一 、以世俗菩提心轉惡緣為菩提道
報應皆歸一
修一切大恩
過去我們根本不知道,眾生心中的痛苦是我執無明產生的,
也不知道等虛空眾生對自己的恩德是廣大浩瀚的,
因而讓其他眾生心中生起痛苦,這一點我們應該知道。
所有眾生身心的痛苦,都是因為我執而產生。
自己身心中所產生的一切痛苦,
也是因為自己將無我執為有我而產生的,千萬不要歸罪於他人。
寂天菩薩說:
「 世上一切傷害、恐懼及痛苦,
都是因我執而產生。」
因此,我們要這我執的大魔鬼作什麼?
無始以來,
我們執著「 身 」就是我,
執著「 心 」就是我。
其實,身本無我,心本無我,
可是我們卻執著著「 身 」「 心 」就是我,
然後非常珍惜自己的身心,
為了養護自己的身心,
我們造了很多傷害其他眾生的惡業,
例如:
殺、盜等惡業,使我們在三界六道輪回中遭受生老病死種種痛苦。
【入菩薩行論】裏說道:
「 為了自利,我經過無數劫的辛苦,
但是所得到的卻只有痛苦而已。」
就如同這樣的,自己以及所有眾生身心所有的一切痛苦,都是我執無明所產生的。
因為此緣故,所以我們要將我執當敵人看待。
身心本是無我、本是無實,
我們卻執著身心為我、是實。
由於這個我執,從無始以至今日,
讓我們產生無邊痛苦。
比我好、比我位高的人,我們就嫉妒他;
比我卑下的人,我們就輕蔑污辱他;
跟我同樣者,我們又生起跟他競爭的心。
這完全是我執所產生的,
因此導致我們在三界輪回的大苦海中不得解脫。
人以及非人的一切傷害痛苦,都是我執所造成。
【入菩薩行論】裏說道:
「 我執!你讓我在輪回中受生上千百次,
讓我受到無邊傷害,
因此,我恨你,我要除去你這自利的心。」
所謂我執,就是平常我們一直想著「 我、我、我 」,
因為想著「 我 」,
就有「 他 」、
有「 你 」。
這個想著「 我、我、我 」的想法,就是我執。
輪回中的一切過失,都是因為這個我執而產生。
我們仔細的想就能知道,
因為我們有執「 我 」的念,有這樣的心,
自然就會有「 他 」的產生。
有執「 我 」的執著,
就會產生「 他 」、「 你 」,
然後慢慢的就產生貪、瞋、癡。
對於自己以及所喜歡的人,
我們就珍惜、照顧,生起貪欲;
對自己所不喜歡的物件、他人,就生起瞋恚。
這種對自己起貪、對他起瞋,
都是由我們的無明愚癡產生的。
因此,業、煩惱都是我執
── 執著「 我 」所產生的。
所以我執的心是一切過失的根本,是需要斷除的。
為何說我執是一切過失的根本?
因為我執的境
── 我,根本就不存在。
輪回過失的根本就是我執,
輪回的過失歸根究底就是我執,
就是想著「 我 」。
我們一定要知道,我執是輪回的根本,
如果不知道,就無法將我執去除,要是不將我執去除,
我們將沒有辦法從輪回中解脫出來。
想著「 我、我、我 」的這心,
舉個例子來講,
就像我們心中想著瓶子,依著對瓶子的瞭解,說它是儲水的容器,
所以我們為它取名為瓶子,
心中也執持著「 這樣就是瓶子 」。
世俗名言上取名為瓶子,
然後也被我們的心執為瓶子。
如此,我們反觀自己。
當「 我、我、我 」這個心生起時,
我們要去找這個「 我 」境,到底是有或沒有?
我們反過來觀察,
當心想著「 我 」,也就是「 我、我、我 」現起時,
我們去找「 我 」是什麼,它到底在何處。
剛開始時,我們都會認為身就是我;
會認為心就是我;
會認為身心兩者是我;
「 我 」境就是身,
或心或身心兩者;
或也許生起「 我 」既不是身也不是心這樣的想法。
不管我們生起怎樣的心念,
無論是
「 身是我 」、
「 心是我 」、
「 身、心二者是我 」
或是「 身、心二者皆非我 」,
這些都是迷惑。
原因在哪里?
若是有「 我 」,我們執有是可以的,是無須去除的。
但是,實際上我執的境,
也就是說為我們所執著的「 我 」,
真正去找時根本找不到。
在這教法裏面就講到,
任何時候當執「 我 」的心生起時,
我們都要去找、去看。
去找時根本找不到「 我 」,
「 我 」從來就不曾有過。
我們若是不去觀察,
「 我 」是會在世俗面上顯現的。
當我執的心生起時,就去看我執的本質,
然後要去找「 我 」。
當我們去找時,將會發現找不到「 我 」,
然後就在「 找不到我 」的境中禪定,加以保持。
之後,要讓珍惜「 我 」、執我的心不再生起,
我們要不斷地這樣修,讓它熟練。
【入菩薩行論】裏說道:
「 過去我執毀了我,現在不一樣了,
我已經看住你,你要到哪里去,
我要放下執我的我慢。」
我們的恐懼跟痛苦,都是我執這個魔造成的,
所以,我們應該盡自己最大的力量去除我執。
噶當巴有一位善知識,名叫夏波瓦,他曾說:
「 壽命短暫,我們應盡力調伏、降伏我執這個魔鬼。」
這就是說,我們在這一世裏都應盡最大力量,去除我執這個無明,要用對治法去除我執。
我們運用以下的方法去除我執:
經常的反省自己,反觀自己的心念。
若是發現自己只是在追求自利,
或是我執的心念生起,這個叫做俗人;
如果以正知正念看到自己的心念是利他,
或是利他的行為,
這時我們才稱自己是一個出家人,是一個修行者。
以正知正念來反觀自己的心念,
然後給自己一個俗人、出家人或修行人的名稱,
這樣的修行方法是過去一位名叫班的噶當巴善知識所用的方法。
同樣的,這位善知識說:
「 在心的城堡中,要有對治的矛站在心的城堡門口,除此外再也沒有其他要做的事。」
這就好比說自己的心是一間房子,在這房子的門口,有正念的矛守著門,
只要正念守著門,就不會讓我執的小偷進入屋內,
我們手中要握持著非常銳利、堅定的正念來防止我執,
不讓我執進入心中的屋內。
它若緊我也緊,它若松我也松。
我執的心若緊的時候,
對治我執的無我智慧也要緊;
我執這個心要是放鬆了,
無我智慧的對治也稍稍放鬆。
我們要視我執有如敵人般,讓他離開。
就像夏波瓦這位噶當巴善知識所說,
會傷害自己的魔鬼、非人等,凡是他所要的東西,不管衣物、食物,我們都給他,
讓他不要來干擾我們,讓他拿著他所要的東西離開。
就如此般,應想辦法除掉我執之敵。
既然視我執為敵人,為了去除我執,
我們要珍視他人,為了能夠珍視他人,
就必須如此想:
一切眾生對我們都是有大恩的,不僅如此,
連我們要證得無上佛陀果位也是要依靠眾生。
【入菩薩行論】裏說道:
「 想要成佛,讓自己得到佛陀的力量和無畏的功德,眾生和佛陀是一樣的。」
也就是說,眾生跟佛陀都能讓自己得到力和無畏等佛的功德,
因此能虔信的恭敬佛陀,
為什麼卻對眾生不恭敬呢?
這是不合理的。
想證得佛陀果位的人,
眾生跟佛陀的恩都是一樣的。
對自己有大恩的父母,
要讓他們具有快樂及樂因,
並且能夠脫離痛苦及苦因。
像這樣的慈心、悲心,要一再觀修,觀想取眾生的所有罪惡跟苦果來承受。
我們也要一再地做這種觀想,怎樣觀想呢?
就是將自己身心的樂跟樂因的善根,不管是過去已造,
或未來將造,
或是現在正在造的,
所有一切善根全都施給父母眾生。
我們說對一切修大恩,那麼對傷害我者,
或人或非人、畜生、野獸,我們該如何呢?
傷害我者,不管是人、畜生、野獸,實際上從無始以來,
他們都曾經無數次的為自己的母親。
當他們是自己母親時,
她不顧忌自己的罪業,
不顧忌自己的痛苦,
不管別人對她說的壞話,
她都只是利益著孩子,
所以在過去時,她承受著無量無邊種種痛苦。
但是,他迷惑了,我也迷惑了,
因為這種迷惑的力量,忘卻我們過去生的父母、孩子,
也由於我的惡業,促使他今天來傷害我。
現在傷害我的人或是非人,
他們因為傷害我而又造了惡業,
他造惡業的結果又使得他來世的身心受無量無邊的痛苦。
縱然傷害我者是過去世的母親,但因為他現在傷害我,
所以未來將長時間的遭受輪回中生、老、病、死的痛苦,
以及三惡道的寒熱、饑渴或是被役使的痛苦,非常可憐,
我們必須一再地對他們生起悲心。
由於過去世我曾傷害他,
致使現在他來傷害我,這是我應得的報應。
因此,我們要想,從今以後我所做的都要利益他。
雖然現在他傷害我,但是我要完全利益他、幫助他,
報應皆歸一
修一切大恩
過去我們根本不知道,眾生心中的痛苦是我執無明產生的,
也不知道等虛空眾生對自己的恩德是廣大浩瀚的,
因而讓其他眾生心中生起痛苦,這一點我們應該知道。
所有眾生身心的痛苦,都是因為我執而產生。
自己身心中所產生的一切痛苦,
也是因為自己將無我執為有我而產生的,千萬不要歸罪於他人。
寂天菩薩說:
「 世上一切傷害、恐懼及痛苦,
都是因我執而產生。」
因此,我們要這我執的大魔鬼作什麼?
無始以來,
我們執著「 身 」就是我,
執著「 心 」就是我。
其實,身本無我,心本無我,
可是我們卻執著著「 身 」「 心 」就是我,
然後非常珍惜自己的身心,
為了養護自己的身心,
我們造了很多傷害其他眾生的惡業,
例如:
殺、盜等惡業,使我們在三界六道輪回中遭受生老病死種種痛苦。
【入菩薩行論】裏說道:
「 為了自利,我經過無數劫的辛苦,
但是所得到的卻只有痛苦而已。」
就如同這樣的,自己以及所有眾生身心所有的一切痛苦,都是我執無明所產生的。
因為此緣故,所以我們要將我執當敵人看待。
身心本是無我、本是無實,
我們卻執著身心為我、是實。
由於這個我執,從無始以至今日,
讓我們產生無邊痛苦。
比我好、比我位高的人,我們就嫉妒他;
比我卑下的人,我們就輕蔑污辱他;
跟我同樣者,我們又生起跟他競爭的心。
這完全是我執所產生的,
因此導致我們在三界輪回的大苦海中不得解脫。
人以及非人的一切傷害痛苦,都是我執所造成。
【入菩薩行論】裏說道:
「 我執!你讓我在輪回中受生上千百次,
讓我受到無邊傷害,
因此,我恨你,我要除去你這自利的心。」
所謂我執,就是平常我們一直想著「 我、我、我 」,
因為想著「 我 」,
就有「 他 」、
有「 你 」。
這個想著「 我、我、我 」的想法,就是我執。
輪回中的一切過失,都是因為這個我執而產生。
我們仔細的想就能知道,
因為我們有執「 我 」的念,有這樣的心,
自然就會有「 他 」的產生。
有執「 我 」的執著,
就會產生「 他 」、「 你 」,
然後慢慢的就產生貪、瞋、癡。
對於自己以及所喜歡的人,
我們就珍惜、照顧,生起貪欲;
對自己所不喜歡的物件、他人,就生起瞋恚。
這種對自己起貪、對他起瞋,
都是由我們的無明愚癡產生的。
因此,業、煩惱都是我執
── 執著「 我 」所產生的。
所以我執的心是一切過失的根本,是需要斷除的。
為何說我執是一切過失的根本?
因為我執的境
── 我,根本就不存在。
輪回過失的根本就是我執,
輪回的過失歸根究底就是我執,
就是想著「 我 」。
我們一定要知道,我執是輪回的根本,
如果不知道,就無法將我執去除,要是不將我執去除,
我們將沒有辦法從輪回中解脫出來。
想著「 我、我、我 」的這心,
舉個例子來講,
就像我們心中想著瓶子,依著對瓶子的瞭解,說它是儲水的容器,
所以我們為它取名為瓶子,
心中也執持著「 這樣就是瓶子 」。
世俗名言上取名為瓶子,
然後也被我們的心執為瓶子。
如此,我們反觀自己。
當「 我、我、我 」這個心生起時,
我們要去找這個「 我 」境,到底是有或沒有?
我們反過來觀察,
當心想著「 我 」,也就是「 我、我、我 」現起時,
我們去找「 我 」是什麼,它到底在何處。
剛開始時,我們都會認為身就是我;
會認為心就是我;
會認為身心兩者是我;
「 我 」境就是身,
或心或身心兩者;
或也許生起「 我 」既不是身也不是心這樣的想法。
不管我們生起怎樣的心念,
無論是
「 身是我 」、
「 心是我 」、
「 身、心二者是我 」
或是「 身、心二者皆非我 」,
這些都是迷惑。
原因在哪里?
若是有「 我 」,我們執有是可以的,是無須去除的。
但是,實際上我執的境,
也就是說為我們所執著的「 我 」,
真正去找時根本找不到。
在這教法裏面就講到,
任何時候當執「 我 」的心生起時,
我們都要去找、去看。
去找時根本找不到「 我 」,
「 我 」從來就不曾有過。
我們若是不去觀察,
「 我 」是會在世俗面上顯現的。
當我執的心生起時,就去看我執的本質,
然後要去找「 我 」。
當我們去找時,將會發現找不到「 我 」,
然後就在「 找不到我 」的境中禪定,加以保持。
之後,要讓珍惜「 我 」、執我的心不再生起,
我們要不斷地這樣修,讓它熟練。
【入菩薩行論】裏說道:
「 過去我執毀了我,現在不一樣了,
我已經看住你,你要到哪里去,
我要放下執我的我慢。」
我們的恐懼跟痛苦,都是我執這個魔造成的,
所以,我們應該盡自己最大的力量去除我執。
噶當巴有一位善知識,名叫夏波瓦,他曾說:
「 壽命短暫,我們應盡力調伏、降伏我執這個魔鬼。」
這就是說,我們在這一世裏都應盡最大力量,去除我執這個無明,要用對治法去除我執。
我們運用以下的方法去除我執:
經常的反省自己,反觀自己的心念。
若是發現自己只是在追求自利,
或是我執的心念生起,這個叫做俗人;
如果以正知正念看到自己的心念是利他,
或是利他的行為,
這時我們才稱自己是一個出家人,是一個修行者。
以正知正念來反觀自己的心念,
然後給自己一個俗人、出家人或修行人的名稱,
這樣的修行方法是過去一位名叫班的噶當巴善知識所用的方法。
同樣的,這位善知識說:
「 在心的城堡中,要有對治的矛站在心的城堡門口,除此外再也沒有其他要做的事。」
這就好比說自己的心是一間房子,在這房子的門口,有正念的矛守著門,
只要正念守著門,就不會讓我執的小偷進入屋內,
我們手中要握持著非常銳利、堅定的正念來防止我執,
不讓我執進入心中的屋內。
它若緊我也緊,它若松我也松。
我執的心若緊的時候,
對治我執的無我智慧也要緊;
我執這個心要是放鬆了,
無我智慧的對治也稍稍放鬆。
我們要視我執有如敵人般,讓他離開。
就像夏波瓦這位噶當巴善知識所說,
會傷害自己的魔鬼、非人等,凡是他所要的東西,不管衣物、食物,我們都給他,
讓他不要來干擾我們,讓他拿著他所要的東西離開。
就如此般,應想辦法除掉我執之敵。
既然視我執為敵人,為了去除我執,
我們要珍視他人,為了能夠珍視他人,
就必須如此想:
一切眾生對我們都是有大恩的,不僅如此,
連我們要證得無上佛陀果位也是要依靠眾生。
【入菩薩行論】裏說道:
「 想要成佛,讓自己得到佛陀的力量和無畏的功德,眾生和佛陀是一樣的。」
也就是說,眾生跟佛陀都能讓自己得到力和無畏等佛的功德,
因此能虔信的恭敬佛陀,
為什麼卻對眾生不恭敬呢?
這是不合理的。
想證得佛陀果位的人,
眾生跟佛陀的恩都是一樣的。
對自己有大恩的父母,
要讓他們具有快樂及樂因,
並且能夠脫離痛苦及苦因。
像這樣的慈心、悲心,要一再觀修,觀想取眾生的所有罪惡跟苦果來承受。
我們也要一再地做這種觀想,怎樣觀想呢?
就是將自己身心的樂跟樂因的善根,不管是過去已造,
或未來將造,
或是現在正在造的,
所有一切善根全都施給父母眾生。
我們說對一切修大恩,那麼對傷害我者,
或人或非人、畜生、野獸,我們該如何呢?
傷害我者,不管是人、畜生、野獸,實際上從無始以來,
他們都曾經無數次的為自己的母親。
當他們是自己母親時,
她不顧忌自己的罪業,
不顧忌自己的痛苦,
不管別人對她說的壞話,
她都只是利益著孩子,
所以在過去時,她承受著無量無邊種種痛苦。
但是,他迷惑了,我也迷惑了,
因為這種迷惑的力量,忘卻我們過去生的父母、孩子,
也由於我的惡業,促使他今天來傷害我。
現在傷害我的人或是非人,
他們因為傷害我而又造了惡業,
他造惡業的結果又使得他來世的身心受無量無邊的痛苦。
縱然傷害我者是過去世的母親,但因為他現在傷害我,
所以未來將長時間的遭受輪回中生、老、病、死的痛苦,
以及三惡道的寒熱、饑渴或是被役使的痛苦,非常可憐,
我們必須一再地對他們生起悲心。
由於過去世我曾傷害他,
致使現在他來傷害我,這是我應得的報應。
因此,我們要想,從今以後我所做的都要利益他。
雖然現在他傷害我,但是我要完全利益他、幫助他,
#核酸检测# 新冠#新冠# #疫苗# #新冠疫苗接种不良反应有哪些#
科普:人体ADE效应到底有多可怕?它与新冠病毒疫苗的研发有何关系?
ADE 全称叫作Antibody-dependent Enhancement,翻译为:抗体依赖性感染加剧效应。
ADE效应(抗体依赖性感染加剧效应)是指,人体在正常情况下感染某一病毒痊愈后,免疫系统会产生针对这个病毒的抗体(或者注射了某一疫苗产生单一抗体),阻止再次感染从而实现免疫。然而,如果这一病毒后续发生了变异,人体内原有的抗体对变异后的病毒将不会起作用,而这个时候因为人体的免疫系统误以为病毒已经被“阻抑”,使得这时候人体免疫系统对此病毒完全不设防,这会导致此患者会比没有抗体的人症状反而更严重。简单的解释就是病毒在感染宿主细胞时,由于某些原因导致相关病毒抗体增强其感染能力的现象。
解释这个ADE效应最好的例子是登革热,登革热病毒有四个血清型,如果感染过二型病毒后产生抗体,若不幸再不小心感染四型时,往往会导致病毒瞬间暴增(医学上叫重症登革热),致死率提高300倍左右。
截止目前,人类已知有ADE效应的相关病毒有:登革病毒(Dengue viruses),西尼罗河病毒(West Nile virus),人类免疫缺陷病毒(HIV-1),埃博拉病毒(Ebola virus),罗斯河病毒(Ross River virus)。在体外试验中显现出ADE效应的有:严重急性呼吸道综合症冠状病毒(SARS-CoV),中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
一、ADE效应的发现:
研究人员最早在登革热患者中观察到ADE效应这一现象。登革热是由登革病毒(Dengue viruses)引起的急性传染病,其传播媒介是蚊子(我国登革热的传播媒介是白纹伊蚊和埃及伊蚊,俗称“花蚊子”)。
登革病毒有四种血清型(种以下的分类),在本例中类似于同一个人换了4件不同的衣服,然后抗体是通过这些衣服来识别的,但是这4件衣服之间又具有一定程度的相似性。
当一部分患者在接受治疗后,其相关症状得到了改善并痊愈后。其中部分不幸的人会被另一种血清型的登革病毒再次感染,而这次的感染后不论是发病率,还是病症都会在短时间内急剧升高加重。这种现象被确认是由于第一次感染后患者体内产生了针对这种血清型的抗体;然而这个抗体并不能很好的制止另一种血清型的病毒毒株。更糟糕的是,这个抗体会帮助新血清型毒株侵入宿主细胞,从而让病毒在更快的速度下完成繁殖-入侵-再繁殖这一过程,加重了病症程度。
二、ADE效应的三种可能作用机理:
科研人员解析了下面三个产生ADE效应的作用机理,如下:
1. ADE效应最初的阐释——Fc介导的ADE效应
Fc是抗体的主干,我们也知道这块结构是不参与病毒结合的。这里Fc起到了关键作用,其中的机理是这样的:抗体和病毒结合上,但是抗体并没有将病毒完全中和,这样导致病毒还是处于具有感染侵入宿主细胞能力的状态,导致这种结果的原因是这里结合病原体的抗体其实不是特异性的,如登革病毒中4种血清型都对应着各自特异性的抗体,都是对各自的血清型能进行有效完全中和,对于其他血清型就无法完全中和。
这时候能识别Fc的免疫细胞(表面有Fc受体,可以与Fc结合)来主动去结合这些他们认为没有毒力的抗体——病毒复合物,准备对病毒进行最后一步的清理。这时候一直在“装死”的病毒发动了它的攻击,在借助了Fc结合在免疫细胞上后,病毒离这些原来要消灭病毒的杀手们更近了,于是通过各自的手段侵入这些免疫细胞,在它们体内进行大量同类病毒的繁殖,从而加速了感染的进程。然而一般拥有Fc受体的细胞都是来源于骨髓细胞系的免疫细胞 。代表病毒:登革病毒。
2. 补体介导的ADE效应
我们知道补体系统中有几种完全不同的补体激活途径,但不论是哪种激活途径,这都不重要。这里最重要的是补体系统被激活了。补体在未被激活之前就是游离在血液中的蛋白质,本质上安分守己的老实人。在被激活之后也是社会的一块砖,哪里需要哪里搬。但是这块砖有时候会被别有用心的病毒们盯上给利用了,宿主细胞中广泛存在着表面具有补体受体的细胞,也就是能和补体结合的细胞其实要远比能结合Fc的细胞多。这一事实暗示能利用补体介导的ADE效应的病毒的威胁要更大,其威胁更难消除。
和Fc介导的ADE效应类似,这里主要是补体和病毒(或病毒-抗体复合体)结合了。但是这个补体,或者这里补体所结合的抗体其实不是特异性的针对这个病毒的,没有做到完全抹去病毒毒力。但是这时候宿主体内却有很多不同细胞系的细胞可以和这种补体-病毒(或补体-抗体-病毒)复合物中的补体相结合,让病毒有了更多的可乘之机。导致了病情的急剧发展。代表病毒:West Nile virus,HIV-1和Ebola virus。
3. 一个新的机理——可产生ADE效应
构像变异:在最新的体外实验研究中,科研人员们揭示了一种全新的产生ADE效应的机理。首先研究人员们设计了一种全新的抗体,这个抗体可以结合在冠状病毒的S蛋白上,并且可以完全中和。但是这里完全中和病毒的抗体对冠状病毒的S蛋白构像产生了影响,使S蛋白构像发生了变异,拥有了即使已经被抗体结合上去了,但S蛋白还是能结合到宿主细胞上的能力。使得拥有Fc受体的免疫细胞在这种情况下更容易被感染,这导致了类似Fc介导的ADE效应,说类似是因为之前不论是Fc介导的还是补体系统介导的ADE效应都是二次感染不同毒株的病毒时才会出现的现象。
然而这一体外实验结果直接向我们展示了另一种全新的机制:即使是在初次感染的时候,不适当的抗体也会直接导致ADE效应的产生。令我们欣慰的是该研究团队只是在体外实验中发现了这一现象。但是即使在体内实验中目前还没发现这种机制的ADE效应,我们还是应该谨慎小心为上,特别是在应用抗体进行治疗的时候要警惕ADE效应的产生。代表病毒:严重急性呼吸道综合症冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒。
三、ADE效应与新冠病毒疫苗研发:
ADE效应对人类健康最大的威胁是把我们用来保护自己的盾变成了刺杀自己的矛。以己之盾,化矛攻之。这盾就是疫苗。所以我们看到了疫苗研发周期长,而且一步一步的精确设计规划,就是因为疫苗的研发不能操之过急,实验中任何一次没有照顾周全的操作,都可能对结果产生严重影响。
假如,如果真的证实了新冠病毒存在ADE效应,也将为新冠病毒疫苗的研发蒙上巨大的阴影!
登革热病毒疫苗就是例症,菲律宾于2016年成为第一个在大规模免疫计划中使用登革热疫苗的国家。但后来发现该疫苗只对曾经染病的人有效,未曾染病的人反而可能出现更严重病症,因此2017年12月已全面停止接种计划。
登革热疫苗一直难以制作,虽然一直有公司研发疫苗。例如美国FDA批准赛诺菲巴斯德开发的登革热疫苗Dengvaxia上市。这是FDA批准的第一款登革热疫苗,它可以用于在9到16岁人群中预防由所有血清型(1、2、3和4型)登革热病毒造成的登革热。尽管赛诺菲公司生产的的登瓦夏是有史以来第一个获得批准的登革热疫苗,但科学家们已经发现这支疫苗并不完美,在临床试验中也不能同时抵抗四种不同类型的病毒。该疫苗使用后在菲律宾曾相继出现了5例接种儿童死亡案例,后被菲政府紧急叫停该疫苗接种。WHO也建议推迟上市。
更加重要的是,该疫苗只能用于已经得过登革热的人群,如果该疫苗接种从未得过的人群,有可能会导致当他们感染登革热时,产生更加严重的病情。
同样是单链RNA病毒,2003年的SARS和后来的MERS在体外动物模型中都观察到了ADE现象。因为ADE效应的存在,疫苗的研发必须兼顾所有亚型变种和抗体水平浓度。而且病毒的变异非常快,我们并没有及时以及完整的掌握病毒的所有亚型变种。
ADE效应正是我们需要随时检测新冠病毒亚型出现的原因。
因为绝大部分ADE效应的产生,往往是由多种不同血清型的病毒在两次感染同一个患者之后出现的,我们现在还没有确凿的实验证据或临床证据表明不同血清型的新冠病毒会产生ADE效应,同时我们也不能证明一定不会产生ADE效应。所以,我们还得好好的保护好自己,不管是感染过新冠病毒还是从未感染过。
科普:人体ADE效应到底有多可怕?它与新冠病毒疫苗的研发有何关系?
ADE 全称叫作Antibody-dependent Enhancement,翻译为:抗体依赖性感染加剧效应。
ADE效应(抗体依赖性感染加剧效应)是指,人体在正常情况下感染某一病毒痊愈后,免疫系统会产生针对这个病毒的抗体(或者注射了某一疫苗产生单一抗体),阻止再次感染从而实现免疫。然而,如果这一病毒后续发生了变异,人体内原有的抗体对变异后的病毒将不会起作用,而这个时候因为人体的免疫系统误以为病毒已经被“阻抑”,使得这时候人体免疫系统对此病毒完全不设防,这会导致此患者会比没有抗体的人症状反而更严重。简单的解释就是病毒在感染宿主细胞时,由于某些原因导致相关病毒抗体增强其感染能力的现象。
解释这个ADE效应最好的例子是登革热,登革热病毒有四个血清型,如果感染过二型病毒后产生抗体,若不幸再不小心感染四型时,往往会导致病毒瞬间暴增(医学上叫重症登革热),致死率提高300倍左右。
截止目前,人类已知有ADE效应的相关病毒有:登革病毒(Dengue viruses),西尼罗河病毒(West Nile virus),人类免疫缺陷病毒(HIV-1),埃博拉病毒(Ebola virus),罗斯河病毒(Ross River virus)。在体外试验中显现出ADE效应的有:严重急性呼吸道综合症冠状病毒(SARS-CoV),中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)。
一、ADE效应的发现:
研究人员最早在登革热患者中观察到ADE效应这一现象。登革热是由登革病毒(Dengue viruses)引起的急性传染病,其传播媒介是蚊子(我国登革热的传播媒介是白纹伊蚊和埃及伊蚊,俗称“花蚊子”)。
登革病毒有四种血清型(种以下的分类),在本例中类似于同一个人换了4件不同的衣服,然后抗体是通过这些衣服来识别的,但是这4件衣服之间又具有一定程度的相似性。
当一部分患者在接受治疗后,其相关症状得到了改善并痊愈后。其中部分不幸的人会被另一种血清型的登革病毒再次感染,而这次的感染后不论是发病率,还是病症都会在短时间内急剧升高加重。这种现象被确认是由于第一次感染后患者体内产生了针对这种血清型的抗体;然而这个抗体并不能很好的制止另一种血清型的病毒毒株。更糟糕的是,这个抗体会帮助新血清型毒株侵入宿主细胞,从而让病毒在更快的速度下完成繁殖-入侵-再繁殖这一过程,加重了病症程度。
二、ADE效应的三种可能作用机理:
科研人员解析了下面三个产生ADE效应的作用机理,如下:
1. ADE效应最初的阐释——Fc介导的ADE效应
Fc是抗体的主干,我们也知道这块结构是不参与病毒结合的。这里Fc起到了关键作用,其中的机理是这样的:抗体和病毒结合上,但是抗体并没有将病毒完全中和,这样导致病毒还是处于具有感染侵入宿主细胞能力的状态,导致这种结果的原因是这里结合病原体的抗体其实不是特异性的,如登革病毒中4种血清型都对应着各自特异性的抗体,都是对各自的血清型能进行有效完全中和,对于其他血清型就无法完全中和。
这时候能识别Fc的免疫细胞(表面有Fc受体,可以与Fc结合)来主动去结合这些他们认为没有毒力的抗体——病毒复合物,准备对病毒进行最后一步的清理。这时候一直在“装死”的病毒发动了它的攻击,在借助了Fc结合在免疫细胞上后,病毒离这些原来要消灭病毒的杀手们更近了,于是通过各自的手段侵入这些免疫细胞,在它们体内进行大量同类病毒的繁殖,从而加速了感染的进程。然而一般拥有Fc受体的细胞都是来源于骨髓细胞系的免疫细胞 。代表病毒:登革病毒。
2. 补体介导的ADE效应
我们知道补体系统中有几种完全不同的补体激活途径,但不论是哪种激活途径,这都不重要。这里最重要的是补体系统被激活了。补体在未被激活之前就是游离在血液中的蛋白质,本质上安分守己的老实人。在被激活之后也是社会的一块砖,哪里需要哪里搬。但是这块砖有时候会被别有用心的病毒们盯上给利用了,宿主细胞中广泛存在着表面具有补体受体的细胞,也就是能和补体结合的细胞其实要远比能结合Fc的细胞多。这一事实暗示能利用补体介导的ADE效应的病毒的威胁要更大,其威胁更难消除。
和Fc介导的ADE效应类似,这里主要是补体和病毒(或病毒-抗体复合体)结合了。但是这个补体,或者这里补体所结合的抗体其实不是特异性的针对这个病毒的,没有做到完全抹去病毒毒力。但是这时候宿主体内却有很多不同细胞系的细胞可以和这种补体-病毒(或补体-抗体-病毒)复合物中的补体相结合,让病毒有了更多的可乘之机。导致了病情的急剧发展。代表病毒:West Nile virus,HIV-1和Ebola virus。
3. 一个新的机理——可产生ADE效应
构像变异:在最新的体外实验研究中,科研人员们揭示了一种全新的产生ADE效应的机理。首先研究人员们设计了一种全新的抗体,这个抗体可以结合在冠状病毒的S蛋白上,并且可以完全中和。但是这里完全中和病毒的抗体对冠状病毒的S蛋白构像产生了影响,使S蛋白构像发生了变异,拥有了即使已经被抗体结合上去了,但S蛋白还是能结合到宿主细胞上的能力。使得拥有Fc受体的免疫细胞在这种情况下更容易被感染,这导致了类似Fc介导的ADE效应,说类似是因为之前不论是Fc介导的还是补体系统介导的ADE效应都是二次感染不同毒株的病毒时才会出现的现象。
然而这一体外实验结果直接向我们展示了另一种全新的机制:即使是在初次感染的时候,不适当的抗体也会直接导致ADE效应的产生。令我们欣慰的是该研究团队只是在体外实验中发现了这一现象。但是即使在体内实验中目前还没发现这种机制的ADE效应,我们还是应该谨慎小心为上,特别是在应用抗体进行治疗的时候要警惕ADE效应的产生。代表病毒:严重急性呼吸道综合症冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒。
三、ADE效应与新冠病毒疫苗研发:
ADE效应对人类健康最大的威胁是把我们用来保护自己的盾变成了刺杀自己的矛。以己之盾,化矛攻之。这盾就是疫苗。所以我们看到了疫苗研发周期长,而且一步一步的精确设计规划,就是因为疫苗的研发不能操之过急,实验中任何一次没有照顾周全的操作,都可能对结果产生严重影响。
假如,如果真的证实了新冠病毒存在ADE效应,也将为新冠病毒疫苗的研发蒙上巨大的阴影!
登革热病毒疫苗就是例症,菲律宾于2016年成为第一个在大规模免疫计划中使用登革热疫苗的国家。但后来发现该疫苗只对曾经染病的人有效,未曾染病的人反而可能出现更严重病症,因此2017年12月已全面停止接种计划。
登革热疫苗一直难以制作,虽然一直有公司研发疫苗。例如美国FDA批准赛诺菲巴斯德开发的登革热疫苗Dengvaxia上市。这是FDA批准的第一款登革热疫苗,它可以用于在9到16岁人群中预防由所有血清型(1、2、3和4型)登革热病毒造成的登革热。尽管赛诺菲公司生产的的登瓦夏是有史以来第一个获得批准的登革热疫苗,但科学家们已经发现这支疫苗并不完美,在临床试验中也不能同时抵抗四种不同类型的病毒。该疫苗使用后在菲律宾曾相继出现了5例接种儿童死亡案例,后被菲政府紧急叫停该疫苗接种。WHO也建议推迟上市。
更加重要的是,该疫苗只能用于已经得过登革热的人群,如果该疫苗接种从未得过的人群,有可能会导致当他们感染登革热时,产生更加严重的病情。
同样是单链RNA病毒,2003年的SARS和后来的MERS在体外动物模型中都观察到了ADE现象。因为ADE效应的存在,疫苗的研发必须兼顾所有亚型变种和抗体水平浓度。而且病毒的变异非常快,我们并没有及时以及完整的掌握病毒的所有亚型变种。
ADE效应正是我们需要随时检测新冠病毒亚型出现的原因。
因为绝大部分ADE效应的产生,往往是由多种不同血清型的病毒在两次感染同一个患者之后出现的,我们现在还没有确凿的实验证据或临床证据表明不同血清型的新冠病毒会产生ADE效应,同时我们也不能证明一定不会产生ADE效应。所以,我们还得好好的保护好自己,不管是感染过新冠病毒还是从未感染过。
给业界和企业主看的统计季报,印象里打一直名列前矛,衰神一次没进去过[摊手]今年一季度打没什么曝光,只有一个宣传很少但意外大热的映画,照样前几,点数还很高,因为cm曝光和网络热度高,所以衰神糊不是没曝光的问题,是自然糊,没有很强的人气基础和大众好感度基础,自己和45所又不作为,只能自然被淘汰
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