为什么送走Austin Meadows？
先说换来的。一个B轮补偿签加上内野手Isaac Paredes。Paredes今年23岁，主要是三垒，二垒也能打，守备范围对于打游击稍微小了一点。打击能力方面看潜力，小联盟升级轨迹还不错，过去两个赛季在大联盟的成绩不理想。恐怕还不能成为即战力，光芒内野也没有需要他立即做出贡献的迫切性，小联盟先养着吧。
再说Meadows，2019年全明星，去年.234/.315/.458，27轰106打点，球队前四核心火力之一。守备不行，对于角落外野都有点弱。还有三年控制期，今年仲裁薪资400万。
然后是光芒的外野情况，之前已经说过光芒外野略拥挤，本来的五个人，Randy Arozarena和Manuel Margot是右打，Kevin Kiermaier和Brett Phillips是左打，Meadows也是左打。这五个人里除了Arozarena和Meadows都能守中外野，Meadows是最差的。进攻方面，Meadows是里面最好的左打。
之前说过，这五个人里如果要清出去一个，首选是Kiermaier，但是他的合同太大（剩下两年2500万），而打击又不行，光靠手套卖不出去。这个休赛期下来光芒兜售他失败。
而球队又需要让新秀Josh Lowe毕业，他也是个左打。而内野方面左打也多，现在光芒是不能轻易送走右打的，所以出清的首选一下子变成了Meadows。
讲到这里可以下结论了：Meadows是被Josh Lowe挤走的，或者说是被Kiermaier挤走的。太急着出手，是“贱卖”的重要原因。
另外，球队与Margot提前续约两年1900万，今年他的仲裁薪资是560万，明年700万，后年1000万，2025年有1200万双向选项，或者球队可以单方面200万买断。
Meadows离开带来的火力损失如何弥补？一个当然是看Josh Lowe，另一方面球队的DH位置变得灵活多了，现在守备能力最菜的可能是崔志万和Yandy Diaz。弹性大的阵容有利于提升打击成绩。
[喵喵]#MLB美职棒大联盟[超话]##mlb美职棒大联盟##坦帕湾光芒[超话]##RaysUp#
先说换来的。一个B轮补偿签加上内野手Isaac Paredes。Paredes今年23岁，主要是三垒，二垒也能打，守备范围对于打游击稍微小了一点。打击能力方面看潜力，小联盟升级轨迹还不错，过去两个赛季在大联盟的成绩不理想。恐怕还不能成为即战力，光芒内野也没有需要他立即做出贡献的迫切性，小联盟先养着吧。
再说Meadows，2019年全明星，去年.234/.315/.458，27轰106打点，球队前四核心火力之一。守备不行，对于角落外野都有点弱。还有三年控制期，今年仲裁薪资400万。
然后是光芒的外野情况，之前已经说过光芒外野略拥挤，本来的五个人，Randy Arozarena和Manuel Margot是右打，Kevin Kiermaier和Brett Phillips是左打，Meadows也是左打。这五个人里除了Arozarena和Meadows都能守中外野，Meadows是最差的。进攻方面，Meadows是里面最好的左打。
之前说过，这五个人里如果要清出去一个，首选是Kiermaier，但是他的合同太大（剩下两年2500万），而打击又不行，光靠手套卖不出去。这个休赛期下来光芒兜售他失败。
而球队又需要让新秀Josh Lowe毕业，他也是个左打。而内野方面左打也多，现在光芒是不能轻易送走右打的，所以出清的首选一下子变成了Meadows。
讲到这里可以下结论了：Meadows是被Josh Lowe挤走的，或者说是被Kiermaier挤走的。太急着出手，是“贱卖”的重要原因。
另外，球队与Margot提前续约两年1900万，今年他的仲裁薪资是560万，明年700万，后年1000万，2025年有1200万双向选项，或者球队可以单方面200万买断。
Meadows离开带来的火力损失如何弥补？一个当然是看Josh Lowe，另一方面球队的DH位置变得灵活多了，现在守备能力最菜的可能是崔志万和Yandy Diaz。弹性大的阵容有利于提升打击成绩。
[喵喵]#MLB美职棒大联盟[超话]##mlb美职棒大联盟##坦帕湾光芒[超话]##RaysUp#
在我看来《#桔梗#》
是一张完整表达「态度」且「成熟」的专辑
往回看 何洁以往的专辑 真的很爱找自己
最后我也不知道她到底在美国还是在国内 实在找不到
但 这张专辑 不得不感谢索尼和整体企划
把她本人挑选作品或个人喜好的格局 打开了一些
如果想听何洁的小清新 芭乐情歌 去听《短暂的爱情》和《敢爱》 一定会听到你喜欢的声音和故事
但这一张全然是 「被剖析了人生 那些教训造就了现在的我」的态度
这个又刚又柔软的白羊女带着成熟的作品来了
想要聊几首歌
#桔梗#
前奏的画面感很强
我仿佛看到一个背影从舞台缓缓升起 宣示回归 下定决心要回歌坛厮杀的样子
这首何洁把音色里面美的部分隐藏
我能看到 那跌倒爬起眼神里充满杀气的样子
对满身伤的自己 张弛有度的唱到「寒 沙 挣扎 会开成花」
她就好像下定了什么决心
#稀有物种#
据说这原本超级当代独立女性的作品
因为和本人略有不符 稍有修动
其实这首歌从编曲和一开始的唱腔 像极 #怪胎秀#
加上这些猛烈的鼓点和效果器 把这首歌观感拉满
只是不同段落音色变化大 些许跳tone
但不得不说 从听到这首歌开始
你就会从对何洁的变化有个更大的认知
她除了ost 芭乐情歌 小可爱摇滚 以外
以现在的阅历是可以唱更大的主题的音乐（我真的害怕这张专辑全是口水情歌
她可以不再找自己了
她既可以用温柔的声音给人慰藉
也可以对这个世界 用她极有辨识度的声音 给予态度
#多米诺# “我们俗人就爱芭乐音乐”系列
可能是因为这首主歌的电子元素把声音切得细致干净 让我很喜欢这听起来动了手脚的声音
同时也偏爱这直白 超级白羊的歌词
「心脏一颗 不就该燥热 反正碎了 也能再缝合」
「值得 就算是一头热 只要自己快乐」
#完整# 「你要相信 一生 最好 最真」
最后 我要为这首歌正名
刚发行的时候我实在听不懂
但当我看到这张专辑的企划 看到用“狂草”去代表这首作品的时候 我觉得真的是超级契合
这首歌不论是唱腔还是配器安排 都有一种传统摇滚乐的野
你能「完整」的感受到 「真实」「坦诚」和这不顾一切的能量
我很期待这首的现场 一定很爽
最后 认真听完这张专辑的每一首作品
只能说这确实比以往的专辑 更用心
不只是何洁用心 唱片公司及所有参与人员都很用心 想要把企划想表达的东西 通过自己力量表达出来 而我们确实真实地感受到了
这张就很像Faye的第一张神婆试水专辑
熬过去 就能看到一个华丽变身
我就希望你能继续唱下去[心]
最后 我还想说 何洁 真他妈能唱
Key都超高 不管是捏着鼻子 还是呐喊鬼吼鬼叫
气足得不像生了三个孩子 全部拿下
你是歌手 @何洁
可能你不适合参加综艺去表露自己的性格
但在你只要唱歌 我相信 一定会有人喜欢
一定 一定 你真的很能唱 很会唱
希望可以早点听到现场 期待住了
#何洁[超话]##何洁新专辑桔梗##桔梗-何洁[音乐]#
是一张完整表达「态度」且「成熟」的专辑
往回看 何洁以往的专辑 真的很爱找自己
最后我也不知道她到底在美国还是在国内 实在找不到
但 这张专辑 不得不感谢索尼和整体企划
把她本人挑选作品或个人喜好的格局 打开了一些
如果想听何洁的小清新 芭乐情歌 去听《短暂的爱情》和《敢爱》 一定会听到你喜欢的声音和故事
但这一张全然是 「被剖析了人生 那些教训造就了现在的我」的态度
这个又刚又柔软的白羊女带着成熟的作品来了
想要聊几首歌
#桔梗#
前奏的画面感很强
我仿佛看到一个背影从舞台缓缓升起 宣示回归 下定决心要回歌坛厮杀的样子
这首何洁把音色里面美的部分隐藏
我能看到 那跌倒爬起眼神里充满杀气的样子
对满身伤的自己 张弛有度的唱到「寒 沙 挣扎 会开成花」
她就好像下定了什么决心
#稀有物种#
据说这原本超级当代独立女性的作品
因为和本人略有不符 稍有修动
其实这首歌从编曲和一开始的唱腔 像极 #怪胎秀#
加上这些猛烈的鼓点和效果器 把这首歌观感拉满
只是不同段落音色变化大 些许跳tone
但不得不说 从听到这首歌开始
你就会从对何洁的变化有个更大的认知
她除了ost 芭乐情歌 小可爱摇滚 以外
以现在的阅历是可以唱更大的主题的音乐（我真的害怕这张专辑全是口水情歌
她可以不再找自己了
她既可以用温柔的声音给人慰藉
也可以对这个世界 用她极有辨识度的声音 给予态度
#多米诺# “我们俗人就爱芭乐音乐”系列
可能是因为这首主歌的电子元素把声音切得细致干净 让我很喜欢这听起来动了手脚的声音
同时也偏爱这直白 超级白羊的歌词
「心脏一颗 不就该燥热 反正碎了 也能再缝合」
「值得 就算是一头热 只要自己快乐」
#完整# 「你要相信 一生 最好 最真」
最后 我要为这首歌正名
刚发行的时候我实在听不懂
但当我看到这张专辑的企划 看到用“狂草”去代表这首作品的时候 我觉得真的是超级契合
这首歌不论是唱腔还是配器安排 都有一种传统摇滚乐的野
你能「完整」的感受到 「真实」「坦诚」和这不顾一切的能量
我很期待这首的现场 一定很爽
最后 认真听完这张专辑的每一首作品
只能说这确实比以往的专辑 更用心
不只是何洁用心 唱片公司及所有参与人员都很用心 想要把企划想表达的东西 通过自己力量表达出来 而我们确实真实地感受到了
这张就很像Faye的第一张神婆试水专辑
熬过去 就能看到一个华丽变身
我就希望你能继续唱下去[心]
最后 我还想说 何洁 真他妈能唱
Key都超高 不管是捏着鼻子 还是呐喊鬼吼鬼叫
气足得不像生了三个孩子 全部拿下
你是歌手 @何洁
可能你不适合参加综艺去表露自己的性格
但在你只要唱歌 我相信 一定会有人喜欢
一定 一定 你真的很能唱 很会唱
希望可以早点听到现场 期待住了
#何洁[超话]##何洁新专辑桔梗##桔梗-何洁[音乐]#
普克鲁胺（proxalutamide）成为中国首个公布3期临床试验关键数据结果的新冠口服药物。
目前的新冠抗病毒药物（包括已上市和在研的）大致有两种类型，分别是：
-3CL蛋白酶抑制剂，比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的S-217622和前沿生物的FB2001；
-核苷类似物，比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和君实生物的VV116。
而普克鲁胺走的时候完全不同的一条路线。
一
关于这个药物我之前写过很多，先说一下它的原理。这部分去年写过了，看过的朋友可以直接跳到下一段。
普克鲁胺原本是中国开拓药业用于治疗前列腺癌的药物，它是一种雄激素受体（AR）拮抗剂。
先简单说一下AR拮抗剂的原理。
AR是前列腺癌产生的一种驱动因素，高雄激素水平对前列腺癌的控制是不利的。所以激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用（类似的还有乳腺癌），像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和我们要说的普克鲁胺，都属于AR拮抗剂，这些药物通过抑制AR，阻断雄激素发挥生物活性，从而抑制前列腺癌的进展。
那么，普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢？
新冠疫情发展至今，全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点：
-成年女性的重症率显著低于成年男性。
-癌症患者的重症率更高，但是正在接受雄激素剥夺治疗（ADT) 重症率有所降低。
而分子生物学的研究显示，雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2和TMPRSS2的表达。ACE2大家都比较熟悉了，这是新冠病毒入侵人体细胞的受体，TMPRSS2则起到「助攻」的作用，它会切割ACE2和新冠病毒S蛋白的细胞表面蛋白酶。
进一步研究发现，普克鲁胺可以起到抑制AR的作用，从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。
这，就是将普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础。
二
普克鲁胺之前的临床试验可谓是一波三折，数据很亮眼，但是也遭到了不少质疑。
根据普克鲁胺去年10月公布的在巴西的一项临床试验，这个药将门诊患者的住院率降低91%，而在巴西另外一项临床试验中，重症患者的死亡风险降低了92%，并且缩短了平均住院时间9天。
但是这些试验结果遭到了不少质疑，甚至Science都专门发文章了，比如在那个重症的临床试验中，接受标准护理治疗的安慰剂组，病死率高达47.6%，也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡，这个数值有些过高了。
而在去年12月底，主要在美国开展的3期临床试验发布了中期结果，普克鲁胺未达到统计学显著性。
三
所以这个药可以说是一波三折，数据亮眼，但争议不断。而今天公布的3期临床试验关键数据结果也引发了很多关注。
该试验结果是随机对照临床试验，对照组和试验组1:1，试验组每日口服1次普克鲁胺200mg+标准治疗。入组时间为去年4月24日12月24日，共733名志愿者（727名来自美国）。关键试验结果公布在开拓药业官网上，数据如下：
1. 普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率达100%。
-在所有随机且服药至少1天的受试者中(N=730)，对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例（含一例死亡）及4例（无死亡），相应保护率为50%（所有受试者均因新冠住院）；
-在完成服药大于1天的受试者中（N=721），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例（含一例死亡）及2例（无死亡），相应保护率为71%；
-在完成服药大于7天的受试者中(N=693)，对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6例（含一例死亡）及0例（p﹤0.02），相应保护率为100%。
2. 普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中（特别是中高年龄组)，能显著降低住院/死亡率。
-例如年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病（例如肥胖、糖尿病、高血压等）的受试者，普克鲁胺可显著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相应保护率为100%；普克鲁胺组无住院或死亡。
3. 普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量，并改善新冠相关症状。
-相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天，可显著持续降低新冠病毒载量（第3天及第28天，p﹤0.01）。
-症状改善方面，普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽，且改善持续优于对照组到至少第28天。
4. 该3期全球多中心临床试验99%的受试者来自美国，入组不排除受试者接种疫苗，也不要求受试者有风险因素。
而在安全性方面，普克鲁胺安全性良好，普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好，安全可控。整个试验过程中，不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%，其中大部分为轻度，最常见的不良事件为眩晕（对照组及普克鲁胺组均为1.1%），其余任何一种不良事件发生率均﹤1%。研究中未发生任何严重不良事件。
四
整体上看，普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中，展现出了优秀的效力和安全性。
目前研究结果尚未经过同行评议，最终需要以论文形式发表的为准。另外目前的主要变异体为Omicron，而研究结束时Omicron处于开始爆发期，因此该药对Omicron的效果还需要更多分析。Omicron可以通过不依赖TMPRSS2（普克鲁胺作用靶点之一）的方式进入细胞，增强对呼吸道上皮细胞的感染性，使得在较低病毒载量时有更强的传染性（相对于原始毒株），因此可能效力会出现一定下降。
但总而言之，如果该试验结果最终获得认可，那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。目前我们的疫情防控形势很严峻，期待普克鲁胺能在将来的抗疫过程中挽救更多的生命。
#庄医生的疫情笔记#
目前的新冠抗病毒药物（包括已上市和在研的）大致有两种类型，分别是：
-3CL蛋白酶抑制剂，比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的S-217622和前沿生物的FB2001；
-核苷类似物，比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和君实生物的VV116。
而普克鲁胺走的时候完全不同的一条路线。
一
关于这个药物我之前写过很多，先说一下它的原理。这部分去年写过了，看过的朋友可以直接跳到下一段。
普克鲁胺原本是中国开拓药业用于治疗前列腺癌的药物，它是一种雄激素受体（AR）拮抗剂。
先简单说一下AR拮抗剂的原理。
AR是前列腺癌产生的一种驱动因素，高雄激素水平对前列腺癌的控制是不利的。所以激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用（类似的还有乳腺癌），像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和我们要说的普克鲁胺，都属于AR拮抗剂，这些药物通过抑制AR，阻断雄激素发挥生物活性，从而抑制前列腺癌的进展。
那么，普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢？
新冠疫情发展至今，全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点：
-成年女性的重症率显著低于成年男性。
-癌症患者的重症率更高，但是正在接受雄激素剥夺治疗（ADT) 重症率有所降低。
而分子生物学的研究显示，雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2和TMPRSS2的表达。ACE2大家都比较熟悉了，这是新冠病毒入侵人体细胞的受体，TMPRSS2则起到「助攻」的作用，它会切割ACE2和新冠病毒S蛋白的细胞表面蛋白酶。
进一步研究发现，普克鲁胺可以起到抑制AR的作用，从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。
这，就是将普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础。
二
普克鲁胺之前的临床试验可谓是一波三折，数据很亮眼，但是也遭到了不少质疑。
根据普克鲁胺去年10月公布的在巴西的一项临床试验，这个药将门诊患者的住院率降低91%，而在巴西另外一项临床试验中，重症患者的死亡风险降低了92%，并且缩短了平均住院时间9天。
但是这些试验结果遭到了不少质疑，甚至Science都专门发文章了，比如在那个重症的临床试验中，接受标准护理治疗的安慰剂组，病死率高达47.6%，也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡，这个数值有些过高了。
而在去年12月底，主要在美国开展的3期临床试验发布了中期结果，普克鲁胺未达到统计学显著性。
三
所以这个药可以说是一波三折，数据亮眼，但争议不断。而今天公布的3期临床试验关键数据结果也引发了很多关注。
该试验结果是随机对照临床试验，对照组和试验组1:1，试验组每日口服1次普克鲁胺200mg+标准治疗。入组时间为去年4月24日12月24日，共733名志愿者（727名来自美国）。关键试验结果公布在开拓药业官网上，数据如下：
1. 普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率，特别是对于服药超过7天的全部患者，相应保护率达100%。
-在所有随机且服药至少1天的受试者中(N=730)，对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例（含一例死亡）及4例（无死亡），相应保护率为50%（所有受试者均因新冠住院）；
-在完成服药大于1天的受试者中（N=721），对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例（含一例死亡）及2例（无死亡），相应保护率为71%；
-在完成服药大于7天的受试者中(N=693)，对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6例（含一例死亡）及0例（p﹤0.02），相应保护率为100%。
2. 普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中（特别是中高年龄组)，能显著降低住院/死亡率。
-例如年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病（例如肥胖、糖尿病、高血压等）的受试者，普克鲁胺可显著降低住院/死亡率（p﹤0.02），相应保护率为100%；普克鲁胺组无住院或死亡。
3. 普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量，并改善新冠相关症状。
-相对于对照组，普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天，可显著持续降低新冠病毒载量（第3天及第28天，p﹤0.01）。
-症状改善方面，普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽，且改善持续优于对照组到至少第28天。
4. 该3期全球多中心临床试验99%的受试者来自美国，入组不排除受试者接种疫苗，也不要求受试者有风险因素。
而在安全性方面，普克鲁胺安全性良好，普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好，安全可控。整个试验过程中，不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%，其中大部分为轻度，最常见的不良事件为眩晕（对照组及普克鲁胺组均为1.1%），其余任何一种不良事件发生率均﹤1%。研究中未发生任何严重不良事件。
四
整体上看，普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中，展现出了优秀的效力和安全性。
目前研究结果尚未经过同行评议，最终需要以论文形式发表的为准。另外目前的主要变异体为Omicron，而研究结束时Omicron处于开始爆发期，因此该药对Omicron的效果还需要更多分析。Omicron可以通过不依赖TMPRSS2（普克鲁胺作用靶点之一）的方式进入细胞，增强对呼吸道上皮细胞的感染性，使得在较低病毒载量时有更强的传染性（相对于原始毒株），因此可能效力会出现一定下降。
但总而言之，如果该试验结果最终获得认可，那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。目前我们的疫情防控形势很严峻，期待普克鲁胺能在将来的抗疫过程中挽救更多的生命。
#庄医生的疫情笔记#
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