氧化应激是肿瘤一个重要的诱发因素和病理特征,活性氧的相对过量,与癌症直接相关。研究表明,急性和高浓度的活性氧可导致DNA损伤并诱导细胞凋亡,中等浓度的活性氧可诱导暂时性或永久的细胞周期阻滞和细胞分化,慢性和低水平的活性氧则会促进细胞有丝分裂和增殖,增加基因组的不稳定性,进一步导致肿瘤和癌症的发展。由于癌细胞在消除活性氧方面的效率较低,且对活性氧的敏感性高于正常组织,因此活性氧可以选择性地杀死癌细胞。因此,“氧化促进疗法”的概念已经发展起来。研究表明,增加肿瘤微环境中活性氧浓度可抑制大鼠的肿瘤。

自20世纪70年代以来,雷公藤作为免疫抑制剂广泛应用于临床,在治疗自身免疫性疾病方面表现出良好的疗效。雷公藤的许多抗癌成分可直接引起细胞凋亡,因此其抗癌作用引起了研究者的广泛关注,雷公藤如何参与氧化应激的诱导,触发癌细胞凋亡的作用?

氧化应激和抗氧化系统

活性氧有许多类型,如O2−和过氧化氢;三电子态的;处于初级激发态的单线态氧。为了应对氧化应激,内部抗氧化剂(如GSH)增加,抗氧化酶系统(如过氧化氢酶)激活,以去除产生的ROS或活性氮(RNS),以防止氧化应激损伤。抗氧化和抗氧化酶系统,如超氧化物歧化酶、非酶促抗氧化剂以及与抗氧化剂相互作用的调节因子,包括氧化应激反应的核心传感器核因子E2相关因子2(Nrf2)。高浓度的Nrf2能抵抗氧化应激下ROS诱导的损伤。在生理条件下,Nrf2受Keap1调控,当ROS/RNS增加和氧化应激发生时,Nrf2迅速与Keap1-Nrf2复合物分离并进入细胞核,与下游的多重效应靶基因结合,促进下游基因如NQO1、GSR、HO-1、HMOX1、GCLC、GCLM和SLC7A11的转录。因此,在氧化应激过程中,许多Nrf2靶基因表达上调,以维持细胞存活、分裂甚至癌变。

氧化应激与癌症

活性氧参与电子转移,在调节信号传导、分化、细胞损伤和死亡中发挥关键作用。活性氧水平受到细胞抗氧化防御系统的严格调控。当受到有害刺激时,氧/氮自由基的产生增加,导致活性氧和活性氮的积累,破坏了正常的氧化还原平衡。此外,抗氧化能力的降低可能会导致氧化应激;还原/氧化GSH比值或NADPH/NADP+比值的失衡也会导致氧化应激并增加活性氧。

活性氧可以以一种矛盾的方式影响癌症的进展,或刺激肿瘤的形成,支持癌细胞的转化和增殖,或促进细胞凋亡。在低、中水平上,活性氧可能通过作为信号分子或促进DNA的突变来促进肿瘤的形成。高浓度的活性氧/活性氮则可通过凋亡信号调节激酶1、JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。脱离细胞基质可诱导高水平的活性氧,这对转移性癌细胞迁移到远处器官的过程来说是一个挑战。高浓度的活性氧可激活癌细胞凋亡、坏死和自噬,从而限制癌症进展。

氧化应激在雷公藤抗癌活性中的作用

雷公藤的化学成分包括二萜、三萜、倍半萜和生物碱。

雷公藤的组成部分调节多种细胞信号通路。

1972年首次分离出来的雷公藤甲素是雷公藤成分中研究最多的(图2),具有强大的抗肿瘤、免疫抑制和抗炎特性。近年来研究发现,雷公藤甲素诱导的氧化应激可导致细胞凋亡,然而,雷公藤甲素诱导细胞凋亡的机制是复杂的。有研究表明,雷公藤甲素的疗效是由氧化应激途径介导的。雷公藤甲素可通过增加ROS和降低GSH水平来诱导大鼠肾上皮细胞NRK-52E的氧化应激。同时,研究发现雷公藤甲素可以通过影响Nrf2和SLC7A11来诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中,雷公藤甲素通过抑制癌细胞中Nrf2的表达和转录活性来增加癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。雷公藤甲素作为一种有效的Nrf2抑制剂,在患者源性异柠檬酸脱氢酶1突变的胶质瘤细胞中表现出选择性的细胞毒性。雷公藤甲素抑制了GCLC、GCLM和SLC7A11的表达,破坏了GSH代谢,并与异柠檬酸脱氢酶1突变体新形态活性衍生的ROS建立了合成致死作用。Minnelide是雷公藤甲素的水溶性前药,在各种临床前癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。

雷公藤红素是一种苯醌甲基三萜,也是从雷公藤中分离出的活性天然产物(图2),具有治疗多种疾病的潜力,包括抗类风湿关节炎、抗氧化和抗癌作用。雷公藤红素可能通过增加ROS水平诱导细胞凋亡和自噬来抑制癌症的生长,或直接与抗氧化酶过氧化物还蛋白-2结合,导致ROS依赖的内质网应激(ERS)、线粒体功能障碍和胃癌细胞凋亡。雷公藤红素可以诱导ERS和C/EBP同源蛋白积累,同时激活转录因子,从而诱导细胞凋亡。雷公藤红素处理的人乳腺癌细胞MCF-7通过ROS-PKC-AMP通路诱导细胞凋亡;通过激活JNK诱导ROS的积累,进而启动线粒体介导的凋亡。雷公藤红素诱导的ROS可以激活许多信号通路,如涉及MAPK家族成员的信号通路,包括p38、JNK和ERK12,进一步诱导细胞凋亡。研究发现雷公藤红素诱导乳腺癌和结肠癌细胞凋亡,其特征是内质网和线粒体空泡化。雷公藤红素可诱导细胞线粒体功能障碍,破坏线粒体膜,促进Cyt-c释放,激活caspase-3和Bax的表达,从而诱导细胞凋亡。

雷公藤乙素是一种存在于雷公藤中的二萜内酯类化合物,通过p38和ERK/MAPK信号通路通过ROS介导的内质网应激诱导细胞凋亡表现出潜在的化疗作用(图2)。

结论
关于补充还是抑制抗氧化剂来调节ROS,仍存在相当大的争议。一些研究者假设,补充抗氧化剂可以用于预防癌症,同时通过防止毒副作用来增强化疗和放疗,然而这些理论都没有得到可靠的临床和实验数据的支持。近年的研究集中在通过线粒体ROS途径诱导细胞凋亡。线粒体ROS对T细胞的激活至关重要,增强线粒体活性和ROS的产生,通过效应/记忆T细胞的扩张,与程序性细胞死亡蛋白1阻断的杀瘤活性协同作用,从而达到抗癌作用。在本文中,重点综述了雷公藤在氧化应激诱导触发癌症细胞凋亡过程中的作用,提供了一种新的抗癌机制。 https://t.cn/EwXZcV2

本周运势提醒(·11月8-11月14):混乱之后,以后的每天都是好日子

本周开始,天王对冲的火水的合相,同土星形成T三角的相位。这亦是今年最后两个月中,最具挑战的能量。这也意味着,一旦我们咬牙坚持过去,之后的每一天都会是好日子。因此我们更需要鼓起勇气,理智的面对可能会发生的变化和混乱。我们的思维、表达,以及精力、体能,很可能会受到限制。小心情绪上的起伏,或者是大起大落的表现。或许会有段时间,我们会变的有些伤感、敏感,会有活力不足,易感疲惫、倦怠的表现。

特别是对于摩羯、水瓶、双子、处女、白羊来说,你们也要小心被牵扯到是非的旋涡中。不管是你们针对别人,还是被别人所针对。这都会带来不友善的,紧绷的能量。尽可能的让自己保持放松,不要有太多的压力。避免较真的表现,对于留不住的人与事,不如就算了吧。有些事情,没必要太过执着,和自己过去不去。与此同时,太阳和海王将会形成和谐相位;而在本周六,金星也会和天王星,形成调和的相位。即便我们会处在种种的状况中,但这同样会给我们带来转机。海王的慈悲,以及金星的美好,带来了充满疗愈的能量。因此那些看起来有些糟心、狗血的事情,到了周末之后,将会逐渐平息下来。有人很可能会突然释怀,觉得之前在意的那些事情,其实也没那么重要。特别是对于狮子、双鱼、水瓶、金牛、天秤,会非常有好。即便你们之前正处在某种麻烦中,那么在此之后,在这里失去的,也会在别处得到。值得注意的地方在于,本周的二,9号之后。太阳和木星,形成困难的四分相位。

对于太阳、上升是狮子座、射手座的小伙伴们来说,很可能会遇到挑衅的能量。外界会给你们带来一些限制,让你们放慢发展的脚步;不排除也会有人质疑你们的行为或者是能力。无论怎样,你们都要保持谨慎,以免被人抓住把柄。总之,已经到了今年最后的关卡。我们应该学会理性的看待运势的起伏,不去期待,亦不去恐惧什么。让应该发生的发生,让将要过去的过去。允许宇宙的能量,来帮助我们完成能量的整合与扬升。只有走过最难走的路,以后的每一步都会更容易。

太阳、上升是白羊座:本周当中,在沟通上的表现,能量欠佳;工作中,事业上的压力也会比较大。和团队、部门之间的互动,欠缺默契。很容易给你带来格格不入的感觉。周二之后,留意当前感情的动向,短期内不太适合你们对感情做出长远的规划。到了周五、周六之后,财运、人际上或将迎来转机。可以从人际、合作中,获得一定的帮助,凡事不要死磕硬抗。需要格外关注自己身心健康,量力而为的一周。事业上不要太强求。

太阳、上升是金牛座:周一开始,你们很可能会有信心激增,勇气回归的表现。有机会在团队、部门中独当一面。但在现实的境遇中,不管是在资金运作,工作安排,事业规划的事情上,都会面临很多的课题和障碍。有些事情,看起来并不是特别顺利。包括在感情中,也会有种停滞不前的状况。不过好消息在于,从周五、周六开始,一切将会迎来转机。你们亦会通过一己之力,扭转对自己不利的局面。重拾在事业中的主导权。有些困难只是黎明到来之前的黑暗。

太阳、上升是双子座:从本周二、周三开始,人际、合作上的不得力;团队中被排挤;发展不明朗的状况,会给你们带来不小的压力。不排除你们当中的某些人,也会在单位中争取到一定的话语权,但暂时看起来,你们似乎很难服众。以至于让自己的处境变的被动。不过到了周六之后,这会给你们带来转机。有些事情,开始朝着你期待的反向发展,包括在感情中,桃花的几率也会有所激增。不要把自己局限于狭小的事情上,过度专注事业,很可能会让你们变的暗淡无趣。需要你们好好调整自己的心态,尽量保持开心以及活力。当前团队、部门的状况并不明朗,可以期待下周六之后,看看是否有机会加入到自己喜欢的部门或者是项目中。自己开心就好。

太阳、上升是巨蟹座:本周当中,财运上的变化、起伏会比较大。机遇和透支的状况同在,不排除在健康上、生活中,会有不小的支出。这将会给你们带来一定的压力。与此同时,你的伴侣、同事、合作伙伴等,在从本周三开始,很可能会成为众矢之的,不排除你们的事业,投资等等,也会受到人事的限制,而遇到了瓶颈。有些事情,不是你自己想要去做,就可以做好的。缺乏外界的配合,你们也很难做出成绩。不过到了周六之后,或将有意料之外的好消息传来,有机会缓和你焦虑的神经,紧绷的状态。不必用别人的过程来惩罚自己,也不要为别人强出头。避免那种想要去依赖别人的念头,试着去开发以及信任自己的直觉。

太阳、上升是狮子座:本周当中幸与不幸可能会同时存在,甚至很可能命运本身给你安排了一个剧本,但是你自己却并不愿意去接受。这让你们看起来有些叛逆,留意和工作、人际以及健康有关的状况。与此同时,钱财、物质上,也会有透支的可能。容易因为聚会社交而花钱,亦或者是工作上、业绩上效率不是太高,有点出力不讨好。不过到了周六之后,事业上或将出现转机,连带着人际、合作,以及沟通的运势,也会一起水涨船高。如果你们之前有为了某人而花钱的状况,那么之后也会有所改观。不必给自己太多的压力,背负太多不属于自己的责任。

太阳、上升是处女座:虽然本周开始,你们有会获得贵人的助力,但你们自己的状态会有所欠佳,特别是到了周三之后,工作、生活中精力的透支,灵感的匮乏,会让你们感觉有些压抑。情绪的起伏也会比较大,留意健康上、体能上的状况,这很可能会给你们带来一种不堪重负,但又无法逃避的感觉。需要你们依靠坚强的意志,冲破难关。到了周六之后,财运的状况的会有不错的转机,你们也可以稍微放松下来,期待以及规划未来。或许有时候是你们对自己的要求太高了,事实上不需要过度追求完美,只要经历去做就好。这是你们保持付出的阶段,短期内不要太期待结果和回报。避免对感情有太多执着,这可能会让你感到不值得。

太阳、上升是天秤座:本周三开始,人际的状况频发,小心被拖后腿,或者是有感情上、人情世故上的课题。有可能你会发现,原来人和人之间,是如此的不同。所谓的共情,或者是被懂得、被体谅,也是可遇不可求。因此你们需要保持高度的理性,避免被过度感性的表现,影响到自身的判断。在工作、团队中,有机会扮演重要的角色,只是相对来说,不太容易获得话语权,决策权。到了周六之后,感情中活力提升,魅力回归。适合你们在人前大胆的展示自己。这将会给你们良好的回应,以及运势上积极的推动。保持善念是非常重要,甚至你们可能会因为某个微小的善念,而获得幸运的加持。

太阳、上升是天蝎座:周二之后,财运的表现欠佳。在沟通、合约,以及和家人有关的事情上,会比较被动。特别是到了周三之后,有可能会说什么、错什么,自己会有些身不由己,无法为自己辩解和证明。不管是在工作中还是和团队部门的互动中,都会有种对接不顺利的表现。甚至会带来无用功的可能,不排除健康上、精力上,也会有很大的透支,让你们心有余而力不足。因此在本周中,要量力而为。不过好消息在于,本周感情的上、事业上的格局良好。自己的才华和作品,也会备受赏识。到了周六之后,人际、合作上,也会有好消息传来。所以不用总是盯着那些糟糕的事情,多想想美好的人,美好的事,心好命自好。

太阳、上升是射手座:从周二开始,你们有可能会遇到发展的瓶颈。对考试、深造,职位晋升以及外出远行,不太有利。与此同时,周三之后,财务上的压力激增。自己的欲望爆棚,不排除还需要为别人花钱买单。需要保持理性,有所克制的一段时间。这也会指向诸如冲动消费,不理智的决定。不排除你们当中的某些人,也会被冠以自私、吝啬的标签,也容易因为坚持自我,而得罪了别人。不过到了周六之后,或许别人也会了解到你们的良苦用心。工作中,生活中的危机解除,这也很时候你们兑现承诺,做出决定。虽然物质的压力可能还会持续一段时间,但的在工作中,团队中,还是应该把握好机会,尽人事听天命,莫问前程。

太阳、上升是摩羯座:本周中你们的压力会越来越大,需要操心的事情也会很多。甚至原本不属于你的事情,也会被过度到你的身上。但从另一个层面上来说,压力越大,责任也会越大。特别是在和工作、家庭、以及资金运作有关的事情上,看起来都在等你做出决定和表态。因此在这个过程中,你们会有些压抑。无法让自己保持放松,即便如此,我依然会鼓励你们去勇敢的面对困难。有问题显露出来,自然需要有人来解决。或许你现在会感觉辛苦一些,但当你真的去面对和解决之后,你才可以拥有真正的话语权、决策权。周六之后,情商的提升,会给你们的财运、事业,带来一些转机。深吸一口气,潜入到更深的海里,去探寻深海你的宝藏,承担起你的命运。

太阳、上升是水瓶座:从本周开始,你们会有种一波未平一波又起的感觉,之前的人际的状况,到了周三之后或将平息下来。但在沟通上、人情世故上,会有不尽人意的表现。有些事情,似乎正在脱离你的掌控,不是你想要怎样就可以怎样。不过好消息在于,本周对你们的财运、资金运作、业绩提升会比较有利。而到了周六之后,或将迎来发展或者是晋升的机会。即便你们自己并不是特别情愿,却也有机会被运势推到人前,有不俗的表现。需要认清现实,不要放大理想的一周。保持务实,会让你们更容易做出成绩。

太阳、上升是双鱼座:在本周当中,你们个人的势能有所提升。在工作、生活中,可以独当一面。但怎奈遇到的人和事,并不是很给力,甚至有可能会拖了你们的后腿。对某人甚至人性感到失望,也会让你们有种和外界、团队格格不入的感觉。以至于你们的能力在单位中,缺乏可以发展的空间。不过到了周六之后,或许你们还会找到别的目标和方向。这意味着,即便遇到了什么困难,也会找到解决困难的方法。因此做好你们自己分内的事情就好,有人不能理解,这未必是你们自己的问题。良好的沟通,合理的表达,会给你们带来意想不到的好运气。不需要过度迎合他人的一周,不需要可疑的合群。如果你们有财运的压力,同样在周六之后会有所回暖。

#一下雪故宫变成了南天门#

【滚动|立冬战雪暴,天津在行动】https://t.cn/A6x2Ujpt

  13:20分更新

  天津市南翠屏公园自11月7日13时起对公园山体、内环道路和局部区域进行封闭,请游客远离山体和湖面,注意自身安全。开放时间另行通知

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  12:45分更新

  7日上午,天津大道由滨海新区至市区方向因桥梁结冰封闭,交警万年桥大队多名警力持续坚守,引导车辆提前绕行,保障通行安全。

  公安交管部门提示,大雪天气应尽量选择公共交通出行,如驾车出行,应谨慎驾驶,尽量绕开立交桥等易结冰湿滑路段,注意礼让非机动车和行人,有效减少交通安全隐患。

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  11:40分更新

  受降雪影响,气温较低,蓟州区将出现道路结冰现象,该区相关部门和人员已经做好相关防范。 受降雪影响,为确保游客游览安全,梨木台风景和盘山景区登山索道暂停营业。(津云新闻记者霍艳华)

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  11:30分更新

  记者从通莎客运站获悉,11月7日,因受恶劣天气影响,大部分班线已停止发班,仅有部分班线正常发车,旅客可通过微信公众号进行班次查询,请已购买停运班车客票的旅客从购票网站或到车站办理退票手续,车站将全额退款,请各位旅客安排好出行时间,以免跑空,影响出行。(津云新闻记者董立景)

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  11:15分更新

  天津市气象台于2021年11月07日10时30分将暴雪橙色预警信号升级为暴雪红色预警信号:目前除蓟州外天津大部分地区已出现15毫米以上强降雪天气,预计未来6小时内上述地区强降雪仍将持续。请有关单位和人员作好防范准备。(津云新闻记者 吴宏)

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  9:55分更新

  11月7日凌晨,天津普遍中到大雪,公路中心按照除雪预案,全面组织全市公路应急除雪队伍有序开展除雪作业,保证桥涵、主干路恢复基本通行条件,全面封闭高速公路并发布信息,加紧完成1-2遍融雪剂撒布。6时许,暴雪黄色预警升级为橙色并发布道路结冰黄色预警,升级为I级应急响应,各级养护部门根据雪情妥善应对,按照职责采取措施,做好除雪除冰防范。

  截至7日上午9时,除雪作业正持续进行,已出动除雪铲等机械600余台,应急队伍人员1200余人,撒布融雪剂及溶液千余吨。下一步本市公路部门将根据雪情,有序开展公路除雪作业,应急队伍全员上岗,及时调配物资,全力保障道路基本通行条件。(津云新闻记者董立景)

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  9:20分更新

  7日5时,天津市清雪指挥部下发全市清雪令,全面开展清融雪作业。

  7日6时,暴雪黄色预警信号升级为暴雪橙色预警信号,市清雪指挥部同步将除雪二级应急响应升级为一级响应,要求各成员单位、各区清雪指挥部,立即按照除雪一级响应要求全力做好各项应对工作。截至7日早8时,各区共出动作业人员3.2万人次,各类作业车辆3580余台次,撒布各类融雪剂2.1万余吨。目前所有主干道路、快速路及桥梁涵洞等道路畅通,无道路结冰现象。各区专业除雪队伍,持续进行作业。(津云新闻记者段玮 摄影 马成)
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  8:55分更新

  为了应对雪情,天津市各级道路部门24小时值守,已经开展了道桥设施巡查检查,以便及时发现处置设施隐患,第一时间进行修复,确保设施和行人安全。

  此外,本市还进一步加强了道桥养护施工工地管理,开展了施工工地专项检查,重点检查安全管理及应急处置人员及时到位情况,安全应急物资配发情况,道桥设施、施工围挡、脚手架加固情况,停止高空作业落实情况,工地用电、用气安全情况等,确保雨雪大风极端天气各项处置措施落实到位。(津云新闻记者段玮 摄影 马成 )
  

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  8:05分更新

  记者从北京铁路局获悉,受降雪天气影响,导致管内京津城际、京沪高铁、津秦高铁、津保客专部分列车晚点或停运。请广大旅客关注车站公告或铁路12306网站查询详情,妥善安排出行。

  受降雪天气影响,目前涉及到天津站C2002,C2202,C2004,C2206,C2006,C2010等多趟京津城际列车晚点,请大家合理安排出行时间,实时情况以12306公布信息为准。

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  7:45分更新

  11月7日,天津迎首场降雪,记者从天津公交获悉,截至早晨7点,市区运营线路首班车均已正常发出。受雪天影响,高速路封闭,市公交集团8条走高速运营的远郊线路执行特殊天气预案,绕行运营。蓟州区12条村村通线路延线临水临崖处于待发状态。宁河地区部分乡村公路积雪,9条公交线路双向待发。

  另,记者从天津机场获悉,目前航班起降正常。(记者 董立景 摄影 马成 吴涛)

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  7:10分更新

  11月7日,天津迎来首场降雪,记者从天津高速获悉,目前因降雪,天津境内高速全线封闭。

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  6:25分更新

  6时10分,天津市气象台将暴雪黄色预警信号升级为暴雪橙色预警信号:目前天津大部分地区已出现强降雪天气,预计未来6小时内天津中南部地区、东部地区仍将出现10毫米以上的强降雪。请有关单位和人员作好防范准备。

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  5:15分更新

  天津市气象台于2021年11月7日04时32分发布道路结冰黄色预警信号:预计受降雪天气影响,今天早晨到夜间本市大部分地区路表温度低于0℃,将出现道路结冰现象,请有关单位和人员作好防范准备。


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