#科学# 从“1”开始 实现“0”的突破
——大规模斑马鱼定向突变体库建成记

斑马鱼,因全身布满多条深蓝色条纹似斑马而得名。这种不起眼的生物,却是撬动许多学科发展的基础——其基因和人类基因相似度达87%,因此被应用在生命科学、健康科学和环境科学等领域的研究中,与线虫、果蝇、小鼠一样,是常用的模式生物。

从2013年开始,在中国科学院院士朱作言、孟安明的号召下,国内30多家实验室先后加入“斑马鱼1号染色体全基因敲除联盟”(ZAKOC)。经过6年协作攻关,科学家针对斑马鱼1号染色体上的1333个基因进行系统性基因敲除,成功敲除了其中1029个基因,实现了中国斑马鱼资源库“从0到1”的突破,也为相关学科开展研究奠定了基础。

在国家“十三五”科技创新成就展上,由中科院水生生物研究所(以下简称水生所)牵头完成的这一成果——“建成自主知识产权的大规模斑马鱼定向突变体库”入选基础研究展区,出现在生物科技相关成果的第一展板上。

做基础研究的基础

与小白鼠相比,斑马鱼繁殖力强、发育迅速、胚胎透明、体外受精、体外发育等生物学特征,更加便于科学研究。但在2012年前,国内对斑马鱼的研究却非常“小众”,只有少数实验室在开展相关研究。

而在同一时期,美国、欧洲都建成了斑马鱼资源中心,澳大利亚等地区也建有斑马鱼库。此前,欧美国家发起过几次“从表型到基因型”的正向遗传学突变体库构建和筛选计划,但这些突变体全部保藏在国外,中国科研人员很难获取,加之知识产权等原因,转化研究更加受限。

“没有斑马鱼研究作为基础,许多学科基础研究很难开展。”水生所研究员孙永华介绍,开展斑马鱼研究是许多“基础研究工作的基础”。因此,建立自己的斑马鱼资源库和自主知识产权的斑马鱼突变体库尤为迫切。

国家层面也意识到斑马鱼研究的重要性,2012年10月,国家斑马鱼资源中心在水生所成立,主要任务就是为国内收集、创制、整理、保藏和分享斑马鱼研究资源。

然而设立中心只是第一步,如何大规模创制和收集斑马鱼品系资源才是迫切需要解决的问题。几个月后,新一代基因编辑技术CRISPR/Cas9系统问世,让中国斑马鱼研究人员看到了曙光。

“那时,‘基因剪刀技术’刚被证实有效,大家敏锐地意识到这个技术能够非常高效地定制我们所需要的斑马鱼品系。”孙永华回忆道。

2013年2月,CRISPR/Cas9技术被成功应用于斑马鱼。在朱作言、孟安明的召集下,水生所、清华大学、中科院动物研究所、北京大学等24家机构的30多名学者迅速集结,组成了ZAKOC,开启了“从基因型到表型”的斑马鱼大规模反向遗传学筛选研究。

打造斑马鱼研究“国家队”

“当时大家已经意识到,斑马鱼是一种很重要的实验材料。只有中国积累起足够的实力,才能去谈国际合作问题。只跟在别人后面做,必定要受制于人。”北京大学生命科学学院教授张博是该联盟的发起人之一。她表示,尽管有很多不确定性,但意识到其中的战略意义,国内斑马鱼学界的力量很快以水生所为中心集结起来。

“大家一致认为要从斑马鱼的1号染色体开始敲。”孙永华表示,斑马鱼有25条染色体,其中1号染色体有1300多条基因,基因数量是25条染色体的平均数,作为样本非常合适。

虽然大家的热情高涨,但现实“捉襟见肘”。

一方面,作为重要的模式动物,斑马鱼的基因敲除技术在当时仍不成熟,极大限制了其基因功能研究。

“最大的挑战在于没有前人做过,这是‘基因剪刀技术’出现后,首次在脊椎动物身上大规模应用,谁也不知道会发生什么,只能见招拆招。”水生所高级工程师潘鲁湲2014年加入项目,在她看来,正是大家毫无保留的互相帮助,才能“逢山开路,遇水架桥”。

据介绍,先后有30多家实验室参与项目,实验室间的完成度也难免会有差异。“遇到困难,大家首先想的总是怎么配合解决问题。”孙永华表示,经常是某一家遇到瓶颈“敲不动”了,其他实验室就主动领回来接着“敲”。

每隔一段时间,所有参与计划的科研人员还会相互邀约,举行项目协调会,了解彼此进展,及时调整研究方案和策略。“具有协作精神是这支队伍最大的特点。院士作为领衔科学家把控方向,各实验室开展工作就能劲往一处使。”孙永华说。

另一方面,作为一个自发的科研联合攻关团队,这项工作并没有专项经费支持。鱼要吃饭,人要吃饭,实验室也要运转,都是最现实的问题。绝大部分时间里,能采取的方法只有一种:省吃俭用,自筹经费。

“支撑大家坚持下去的,是作为中国科学家的责任感。”张博坦言,仅她所在的实验室,前后就有二三十人参与到这项工作中。大部分人都是幕后英雄,尤其是研究生们。“通过参与这项研究,更多的青年科研人员掌握了最前沿的技术,成为我们的生力军。”

回顾这几年的工作,孙永华表示,科学探索本就充满不确定性,但通过这项研究计划,凝聚、锻炼了一支科研队伍,“这是我们最大的收获”。

发挥好建制化优势

经过6年多的研究、前后四五百人的付出,中国科学家利用CRISPR/Cas9技术,针对斑马鱼1号染色体上的1333个基因进行系统性基因敲除,成功敲除了其中1029个基因,获得针对636个基因的1039个可传代的突变型,首次实现了脊椎动物整条染色体的系统性基因敲除。

所有突变品系和遗传信息全部通过国家水生生物种质资源库——国家斑马鱼资源中心对学术界公开。不仅引领了国际斑马鱼表型组研究,而且建成了我国首个大规模斑马鱼定向突变体库。中国的国家斑马鱼资源中心也成为公认的国际三大斑马鱼资源库之一。

张博表示,回顾过去几年的付出,一切都是值得的。伴随着这一计划,中国的斑马鱼学界不但完成了“从0到1”的突破,更搭建起一个平台,吸引众多海外青年学者回国建设实验室。据统计,2020年,我国的斑马鱼研究产出的全球占比已超过29%,成为全球产出体量第一的国家。

“协作是项目成功的重要原因,几十家实验室共同协作完成这样一项工作,在国内外都是不多见的。”对于潘鲁湲和她的同事们来说,最直观的工作体验是从北京到广州、从上海到成都,把分散在全国的斑马鱼品系收集起来,然后整理归类。

而作为牵头单位,水生所也通过这一计划,建立起了斑马鱼品系保藏体系,并整合出一套工作流程。“斑马鱼1号染色体敲除计划是一个开始,帮我们理清了收集、验证、保藏等流程,为后续开展更大规模的斑马鱼反向遗传学筛选计划奠定基础。”孙永华说。

“这项自发性协作研究,以斑马鱼1号染色体全基因敲除计划为源头,团结和凝聚了中国以斑马鱼作为模式动物开展研究的群体,进一步促进了以斑马鱼为对象在发育、代谢、毒理等方面的基础研究,以及其在生物技术创新、药物研发、水产育种、水环境效应评价等领域的应用研究;以该团队为核心,承担了国家重点研发计划中‘斑马鱼发育与代谢突变体库的系统创制’项目,并在相关产业应用中展现出良好的潜质。”水生所所长殷战表示。

正如中国的斑马鱼领域的科研工作一样,如今中国的科研逐渐由并跑迈向领跑阶段,更需要能动性地发挥出建制化、大团队协同作战优势,聚焦基础领域,开展全链条、跨部门协同攻关,为实现高水平科技自立自强提供有力保障。
来源:中国科学报

【[中国赞]泉州:项目起势 发展胜势】12月7日,随着高精度地基授时系统泉州站在泉州市公共文化中心工人文化宫启动建设,福建省首个国家大科学装置正式落地。这是泉州项目建设“进行曲”中的一记振奋音符。

发展是第一要务,项目是第一支撑。今年以来,泉州市结合推进“产业链招商季”活动,深入开展12个“抓项目、促发展”系列专项行动,找准找实项目支撑和工作抓手,将各种优势和积极因素兑现为加快建设海丝名城、智造强市、品质泉州的澎湃动力。工业园区标准化建设、抓征迁交净地、抓创新促应用、抓招商要落地、聚城畅通、营商环境持续提升……一个个专项行动满弓劲发,大项目好项目全面起势,拼出泉州发展胜势。

“三服务”
项目攻坚拉动投资40多亿元
征收拆迁向来是项目大提速、区域大发展的“先手棋”。今年8月,一场“抓征迁交净地百日攻坚”专项行动在全市迅速铺开,分扫尾清零、集中攻坚、启动征迁三类精准施策,剑指攻破47个征迁项目“堡垒”,腾挪出600万平方米的发展空间。

何以清障?一线征迁故事里涌动着“三个服务”的泉州秘诀。

干部服务群众,“一户一策”解民忧。鲤城区爱国路周边片区安置房及通政小学北校区扩建项目仅耗时5天征收签约率达92.98%,13天完成100%签约任务量,刷新了该区项目征迁的最快速度。这背后离不开征收工作组数轮摸排,入户解读政策近千次,深入了解汇总被征迁户信息,做好图纸复核、附属物清点、产权确认、初步结算等前期工作,为签约启动打下的良好基础。“除了解决家庭纠纷、邻里矛盾等,我们还主动联系房屋中介、银行进驻指挥部提供现场服务,‘一站式’帮助群众解决后顾之忧。”工作人员林菲坦言,“居民家里的狗还会不会吠你”早已成为干部入户工作到位与否的衡量标准。

政府服务企业,“工作专班”巧破题。毗邻泰禾广场,靠近市行政中心,这样的区位优势吸引不少企业扎根丰泽区东海后埔片区,仅规上企业就有8家。企业主动搬迁意愿不强、证照不齐、配合度不高……面对种种难题,征收指挥部成立由区委副书记任组长、相关区领导任副组长、职能部门及街道干部参与其中的企业工作专班,针对企业搬迁遇到的“新用地审批”“历史遗留”等困难开展各项帮扶措施,为企业提供暖心服务,在集中攻坚阶段就一举攻下了42宗。

机关服务一线,“跨区协作”啃硬骨。泉州大桥及接线扩改工程的前期征迁涉及三个地区,协调难度大、区域范围广。以专项行动为指导,三地政府拧做一股绳:鲤城多部门协同实地踏勘、修改征迁方案,数次登门耐心动员,赢得宝海庵同意迁建;丰泽运用司法力量,最大力度保证群众的合法利益和诉求;晋江积极协调群众在征地补偿尚未解决的情况下让施工队进场,最大程度交叉推进项目争分夺秒建设。如今,该项目施工提速,年底前有望完成桥梁水面的4个水中承台、2座水中墩柱建设,施工进度已优于预期。

抓征迁交净地势如破竹,截至11月底,47个攻坚项目已累计征迁497.46万平方米,完成总任务的八成以上,其中35个项目完成攻坚任务。得益于此,项目建设按下“加速键”,包括泉州大桥及接线扩改工程、泉州白濑水利枢纽工程等在内28个重点项目顺利开建,拉动投资40多亿元,实质性推进了城市建设。

快时代
“聚城畅通”打造环湾30分钟生活圈
一座城市的聚集度,与交通路网密不可分。

去年开始,泉州梯次实施19个“聚城畅通”项目,加快古城与新城、环湾各组团间的快速连接。项目在服务中心城区内部交通的同时,可以快速疏解中心城区向外交通,实现中心市区和环湾集聚发展。

今年10月,泉州市第十三次党代会立足城市现状,站在更高站位强调实施“聚城畅通”工程的使命——“泉州城市组团加速破散促聚,最急迫的就是,以高速快速一体化带动城市功能和产业布局优化。”

日前,《泉州市2021年“聚城畅通”重点项目专项攻坚季活动实施方案》印发,对“聚城畅通”工程给出了更为具象的着力点,交通、市政城建、铁路等三大类共53个项目即将大会战,推动泉州迈向环湾“快”时代。

思想引领实践,蓝图指引行动。一年来,泉州按照项目推进、问题协调、目标任务“三张清单”,梳理难点堵点问题,一个个“聚城畅通”项目攻坚推进,取得重大进展。截至12月底,泉州大桥扩宽改造工程完成六成路基;二重环湾快速路(晋江段)新建工程一期工程已完成路基工程的75%,预计明年完工;兴泉铁路泉州段所有隧道全部贯通,主体结构施工已完成,计划明年通车运营……

在徐徐铺展的便捷交通网络中,一重环湾快速路无疑最引人关注,作为泉州城市快速路网的核心环线,一重环湾快速路是“聚城畅通”工程的重要支撑。在一重环湾快速路石狮段,记者看到,工人们或在预制梁场制作箱梁,或进行雪上沟桥下部结构施工,整个项目已完成近六成工程量;晋江段也已经进入基础施工阶段。明年,随着石狮段和晋江段通车,一重环湾将全线贯通,快速串联环泉州湾区域经济组团,带着城市感受交通快的利好。

在规划的蓝图中,泉州将构建“三环湾+中环城+多向放射线”的城市快速路网体系,形成环湾30分钟生活圈、市域60分钟畅通圈和省域90分钟通达圈,快时代正在到来。

求创新
研发投入增速高于全省及全国10%以上
“十三五”以来,以福厦泉国家自主创新示范区为创新高地,技术、人才、资金等创新要素加速汇集泉州,为泉州经济高质量发展源源不断输送动能,“泉州高新区工业总产值保持年均约15%的快速增长”就是最好的例证。

成绩固然喜人,然而面对传统制造业转型升级对科技创新的迫切需求,泉州并没有“小富即安”,止步不前。瞄准研发经费投入不足、高新技术企业数量不多、科技人才总量较少等软肋,市第十三次党代会提出实施“四个倍增”科技赋能计划,一场抓创新促应用专项行动旋即在泉州大地拉开帷幕,剑指到2025年,实现全社会研发经费投入、高新技术企业、高水平科研平台、高层次人才团队等4项倍增指标。

循着路线图指引,泉州大地劲掀“抓创新促应用”热潮。

“抓创新”,依托大院大所突破尖端技术。去年年底,在位于泉港石化科教园区的清源创新实验室,一项名为“高浓度CF显影液”的最新科研成果通过中国科学院院士欧阳钟灿等7位专家的鉴定。专家们一致认为,该产品的技术水平达到国内领先,突破了国外对显影液材料的垄断,建议加大市场推广力度。

“促应用”,打通科研成果转移转化渠道。不久前,泉州师范学院自主研发的“海蛎壳高值化利用技术”成功完成中试,该技术通过纳米技术与生物技术高效结合,实现对海蛎壳的高价值利用,目前已与企业达成项目合作,即将实现产品批量生产。“这些年,我们一些研发技术快速走出实验室,落地到市场应用。”泉州师范学院科研处处长戴聪杰说,“这得益于泉州科技成果转移转化环境的优化,不仅打破了很多条条框框的束缚,而且很多激励政策在为科研人员加油鼓劲。”

这样生动的故事绝非个例。来自泉州市科技局的消息,“抓创新促应用”专项行动取得阶段性成效:国家统计局10月份公布的2020年度全社会研发经费支出数据显示,我市2020年全社会研发经费支出142.08亿元,同比增长17.4%,领先于全国10.2%、全省11.8%的平均水平。在高企培育方面,今年全市共推荐申报高企916家,同比增长51.4%,按往年约80%通过率测算,预计今年通过认定高企720家,有望完成新增500家目标任务。

#沉寂八年的高易铁路又见机车飞驰#

□本报记者 葛淑霞 通讯员 时爱民

12月9日,牵引机车驶来驶去的轰鸣声,还有建设者们忙碌的施工场面,让高碑店市境内荒废了8年多的高易铁路一下子又热闹起来。这是铁路方联手内蒙古骏平环保科技有限公司恢复高碑店西站货场启用进入了施工阶段,也意味着“铁路之父”詹天佑的“处女作”——年近120岁的高易铁路要“复活”了。

刘建良在高易铁路机务段工作了30多年,现在的主要工作就是保护这条铁路的遗迹。他为记者详细讲述了高易铁路百余年的衰落与辉煌。

建成于1903年初,

为皇家祭祀的专用线

高易铁路建成于1903年初,为光绪皇帝和慈禧太后拜谒西陵的专用线,至今有近120年的历史。别看全长只有46.42公里,却是中国“铁路之父”詹天佑的“处女作”,是中国人自己主持建造的第一条铁路。

1902年10月19日,詹天佑被任命为总工程师,在工期紧,没有范本可依,一切要独立设计独立进行施工管理的情况下,他表现出令人信服的专业技能和超乎寻常的毅力,日夜奋战在工地,仅仅用时4个月,于1903年2月下旬就建成了这条铁路,比预计提前2个月竣工。

该铁路从高碑店始,往西经涞水县至易县梁格庄的清西陵止,故称高易铁路(高碑店原为新城县管辖,所以也叫新易铁路或西陵铁路)。铁路全线有桥梁37座,用地1350亩,总投资库银为595098两。

新中国成立后多次启用和改轨,

年运送上百万吨砂石料

百余年间,高易铁路经历了时代巨变,多次被毁又多次重建,从准轨变为窄轨,又从窄轨变回准轨,几度衰落几度辉煌,曾经一度退出历史舞台。

新中国成立后,高易铁路发挥了巨大作用。从上世纪六十年代起,铁路沿线大量的砂石料、铁矿石、生活物资运到高碑店统一整装调配,再从这里发往全国各地。直到上世纪九十年代,这条铁路为当地及沿线的经济做出重要贡献。

1961年,高易铁路在涞水县甫头站接轨,在延伸出的6.434公里处,接通垒子煤矿,还在中途修建了甫檀铁路桥。根据当时的需要,利用垒子三角线,接轨开辟出铁矿专线,运输垒子煤矿的煤炭和矿用坑木,以承接附近7座铁矿场的铁矿石。

1964年由甫头火车站向西延伸,经山南至易县称为高易铁路,原甫头至垒子线遂成为支线。铁路线的延伸,相应地促进了涞水、易县厂矿的壮大。而通过这条线路,沿途又先后铺设过12条专用线。上世纪六七十年代,高易铁路线上的列车24小时运行不断,昼夜有12对列车行驶,年运量最高时曾达到上百万吨。

今年68岁的涞水县西关村张贺明是曾经的涞水站搬运队队长,提起高易铁路,他感慨万千,聊起当年的盛景更是情绪激动。上世纪八九十年代,张贺明正年富力壮,车站周围需要运输的物资更是堆积如山。“我们装卸非常麻利,不到半个小时就能完成一个车皮。”他说,涞源县的铁矿石也是先运到易县,通过高易线转运出去。这条铁路除了运输铁矿石、砂石料外,还运送水果、盐等生活物资,村子里当时有许多村民买来拖拉机搞运输业致富。

1981年,由著名影星张瑜、王心刚主演的电影《知音》,也曾在高易铁路拍摄外景。

随着上世纪九十年代公路运输业的异军突起,大批货运车辆以更加快速便捷的优势,开始冲击铁路运输。公路运输的分流,使得高易铁路沿途各站较之前相对冷清下来。

2001年,伴随着国家钢铁建材的发展,铁路形势开始逆转,高易铁路抓住契机,多方深挖货源。随着涿鹿、涞源、涞水、易县等西部山区的铁矿粉开采如火如荼,铁路方趁机购买了先进的内燃机车,替换掉原来的蒸汽机车,将一切货运工作准备就绪。源源不断的铁粉开始运送到站台,山堆一样,等待着各个专列把铁粉发往邯郸、天津,也有的发往重庆、武汉。

随着全国钢铁价格下降的大气候到来,铁粉渐渐变得少有人问津。2013年3月25日夜,高易铁路送走最后一列沉重的铁粉列车后,便像被施了魔法的巨龙,再次沉睡不起,渐渐沦落为眼前的苍凉。

如今,高碑店西站机务大院内荒草遍地,现存的唯一一台蒸汽机车锈迹斑斑。这台机车铭刻着高易铁路曾经的辉煌,昭示着停运后的落寞,作为历史的遗迹,或将见证高易铁路美好的未来。

京津冀协同发展和雄安新区的崛起,

高易铁路要“复活”

就在高易铁路通车100多年后,雄安新区的崛起、京冿冀协同发展给高碑店带来前所未有的机遇。高铁高碑店东站的开通意味着可以承接首都的产业转移,而与雄安新区相隔仅40公里与京津冀中心城市相隔不过30分钟生活圈的地理优势,让高碑店成为重要的节点城市。

随着央视《中国影像方志》高碑店篇“交通记”的热播,高易铁路这条京广铁路大动脉的第一支线又一次进入了广大观众的视线,掀起了怀旧和开发利用其价值的热潮,国内众多投资商纷纷向老铁路伸出橄榄枝。2021年10月底,铁路方于与内蒙古骏平环保科技有限公司签约,决定联手盘活这处国有资产。

10月26日,恢复高易铁路高碑店西站至京广铁路高碑店站连接线的整修工作正式启动。依托内蒙古骏平环保科技有限公司,从包头九原区物流园将产品发送至京广铁路高碑店站,再接入高碑店西站货场及高易铁路机关货场,既可以盘活现有闲置的土地,又能增加运输收入。

刘建良介绍,目前第一步先行恢复京广铁路高碑店站到高易铁路高碑店西站铁路线,打造内蒙古包钢的接卸场站,再接轨至高易铁路机关货场,完善铁路设施设备,使两个货场物流园区进一步扩大。下一步计划继续整治高易铁路沿线环境,拆除违法建筑,清理高碑店、涞水、易县沿线的垃圾,使这条铁路发挥出更大的作用。

目前,恢复开通高碑店西站货物运输的前期工作正有条不紊地展开。预计2022年初开通货运业务。未来,该铁路还规划实现西延,连通京原铁路,打通晋煤外运通道,恢复客货运输,促进旅游业和当地的建筑材料外运。

京广铁路和京原铁路这两条重要的铁路命脉主干线贯通,相当于给全国铁路网中的两条大动脉做了一个搭桥手术,缩减京原铁路绕道北京丰台的路线,疏解北京现有的运输压力,具有划时代的意义。

在现代化飞速发展的今天,如果能够充分利用高易铁路,把詹天佑的“处女作”发扬光大,既是为百年沧桑谱新曲,更是为打造“轨道上的京津冀”再创辉煌,为雄安的崛起发挥出更强更好的作用。


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