#1012新闻耳朵#【 株洲市公立医院首台全数字化光导PET-CT落户省直中医院】11月20日，全市公立医院首台全数字化光导PET-CT落户省直中医院。高端影像学的设备引进将极大地改善肿瘤病人诊疗条件，助力全市精准医疗迈上新台阶。
PET-CT是形态解剖信息与功能代谢信息精准融合来诊断疾病的高端影像设备，灵敏度高、显像快，特别是在肿瘤诊断方面发挥了巨大的作用，能够一次扫描全身成像，体内有无肿瘤、肿瘤良性恶性、恶性肿瘤侵犯那些部位、肿瘤治疗成效如何，能帮助医生将治疗方案制定得更加合理，更好地为患者健康保驾护航。省直中医院院长徐伟辉介绍，"PET-CT对发现身体内最细微的病灶，对肿瘤患者进行疗效的判断、愈后的判断都能提供精准的诊断服务。使用PET-CT将极大的提升医院精准医疗水平。使我们从循证医学向精准医疗过渡。"
据了解，省直中医院共投入资金2000多万元，引进了这台全数字光导PET-CT，还将通过资源共享，让这台诊疗设备促进并带动株洲整体肿瘤学科的发展。市卫健委党委委员、副主任姚智辉表示，首台全数字化光导PET-CT在省直中医院正式投入使用后，株洲肿瘤患者不出市就可以享受到高精尖的医疗技术。“过去我们株洲的老百姓要做类似的检查都要去市外，甚至要去省外。而且价格昂贵。现在株洲添置了这台设备以后对株洲百姓是件大好事，不出市就能够进行高精尖的医疗技术检查。同时也能促进株洲整体肿瘤技术的提高。”
当天，省直中医院还向国家、省、市级劳动模范等特定人群发放20个免费名额。让有需求的人群感受新设备、新技术带来的高品质精准健康服务！（记者伊凡 通讯员 谭盼盼）
PET-CT是形态解剖信息与功能代谢信息精准融合来诊断疾病的高端影像设备，灵敏度高、显像快，特别是在肿瘤诊断方面发挥了巨大的作用，能够一次扫描全身成像，体内有无肿瘤、肿瘤良性恶性、恶性肿瘤侵犯那些部位、肿瘤治疗成效如何，能帮助医生将治疗方案制定得更加合理，更好地为患者健康保驾护航。省直中医院院长徐伟辉介绍，"PET-CT对发现身体内最细微的病灶，对肿瘤患者进行疗效的判断、愈后的判断都能提供精准的诊断服务。使用PET-CT将极大的提升医院精准医疗水平。使我们从循证医学向精准医疗过渡。"
据了解，省直中医院共投入资金2000多万元，引进了这台全数字光导PET-CT，还将通过资源共享，让这台诊疗设备促进并带动株洲整体肿瘤学科的发展。市卫健委党委委员、副主任姚智辉表示，首台全数字化光导PET-CT在省直中医院正式投入使用后，株洲肿瘤患者不出市就可以享受到高精尖的医疗技术。“过去我们株洲的老百姓要做类似的检查都要去市外，甚至要去省外。而且价格昂贵。现在株洲添置了这台设备以后对株洲百姓是件大好事，不出市就能够进行高精尖的医疗技术检查。同时也能促进株洲整体肿瘤技术的提高。”
当天，省直中医院还向国家、省、市级劳动模范等特定人群发放20个免费名额。让有需求的人群感受新设备、新技术带来的高品质精准健康服务！（记者伊凡 通讯员 谭盼盼）
#济南城事#【济南核酸检测产业链日趋完善】11月13日，在我市进一步做好疫情防控核酸检测工作视频会议上了解到，我市已实现密切接触者、发热门诊患者、医疗机构相关人员“应检尽检”工作。截至11月12日，我市累计完成3344名密切接触者、20.82万名发热门诊患者的核酸检测，完成市属市管医疗卫生机构6轮核酸检测，共检测约27万人次。确保涉疫重点人员“应检尽检”，积极开展冷链食品密切接触人员核酸检测，有力保障正常教育教学秩序稳定，实现机场海关和出入境边防检查站人员“应检尽检”。
日前，山东省委统筹疫情防控和经济运行工作领导小组（指挥部）办公室发布信息，下一步，我省将进一步扩大并调整完善“应检尽检”措施，做好全域全员核酸检测应急准备工作。
我们不难看出，济南完全有能力应对疫情防控常态化下的核酸检测工作，保障济南市民的健康安全。从疫情开始之初的“摸着石头过河”，到现在的沉着应对，济南的检测产业链发展在实战中得到了完善。
核酸检测发展蹚出“济南经验”
日前，带着相关问题，采访了济南和合医学检验有限公司总经理刘洪军。这是一家起步于基因医学检测工作的公司，主要与各大医院合作，帮助医院完成一些基因、血液等样本的检测工作，虽然也有核酸检测项目，但用之甚少。2月2日，济南市启动对湖北来济14天以内人员的核酸检测工作，3天内，符合条件的3320人全部应检尽检。“我马上坐不住了，既然核酸检测可以发现潜在的感染者，而我们公司又有先天的优势，为什么不赶快开展这项业务呢？”刘洪军回忆说。当天，和合的同事们就从四面八方陆续赶回了公司，转型从那一天开始。
得知该公司希望加入核酸检测单位的行列，济南市卫健委专门派出技术人员上门督导，向公司提出针对实验室建设方面合理的改进意见。在检测过程中，遇到难以解决的技术问题时，疾控的检验专家也耐心地传授经验。不到两个月，公司通过市卫健委和市疾控中心专家验收。“从那时起，我们的核酸检测能力得到迅速提高，日均检测可达6000余人次，满负荷运转可达一万余人次，业务收入也提高了。”
济南艾克韦医学检验所也有类似的成长经历。从前专注于肿瘤发病基因等相关检测项目的他们，在今年初迅速完成了转型，在政府的帮助下拿到了核酸检测资质。“从提交材料到完成审批仅用不到一周的时间，真正做到让企业‘少跑腿’‘多办事’，我们可以集中精力搞科研，快速完成产业升级。”总经理李艳艳说。
通过实战增强核酸检测能力
从最初的几家到88家，从日均320份到日均17.7万份，这一系列的变化是如何得来的？
济南银丰医学检验所是我市首家具备新冠肺炎病毒核酸检测资质的第三方机构，据该检验中心主任邱向东介绍，该检验中心由年初的日均检验1000人份增长为现在的日均10000人份，得益于检验人员的迅速成长。“我们在做好济南日常检测工作的同时，还派遣了35名同事支援青岛，说明我们的核酸检测技术已经相当成熟。”
成立于2016年的济南东大医学检验所是一家专业的核酸检测机构，也是我市首批获得新冠肺炎病毒核酸检测资质的机构之一。“今年初，我们认为日均检测1000人份已经很了不起了，现在回头看看，真是微不足道。”该公司总经理刘春林笑着说。在相比去年检测机器没有增加的情况下，检验员的检测实战经验不断累积，检测工艺不断熟练、优化，大幅缩短了检测时间。另外，检测技术也在不断更新，结果出炉时间减少。现在该公司已经提升至日均单检6000例、混检50000例的水平。
李艳艳说，在疫情开始之初，该公司需要3个多小时才能为一个样本出具检测报告，现在已缩短至1个小时左右。济南迪安医学检验中心总经理周叶说，为了应对实战需求，该公司开发了采样前端的信息化系统，可利用身份证、微信以及手机拍照智能识别系统三种模式提取被采样者信息，具有准确、快速、省力的特征，在全国同行中处于领先地位。
几位受访者均认为，单论核酸检测能力，济南早已成为“省内最强市”，并跻身全国前十名。武汉坐拥亚洲最强的P4级病毒实验室，另外，北京、上海、成都、大连等城市自身实力强劲，但济南依靠完善的政府指导体系、丰富的实战经验、合理的检测实验室数量，成为一匹可与这些城市相提并论的黑马。
研发助推检测产业跨越式发展
在刘洪军看来，济南核酸检测产业的迅猛发展首先在于政府对于疫情防控和核酸检测工作的高度重视。早在疫情开始之初，济南就率先推出了大范围的核酸检测，这对行业来说是个强烈的信号。而济南市卫健委、济南市疾控中心的专家在防控、技术指导方面极其严格，为行业发展提供了高标准的起点。济南的检测机构不仅数量居于全省前列，而且其整体实力普遍较强。
不仅是检测行业，济南的核酸检测研发起步早，产业链齐全，部分企业是国内较早一批通过国家认证的检测试剂盒企业。早在1月12日，新型冠状病毒的基因序列公布后，山东艾克韦生物技术有限公司第一时间组成8人的创新团队对新型冠状病毒的全基因组进行序列分析。通过努力，仅用时三个日夜就推出基于“2019nCoV”基因序列的RT-PCR法核酸检测试剂盒。并通过了山东省医疗器械产品质量检验中心的检验，成为全省首例。1月31日，山东英盛生物技术有限公司研发的新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法)通过山东省医疗器械产品质量检验中心所有项目检验，进入国家药监局快速审批通道；3月15日，山东艾克韦生物技术有限公司研发的新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法)完成欧盟地区准入认证。
济南市中心医院牵头研发的“新型冠状病毒核酸扩增增强液及快速诊断试剂”，在2月21日通过济南市科技局、市卫健委组织的“新冠肺炎防控专项”阶段性考核；早在2月16日，山东大学第二医院王传新教授联合山东师范大学、潍坊康华生物技术有限公司成立联合研发团队，已成功研发出新型冠状病毒（2019-nCoV）IgM抗体检测试剂盒（胶体金法和免疫层析法），最快3分钟内即可出结果，提升了核酸检测速度和精准度。
在今年上半年济南举行的一些投资分析会上不难发现，健康产业，尤其是健康检测行业正在成为新的投资热点。这是因为检测医学是精准医疗的“前哨站”，可以为医生提供病理推断、药物使用建议，甚至可以精准给出用药剂量的建设，发展前景巨大。据市卫健委工作人员透露，年初，为了支持第三方检测机构能够快速成长，通过审批资质减少至1周时间。
检测企业落子济南的背后
济南在康养济南建设中表现出的魄力与诚意，让不少健康企业尤其是检测医学企业最终决定落子济南。把检验所从北京搬到济南的刘洪军说，济南和合医学检验所是整个集团的重要布局之一，他们在全国共有19家实验室，山东是目前为止唯一一个开通两家检验所的省份。“济南在政府政策、医疗资源累积以及区位优势中具有无可比拟的优势，济南公司的收入在整个集团中位列前两位，其重要性可见一斑。”
为支持检测产业的壮大，市疾控中心实验室专家对各大驻济医院、第三方培训机构等实验室进行了专业操作培训，共计培训8家医疗机构35人次、对20余家第三方检测机构共48人开展理论及现场实操培训，各检测机构的操作人员在第一时间掌握了实验技术。
近年来，济南加快布局健康产业，医养健康产业被列为山东省新旧动能转换重点发展的十大产业之一。其中，核酸检测产业在疫情防控中一再发挥“急先锋”的作用，为防范疫情牢牢把住了“第一道关”。它不但提高了城市公共卫生服务能力，也为济南带来了“资本活水”。如今，济南可提供核酸检测机构数量已增长至88家，稳居全省首位。核酸检测研发、生产、检测服务水平已跃居全国前列。来源：济南日报
日前，山东省委统筹疫情防控和经济运行工作领导小组（指挥部）办公室发布信息，下一步，我省将进一步扩大并调整完善“应检尽检”措施，做好全域全员核酸检测应急准备工作。
我们不难看出，济南完全有能力应对疫情防控常态化下的核酸检测工作，保障济南市民的健康安全。从疫情开始之初的“摸着石头过河”，到现在的沉着应对，济南的检测产业链发展在实战中得到了完善。
核酸检测发展蹚出“济南经验”
日前，带着相关问题，采访了济南和合医学检验有限公司总经理刘洪军。这是一家起步于基因医学检测工作的公司，主要与各大医院合作，帮助医院完成一些基因、血液等样本的检测工作，虽然也有核酸检测项目，但用之甚少。2月2日，济南市启动对湖北来济14天以内人员的核酸检测工作，3天内，符合条件的3320人全部应检尽检。“我马上坐不住了，既然核酸检测可以发现潜在的感染者，而我们公司又有先天的优势，为什么不赶快开展这项业务呢？”刘洪军回忆说。当天，和合的同事们就从四面八方陆续赶回了公司，转型从那一天开始。
得知该公司希望加入核酸检测单位的行列，济南市卫健委专门派出技术人员上门督导，向公司提出针对实验室建设方面合理的改进意见。在检测过程中，遇到难以解决的技术问题时，疾控的检验专家也耐心地传授经验。不到两个月，公司通过市卫健委和市疾控中心专家验收。“从那时起，我们的核酸检测能力得到迅速提高，日均检测可达6000余人次，满负荷运转可达一万余人次，业务收入也提高了。”
济南艾克韦医学检验所也有类似的成长经历。从前专注于肿瘤发病基因等相关检测项目的他们，在今年初迅速完成了转型，在政府的帮助下拿到了核酸检测资质。“从提交材料到完成审批仅用不到一周的时间，真正做到让企业‘少跑腿’‘多办事’，我们可以集中精力搞科研，快速完成产业升级。”总经理李艳艳说。
通过实战增强核酸检测能力
从最初的几家到88家，从日均320份到日均17.7万份，这一系列的变化是如何得来的？
济南银丰医学检验所是我市首家具备新冠肺炎病毒核酸检测资质的第三方机构，据该检验中心主任邱向东介绍，该检验中心由年初的日均检验1000人份增长为现在的日均10000人份，得益于检验人员的迅速成长。“我们在做好济南日常检测工作的同时，还派遣了35名同事支援青岛，说明我们的核酸检测技术已经相当成熟。”
成立于2016年的济南东大医学检验所是一家专业的核酸检测机构，也是我市首批获得新冠肺炎病毒核酸检测资质的机构之一。“今年初，我们认为日均检测1000人份已经很了不起了，现在回头看看，真是微不足道。”该公司总经理刘春林笑着说。在相比去年检测机器没有增加的情况下，检验员的检测实战经验不断累积，检测工艺不断熟练、优化，大幅缩短了检测时间。另外，检测技术也在不断更新，结果出炉时间减少。现在该公司已经提升至日均单检6000例、混检50000例的水平。
李艳艳说，在疫情开始之初，该公司需要3个多小时才能为一个样本出具检测报告，现在已缩短至1个小时左右。济南迪安医学检验中心总经理周叶说，为了应对实战需求，该公司开发了采样前端的信息化系统，可利用身份证、微信以及手机拍照智能识别系统三种模式提取被采样者信息，具有准确、快速、省力的特征，在全国同行中处于领先地位。
几位受访者均认为，单论核酸检测能力，济南早已成为“省内最强市”，并跻身全国前十名。武汉坐拥亚洲最强的P4级病毒实验室，另外，北京、上海、成都、大连等城市自身实力强劲，但济南依靠完善的政府指导体系、丰富的实战经验、合理的检测实验室数量，成为一匹可与这些城市相提并论的黑马。
研发助推检测产业跨越式发展
在刘洪军看来，济南核酸检测产业的迅猛发展首先在于政府对于疫情防控和核酸检测工作的高度重视。早在疫情开始之初，济南就率先推出了大范围的核酸检测，这对行业来说是个强烈的信号。而济南市卫健委、济南市疾控中心的专家在防控、技术指导方面极其严格，为行业发展提供了高标准的起点。济南的检测机构不仅数量居于全省前列，而且其整体实力普遍较强。
不仅是检测行业，济南的核酸检测研发起步早，产业链齐全，部分企业是国内较早一批通过国家认证的检测试剂盒企业。早在1月12日，新型冠状病毒的基因序列公布后，山东艾克韦生物技术有限公司第一时间组成8人的创新团队对新型冠状病毒的全基因组进行序列分析。通过努力，仅用时三个日夜就推出基于“2019nCoV”基因序列的RT-PCR法核酸检测试剂盒。并通过了山东省医疗器械产品质量检验中心的检验，成为全省首例。1月31日，山东英盛生物技术有限公司研发的新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法)通过山东省医疗器械产品质量检验中心所有项目检验，进入国家药监局快速审批通道；3月15日，山东艾克韦生物技术有限公司研发的新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒(荧光PCR法)完成欧盟地区准入认证。
济南市中心医院牵头研发的“新型冠状病毒核酸扩增增强液及快速诊断试剂”，在2月21日通过济南市科技局、市卫健委组织的“新冠肺炎防控专项”阶段性考核；早在2月16日，山东大学第二医院王传新教授联合山东师范大学、潍坊康华生物技术有限公司成立联合研发团队，已成功研发出新型冠状病毒（2019-nCoV）IgM抗体检测试剂盒（胶体金法和免疫层析法），最快3分钟内即可出结果，提升了核酸检测速度和精准度。
在今年上半年济南举行的一些投资分析会上不难发现，健康产业，尤其是健康检测行业正在成为新的投资热点。这是因为检测医学是精准医疗的“前哨站”，可以为医生提供病理推断、药物使用建议，甚至可以精准给出用药剂量的建设，发展前景巨大。据市卫健委工作人员透露，年初，为了支持第三方检测机构能够快速成长，通过审批资质减少至1周时间。
检测企业落子济南的背后
济南在康养济南建设中表现出的魄力与诚意，让不少健康企业尤其是检测医学企业最终决定落子济南。把检验所从北京搬到济南的刘洪军说，济南和合医学检验所是整个集团的重要布局之一，他们在全国共有19家实验室，山东是目前为止唯一一个开通两家检验所的省份。“济南在政府政策、医疗资源累积以及区位优势中具有无可比拟的优势，济南公司的收入在整个集团中位列前两位，其重要性可见一斑。”
为支持检测产业的壮大，市疾控中心实验室专家对各大驻济医院、第三方培训机构等实验室进行了专业操作培训，共计培训8家医疗机构35人次、对20余家第三方检测机构共48人开展理论及现场实操培训，各检测机构的操作人员在第一时间掌握了实验技术。
近年来，济南加快布局健康产业，医养健康产业被列为山东省新旧动能转换重点发展的十大产业之一。其中，核酸检测产业在疫情防控中一再发挥“急先锋”的作用，为防范疫情牢牢把住了“第一道关”。它不但提高了城市公共卫生服务能力，也为济南带来了“资本活水”。如今，济南可提供核酸检测机构数量已增长至88家，稳居全省首位。核酸检测研发、生产、检测服务水平已跃居全国前列。来源：济南日报
#你不知道的科学那些事儿# 【核酸“七爪鱼” 肿瘤新克星】7条核酸链连在一个环形分子上，形如一只“七爪鱼”。两只“七爪鱼”“携手”进入肿瘤细胞中，逃过专门降解核酸的溶酶体的“追击”，精准命中肿瘤的“命根子”。
最近，国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物，构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。
实验证实，这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸，并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制，切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸（mRNA）并扰乱其表达，抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。
“基于这项工作中的思路和方法，我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列，理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。
“诺奖”研究“新番”
基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，能够通过信使RNA，指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。
许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节，就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。
例如，可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA，从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作，此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制，和小干扰RNA不同，它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。
多年来，“基因沉默”在理论上不断得到丰富，但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来，困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来，许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送，安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”
长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”：“不如就用药物本身来当载体！”正是这个最初的大胆想法，让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。
“酸响应变构”逃过一劫
研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上，形成类似“七爪鱼”的结构。同时，将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结，另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样，两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。
接下来的任务，便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆，它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍，“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸，主要依靠核酸消化酶和强酸环境，也就是说有很多质子。”
为了对付溶酶体的强酸性，研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实，小分子HA能够与质子发生相互作用，产生“酸响应变构”效应，促进内涵体逃逸。
在另一项研究中，他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术，研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构，经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时，DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂，从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。
纳米药物的“未来之星”
为验证“七爪鱼”的威力，研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中，研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平，抑制肿瘤的生长。
进一步地，基于这项实验的原理，研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因，定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”，让肿瘤精准治疗成为可能。
多年来，在丁宝全课题组，核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年，丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮，该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作，基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞，并在肿瘤位点释放凝血酶，诱导肿瘤血管栓塞，安全实现“饿死肿瘤”。当年，这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。
丁宝全相信，核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内，而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的，与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》，“所以，作为一种药物来开发，核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”
目前，核酸药物基础研究仍然面临诸多困难，如前述几项研究从启动至阶段成果发表，均耗费数年时间。研究人员指出，从基础科学到真正开发出药物，还有很长的路要走。
相关论文信息：DOI:10.1021/anie.202011174
DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6
https://t.cn/A6GUYkjk
最近，国家纳米科学中心研究员丁宝全课题组设计出引入小分子偶联的支链核酸药物，构建出既是载体也是药物的基因治疗型核酸纳米复合物。
实验证实，这一新型核酸纳米复合物能够以酸响应变构效应实现细胞内涵体逃逸，并且同时通过两种已知的“基因沉默”机制，切割肿瘤相关基因编码的信使核糖核酸（mRNA）并扰乱其表达，抑制肿瘤细胞的增殖。相关研究成果近日在《德国应用化学》上发表。
“基于这项工作中的思路和方法，我们通过改变‘七爪鱼’核酸序列，理论上能够实现根据需要设计治疗不同类型肿瘤的药物。”丁宝全告诉《中国科学报》。
“诺奖”研究“新番”
基因是人体内带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，能够通过信使RNA，指导蛋白质合成。这便是遗传学广为人知的“中心法则”。
许多人类疾病已被证实是源自基因本身的错误。基因治疗应运而生——如果破坏错误的基因通过“中心法则”合成出蛋白质的任何一个中间环节，就能阻止疾病发生。其中一种重要策略被称为“基因沉默”。
例如，可以用一种小干扰RNA分子识别并剪切错误的信使RNA，从而避免错误的蛋白被合成。2006年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家的这项工作，此后“基因沉默”便成为医学界高度关注的基础研究领域。“反义核酸”则是实现“基因沉默”的另一种机制，和小干扰RNA不同，它的原理是能够结合并阻止错误的信使RNA翻译。
多年来，“基因沉默”在理论上不断得到丰富，但真正做出的药物却寥寥无几。在丁宝全看来，困难正在于如何把小干扰RNA和反义核酸准确递送进肿瘤细胞内。“一直以来，许多研究者采用各类阳离子脂质体、高分子聚合物和无机纳米颗粒等为载体完成递送，安全性、稳定性及其效果都不尽如人意。”
长期从事DNA分子机器研究的丁宝全带领课题组“脑洞大开”：“不如就用药物本身来当载体！”正是这个最初的大胆想法，让他们开启了“基因沉默”研究的新方向和新局面。
“酸响应变构”逃过一劫
研究人员将7条反义核酸连接在环形超分子β环糊精上，形成类似“七爪鱼”的结构。同时，将其中每一条“爪”的反义核酸与小干扰RNA的一端以碱基对配对的方式联结，另一端再以配对方式联结另一只“七爪鱼”的每一条“爪”。这样，两只“七爪鱼”反义核酸和小干扰RNA共组装成大约100纳米的球状物质。
接下来的任务，便是把这一复合物准确递送进细胞内。“进入细胞的胞浆，它将面临的一个强大‘敌人’便是溶酶体。”丁宝全介绍，“这个细胞器的任务之一是降解进入细胞的外来核酸，主要依靠核酸消化酶和强酸环境，也就是说有很多质子。”
为了对付溶酶体的强酸性，研究人员又在结构上动了小心思。他们在“七爪鱼”中心的β环糊精的中间放进一个称为“内涵体逃逸肽”（HA）的小分子，以降低核酸药物的降解率。过去的研究已经证实，小分子HA能够与质子发生相互作用，产生“酸响应变构”效应，促进内涵体逃逸。
在另一项研究中，他们则利用了溶酶体酸环境设计出DNA纳米机器的抗肿瘤疫苗。利用DNA折纸技术，研究人员制备出了定量装载肿瘤抗原和佐剂的纳米结构，经皮下注射后富集到淋巴结被树突细胞吞噬。“在遇到树突细胞的溶酶体酸环境时，DNA纳米机器响应性开启释放抗原及多种佐剂，从而有效刺激树突细胞活化和抗原递呈，诱发抗原特异性免疫反应，有效杀伤肿瘤细胞。”丁宝全介绍。这项研究今年9月在《自然-材料》上发表。
纳米药物的“未来之星”
为验证“七爪鱼”的威力，研究人员以肿瘤相关基因PLK1为案例开展研究。小鼠实验中，研究人员观测到显著的对肿瘤相关基因PLK1的下调水平，抑制肿瘤的生长。
进一步地，基于这项实验的原理，研究人员还可以针对不同的肿瘤相关基因，定制化设计由不同核酸链组成的“七爪鱼”，让肿瘤精准治疗成为可能。
多年来，在丁宝全课题组，核酸药物已经多次展现出肿瘤治疗上的潜力。2018年，丁宝全与国家纳米科学中心研究员、中国科学院院士赵宇亮，该中心研究员聂广军及美国亚利桑那州立大学教授颜颢等团队合作，基于DNA折纸技术设计出装载凝血蛋白酶的DNA纳米机器，精确靶向定位肿瘤血管内皮细胞，并在肿瘤位点释放凝血酶，诱导肿瘤血管栓塞，安全实现“饿死肿瘤”。当年，这项研究与人工智能、孤性繁殖等一起入选“世界七大技术进步”。
丁宝全相信，核酸是纳米药物的“未来之星”。“核酸分子天然存在于生物体内，而核酸分子自组装体系的三维结构和分子量是明确的，与人体内许多物质的相互作用也有明确的生物学机制。”他告诉《中国科学报》，“所以，作为一种药物来开发，核酸有着其他人造纳米材料不可比拟的优势。”
目前，核酸药物基础研究仍然面临诸多困难，如前述几项研究从启动至阶段成果发表，均耗费数年时间。研究人员指出，从基础科学到真正开发出药物，还有很长的路要走。
相关论文信息：DOI:10.1021/anie.202011174
DOI: 10.1038/s41563-020-0793-6
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