或者暗藏的阻力。另外,就是,纳音质量的比较有纳音质量比较的规则。比如:
水:天河水>大海水>长流水>大溪水>井泉水>涧下水;
金:剑锋金>沙中金>白腊金>金箔金>钗钏金>海中金;
木:松柏木>大林木>杨柳木>桑柘木>石榴木>平地木;
火:天上火>霹雳火>炉中火>山下火>山头火>覆灯火;
土:大驿土>路旁土>沙中土>城头土>壁上土>屋上土。
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