青岛高新区：如何打造一个叫响全球的创新品牌？
信息来源：澎湃新闻 发布时间： 2019-12-25 14:55
天气渐冷，但在青岛高新区，却仍然呈现一派“热火朝天”的景象。
创业大厦里，平均年龄35岁、大学以上学历占比98.1%的新聘人员召开会议，落实功能区改革；河套街道五号路一支路上，青岛智能物联网产业园已做好开工准备；百度智创基地内，大道至简和酷为创新科技两家公司正为新合作——将AI人工智能运用到数字多媒体展厅展开一轮思想交锋；在红岛会展中心，来自海内外70个优秀创业创新项目正在角逐2019年青岛高新区蓝贝国际创新创业大赛总决赛前三甲。
与此同时，青岛高新区工委、管委新班子成员正奔赴北京、深圳、重庆、韩国进行招商项目洽谈。
“在青岛高新区的‘高起点’上，如何利用功能区改革的先行试点，进一步创新突破，打造特色鲜明、产业集聚、机制灵活、带动性强的发展标杆，成为在全国甚至全球范围内叫得响的创新品牌，是一个极富挑战性的课题。”青岛高新区管委会主任、工委副书记李鸿雁表示。
为了打造这一品牌，青岛高新区正卯足干劲，汇集高端创新要素，加快产业集群化发展。
“科创基因”引来高新产业“金凤凰”
近日，甲骨文（华北）云协同创新暨技术孵化中心项目在青岛高新区落地并启用，作为世界500强企业甲骨文公司在华北地区设立的中心基地，将通过引入甲骨文公司的人才培养模式和经验，帮助合作企业和高校进行持续的人才培养、团队建设以及实验室建设，为包括山东省在内部分北方地区政府机构、企业、高校提供全方位的云计算、IT解决方案服务以及其他产品和服务。
这一项目的落地，正是青岛高新区今年全面发力“双招双引”、推动科技产业集聚区发展的一个缩影。作为我国首批国家级高新技术产业开发区之一，青岛高新区自成立之初，就肩负起打造国家级高新技术产业平台的重任。而凭借其“与生俱来”的科创基因，青岛高新区正在引入更多的高新技术企业，加快产业集群式发展。
青岛高新区官方数据显示，截至目前，科创慧谷孵化器、中科青岛研发城、MAX产业园、青岛网谷、联东U谷·青岛高新国际企业港等项目竣工投入使用，新能源信息科技产业园、青岛华通电子科技孵化园一期等项目开始竣工验收，海纳光电产业园、首创奥特莱斯等项目陆续开工建设，毕勤集团亚太区研发中心暨中国总部、星华智能装备等项目已经竣工。
而在今年工委、管委新班子到位后，又持续引进了一批上下游高端科技项目，11月8日，第一期X-HUB超级加速器·红岛千创园青岛-深圳产业资源对接会举行，汇聚了来自深圳及青岛的企业、科研院所、社会组织等单位代表30余人，两地产品、技术、市场等优势产业资源强强联合，拓宽了合作领域。
据统计，目前青岛高新区已吸引玄机科技北方总部、大道至简等创新型企业128家、科技型项目105个、生态圈企业10余家。依托国内领先的国家保密技术产业园，引进微软（中国）孵化基地、360企业信息安全等领军企业52家，总投资超过50亿元。
聚集创投风投资源 打造“双创”新平台
12月13日，2019年青岛高新区蓝贝国际创新创业大赛总决赛在红岛会展中心成功落幕，最终青岛慧拓智能机器有限公司的矿区无人驾驶产业化应用——平行智能矿山项目、北京华弗生物科技有限公司的人类皮肤创伤修复再生医学技术系统以及苏州塞罗尔医学影像科技有限公司从进入决赛的近70个优质项目中脱颖而出，分列前三。在颁奖仪式后，拟落户青岛高新区的10个优质参赛项目进行了集中签约。
这一赛事已连续举办6届，已通过“以赛招商”模式，吸已引300多个海内外创新项目落户青岛高新区，涵盖高端服务、软件信息、医疗医药、智能制造、互联网、新材料等多个领域。而此次大赛作为青岛高新区“赛事+服务+落地”的双创升级版，成为该区落实“双招双引”和“科技引领城”攻势的重要举措。
蓝贝大赛以市场化、国际化的方式，面向全球集聚创投风投和金融机构等要素资源，为各类中早期创新项目提供连续不断的源头活水，共同转化科技成果，孵化科创型企业。以青岛慧拓智能为例，在青岛高新区人才、场地、资金等政策扶持下迅速发展，今年连续完成两轮融资，总金额超过两亿元。而此次大赛就是通过搭建国际化的双创平台整合资源，挖掘更多创新种子，为他们量身定制人才、科技、金融、招商政策，协助对接资本和孵化器，实现“以赛招商”助力“双创”蓬勃发展。
从这一角度来说，以蓝贝大赛发掘种子期的创新项目，就是抓住了城市和产业的未来。
青岛高新区鼓励创新的浓厚氛围和资本对接的国际化水平，也给众多创新团队留下了深刻的印象，让他们看到了青岛诸多投资和创业机会。
“从政府基金的引导方向和创投风投的关注点看，对硬科技的支持力度明显提升。”北京华弗生物科技有限公司创始人李天民希望借助此次参赛契机了解青岛的创业氛围、支持政策以及产业链情况。
“在青岛落地合作的机会很多。”对苏州塞罗尔医学影像科技有限公司创始人刘海军而言，项目正处于技术成果转化关键阶段，迫切寻找产业配套环境完善的区域加速成果转化。
创新改革先行 打造青岛高新技术产业发展的引擎
招商质量和效率决定了青岛高新区发展的速度和质量，而在今年青岛市实施功能区体制机制改革的进程中，青岛高新区作为试点功能区，也在围绕高效青岛建设攻势，聚焦“一次办好”改革、一流营商环境构建，保障“双招双引”来的金凤凰真正在青岛高新区落地生根，焕发产业活力。
在近日发布的全国生物医药园区实力排行名单中，青岛高新区位列“2019年中国生物医药产业园区环境竞争力排行榜”第8位。作为青岛高新区重点育成的产业之一，医疗医药产业已具备一定规模，一系列产品及新建园区，共同组成了该产业的核心竞争力。
在这其中，于今年10月份刚刚封顶的榆林医学检验图像分析中心及检验仪器研发产业化项目一期格外特别。据青岛榆林医学科技有限公司总经理王训琨介绍，从开工到封顶，这一项目仅用了4个月时间。
“在项目规划审批的过程中，青岛高新区不仅为我们配备了专门的‘项目保姆’，经发局等多个部门也全程配合，为我们的项目推进东奔西跑。工作人员经常主动上门询问我们的需求和困难，这也让我们落户企业十分感动。”王训琨表示，“我们已经决定将落户青岛高新区的该项目打造成榆林医学的总部经济中心，计划未来三年内实现产值过亿。”
如今在青岛高新区新启用的政务服务大厅内，已经将区级可办理的所有行政审批事项实现了“一窗式办理”，据介绍，青岛高新区为提高企业服务效率和质量，展现新班子的责任与担当，全面梳理了政府投资类、社会投资类工程建设项目审批服务事项，分类制定审批服务清单，建立重点建设项目审批一体化监管系统、政务大数据分析系统、审批效能监察系统、政务服务“好差评”等6大模块，充分利用大数据分析技术，先后为青岛高新区新旧动能转换、“双招双引”等30余个重点项目开辟审批“绿色通道”，保障市级重点工程项目建设进度，打造了“互联网+政务服务”样板。
立足青岛，青岛高新区已与青岛一起站在了新一轮对外开放的前沿，并承担起功能区改革试点、青岛市高新产业发展引擎的重要使命。对此，李鸿雁表示，要深刻把握发展大势，使青岛高新区不断进位争先，打造全市高新技术产业发展的动力引擎。“聚焦主责主业，对青岛高新区来说就是‘双招双引’，强化平台思维、全员招商、项目建设，加快产业集群化发展，力争使青岛高新区真正成为汇聚各类高端创新要素的‘强磁场’。”
信息来源：澎湃新闻 发布时间： 2019-12-25 14:55
天气渐冷，但在青岛高新区，却仍然呈现一派“热火朝天”的景象。
创业大厦里，平均年龄35岁、大学以上学历占比98.1%的新聘人员召开会议，落实功能区改革；河套街道五号路一支路上，青岛智能物联网产业园已做好开工准备；百度智创基地内，大道至简和酷为创新科技两家公司正为新合作——将AI人工智能运用到数字多媒体展厅展开一轮思想交锋；在红岛会展中心，来自海内外70个优秀创业创新项目正在角逐2019年青岛高新区蓝贝国际创新创业大赛总决赛前三甲。
与此同时，青岛高新区工委、管委新班子成员正奔赴北京、深圳、重庆、韩国进行招商项目洽谈。
“在青岛高新区的‘高起点’上，如何利用功能区改革的先行试点，进一步创新突破，打造特色鲜明、产业集聚、机制灵活、带动性强的发展标杆，成为在全国甚至全球范围内叫得响的创新品牌，是一个极富挑战性的课题。”青岛高新区管委会主任、工委副书记李鸿雁表示。
为了打造这一品牌，青岛高新区正卯足干劲，汇集高端创新要素，加快产业集群化发展。
“科创基因”引来高新产业“金凤凰”
近日，甲骨文（华北）云协同创新暨技术孵化中心项目在青岛高新区落地并启用，作为世界500强企业甲骨文公司在华北地区设立的中心基地，将通过引入甲骨文公司的人才培养模式和经验，帮助合作企业和高校进行持续的人才培养、团队建设以及实验室建设，为包括山东省在内部分北方地区政府机构、企业、高校提供全方位的云计算、IT解决方案服务以及其他产品和服务。
这一项目的落地，正是青岛高新区今年全面发力“双招双引”、推动科技产业集聚区发展的一个缩影。作为我国首批国家级高新技术产业开发区之一，青岛高新区自成立之初，就肩负起打造国家级高新技术产业平台的重任。而凭借其“与生俱来”的科创基因，青岛高新区正在引入更多的高新技术企业，加快产业集群式发展。
青岛高新区官方数据显示，截至目前，科创慧谷孵化器、中科青岛研发城、MAX产业园、青岛网谷、联东U谷·青岛高新国际企业港等项目竣工投入使用，新能源信息科技产业园、青岛华通电子科技孵化园一期等项目开始竣工验收，海纳光电产业园、首创奥特莱斯等项目陆续开工建设，毕勤集团亚太区研发中心暨中国总部、星华智能装备等项目已经竣工。
而在今年工委、管委新班子到位后，又持续引进了一批上下游高端科技项目，11月8日，第一期X-HUB超级加速器·红岛千创园青岛-深圳产业资源对接会举行，汇聚了来自深圳及青岛的企业、科研院所、社会组织等单位代表30余人，两地产品、技术、市场等优势产业资源强强联合，拓宽了合作领域。
据统计，目前青岛高新区已吸引玄机科技北方总部、大道至简等创新型企业128家、科技型项目105个、生态圈企业10余家。依托国内领先的国家保密技术产业园，引进微软（中国）孵化基地、360企业信息安全等领军企业52家，总投资超过50亿元。
聚集创投风投资源 打造“双创”新平台
12月13日，2019年青岛高新区蓝贝国际创新创业大赛总决赛在红岛会展中心成功落幕，最终青岛慧拓智能机器有限公司的矿区无人驾驶产业化应用——平行智能矿山项目、北京华弗生物科技有限公司的人类皮肤创伤修复再生医学技术系统以及苏州塞罗尔医学影像科技有限公司从进入决赛的近70个优质项目中脱颖而出，分列前三。在颁奖仪式后，拟落户青岛高新区的10个优质参赛项目进行了集中签约。
这一赛事已连续举办6届，已通过“以赛招商”模式，吸已引300多个海内外创新项目落户青岛高新区，涵盖高端服务、软件信息、医疗医药、智能制造、互联网、新材料等多个领域。而此次大赛作为青岛高新区“赛事+服务+落地”的双创升级版，成为该区落实“双招双引”和“科技引领城”攻势的重要举措。
蓝贝大赛以市场化、国际化的方式，面向全球集聚创投风投和金融机构等要素资源，为各类中早期创新项目提供连续不断的源头活水，共同转化科技成果，孵化科创型企业。以青岛慧拓智能为例，在青岛高新区人才、场地、资金等政策扶持下迅速发展，今年连续完成两轮融资，总金额超过两亿元。而此次大赛就是通过搭建国际化的双创平台整合资源，挖掘更多创新种子，为他们量身定制人才、科技、金融、招商政策，协助对接资本和孵化器，实现“以赛招商”助力“双创”蓬勃发展。
从这一角度来说，以蓝贝大赛发掘种子期的创新项目，就是抓住了城市和产业的未来。
青岛高新区鼓励创新的浓厚氛围和资本对接的国际化水平，也给众多创新团队留下了深刻的印象，让他们看到了青岛诸多投资和创业机会。
“从政府基金的引导方向和创投风投的关注点看，对硬科技的支持力度明显提升。”北京华弗生物科技有限公司创始人李天民希望借助此次参赛契机了解青岛的创业氛围、支持政策以及产业链情况。
“在青岛落地合作的机会很多。”对苏州塞罗尔医学影像科技有限公司创始人刘海军而言，项目正处于技术成果转化关键阶段，迫切寻找产业配套环境完善的区域加速成果转化。
创新改革先行 打造青岛高新技术产业发展的引擎
招商质量和效率决定了青岛高新区发展的速度和质量，而在今年青岛市实施功能区体制机制改革的进程中，青岛高新区作为试点功能区，也在围绕高效青岛建设攻势，聚焦“一次办好”改革、一流营商环境构建，保障“双招双引”来的金凤凰真正在青岛高新区落地生根，焕发产业活力。
在近日发布的全国生物医药园区实力排行名单中，青岛高新区位列“2019年中国生物医药产业园区环境竞争力排行榜”第8位。作为青岛高新区重点育成的产业之一，医疗医药产业已具备一定规模，一系列产品及新建园区，共同组成了该产业的核心竞争力。
在这其中，于今年10月份刚刚封顶的榆林医学检验图像分析中心及检验仪器研发产业化项目一期格外特别。据青岛榆林医学科技有限公司总经理王训琨介绍，从开工到封顶，这一项目仅用了4个月时间。
“在项目规划审批的过程中，青岛高新区不仅为我们配备了专门的‘项目保姆’，经发局等多个部门也全程配合，为我们的项目推进东奔西跑。工作人员经常主动上门询问我们的需求和困难，这也让我们落户企业十分感动。”王训琨表示，“我们已经决定将落户青岛高新区的该项目打造成榆林医学的总部经济中心，计划未来三年内实现产值过亿。”
如今在青岛高新区新启用的政务服务大厅内，已经将区级可办理的所有行政审批事项实现了“一窗式办理”，据介绍，青岛高新区为提高企业服务效率和质量，展现新班子的责任与担当，全面梳理了政府投资类、社会投资类工程建设项目审批服务事项，分类制定审批服务清单，建立重点建设项目审批一体化监管系统、政务大数据分析系统、审批效能监察系统、政务服务“好差评”等6大模块，充分利用大数据分析技术，先后为青岛高新区新旧动能转换、“双招双引”等30余个重点项目开辟审批“绿色通道”，保障市级重点工程项目建设进度，打造了“互联网+政务服务”样板。
立足青岛，青岛高新区已与青岛一起站在了新一轮对外开放的前沿，并承担起功能区改革试点、青岛市高新产业发展引擎的重要使命。对此，李鸿雁表示，要深刻把握发展大势，使青岛高新区不断进位争先，打造全市高新技术产业发展的动力引擎。“聚焦主责主业，对青岛高新区来说就是‘双招双引’，强化平台思维、全员招商、项目建设，加快产业集群化发展，力争使青岛高新区真正成为汇聚各类高端创新要素的‘强磁场’。”
【炎症因子IL-6让潜藏的“罕见病”无处遁形 | 资讯】
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热(FMF)就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
来源：科技日报
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热(FMF)就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶(RIPK1)变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应;而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽(GSH)含量高，活性氧(ROS)含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎(DADA2)病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。
来源：科技日报
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今日健康小贴士
不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热（FMF）就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应；而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎（DADA2）病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。来源于科普中国。
今日健康小贴士
不明原因反复发烧 可能是基因突变在“捣乱”
自1997年科学家与自身炎症性疾病的斗争正式拉开序幕，20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，有望为此类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
从出生起大部分时间在医院度过、每周总有几天要发烧……由于基因突变使其编码蛋白发生改变，导致固有免疫功能失调而引起全身性炎症，加之其遗传性特点，不少幼小生命降生后不久，就不得不忍受自身炎症性疾病的折磨。
早在20世纪初，作为自身炎症性疾病的一种，家族性地中海热（FMF）就已见诸报端，直至1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类与自身炎症性疾病的斗争才正式拉开序幕。20多年来，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的探索发现不断拓展。
近日，浙江大学生命科学研究院研究员周青实验团队在国际顶级期刊《自然》在线刊登的学术文章中表示，通过对一位自身炎症性疾病患儿发病分子机制的解析，他们首次发现，人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异可以导致自身炎症性疾病，并为该患儿找到了致病机制，有望为此类自身炎症性疾病的临床诊治提供更加精准的治疗方案。
从患者体内发现基因突变位点
“很多自身炎症性疾病是一类单基因的遗传病，已有约40种致病基因被发现，除了周期性、反复性发烧外，还伴随皮疹、关节炎等症状。”周青向科技日报记者解释道，国内也有很多不明原因的发烧病例，一般被认为是感染引起的，很少与遗传病联系起来，所以在治疗上以抗生素类药物为主，却并无疗效。
据了解，由于自身炎症性疾病症状涉及多系统，多种表现并不特异，患者常常因为不明原因发热、皮疹或者关节炎等症状往返于感染科、皮肤科、免疫科、血液科等科室，更由于对该病症的诊断手段缺乏，临床医生认识不足，许多患者长期被误诊或者漏诊。
“我们去年收治的一位小患者，在没有感染的情况下，反复周期性发烧，接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果一直不理想。”复旦大学附属儿科医院王晓川主任告诉记者，他们推测孩子很可能患有自身炎症性疾病，而且发生了一个尚未被发现和阐明的新基因突变。在征得监护人同意后，医院将患儿的基因组数据交由周青实验室团队重新解析。
实验团队发现，该患儿体内的RIPK1基因发生了突变，导致其编码的RIPK1蛋白在蛋白酶Caspase-8的切割位点上发生氨基酸变化，使得RIPK1无法被正常切割，这种改变破坏了RIPK1正常的激活模式，使其活性增加，在某种程度上促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
“RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、细胞程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子，参与胚胎发育、造血系统发育以及免疫稳态维持等多种重要生物学过程，由于细胞的‘生死’平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，并自发产生发烧等炎症表型。”周青表示，团队还发现患儿不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，提示人体的不同组织和细胞在相同基因型下可以表现出截然不同的表型，这一发现丰富了人类RIPK1在调节不同种类细胞死亡中的作用。
“易容”逃脱的RIPK1引发细胞死亡
此前，国际权威学术期刊曾报道过小鼠RIPK1突变会导致胚胎期死亡、小鼠RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异对控制细胞程序性死亡的重要信号通路和人类健康的影响还未有报道。
“在正常情况下，这种蛋白会被切割，不会引起炎症反应；而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，进而导致其介导的细胞凋亡、细胞程序性坏死增加，引起炎症因子的释放，导致炎症反应。”周青介绍道，正如打蛇打七寸，要切割RIPK1蛋白这根“导火线”也必须精准到切割位点。“人体RIPK1蛋白中间结构中有一个名为蛋白酶Caspase-8的切割位点，RIPK1就是在这个关键的‘点’被切割成为两个短片段，不再具有激酶活性。”
据介绍，人体正常情况下，全长的和切割的RIPK1并存，不会发生健康问题。在RIPK1发生突变的病人体内，全长的RIPK1蛋白比例提高，切割的RIPK1减少了。在对致病机制的研究中，科研人员发现患者体内的RIPK1蛋白在这个位点发生了氨基酸突变，使得原本应该被切割的它“毫发无损”，仍然处于全长蛋白状态，就像做了个整容术，“切割机”认不出来也就无从下手。
“这种新型自身炎症性疾病的发病机制是一个恶性循环。”周青说，由于发生基因突变导致RIPK1蛋白无法被蛋白酶精准定位切割，这样一来，它就持续处于激活的状态，导致更多细胞的凋亡和坏死，细胞的凋亡与坏死可激活炎症因子的释放，增加的炎症因子又进一步促进了细胞的死亡。
科研人员在对该患儿的血清和外周血单核细胞研究中，均发现了较高水平的炎症因子。“IL-6、TNF这些炎症因子含量都超级高，特别是病人发烧的时候。”同样在老鼠细胞中也发现，携带有RIPK1该位点突变的小鼠细胞对刺激更敏感，会释放更高水平的炎症因子，同时更趋向于细胞死亡。
“我们还得到了加拿大一个患有相似疾病表型的家系：一位35岁的妇女和她三个儿子患有不明原因的反复发烧，伴有淋巴结肿大、肝脾肿大等。全外显子测序数据的分析结果显示，该家系的RIPK1基因也携带有相同位点的突变。”周青说，团队对两个家系基因组的数据分析和功能实验结果，都证明了RIPK1因为该位点的获得功能性突变导致了疾病。
让潜藏的“罕见病”无处遁形
在这项研究中，科研人员发现炎症因子IL-6在病人体内大量表达及其引发机制，于是在临床中建议使用针对IL-6受体的抑制剂。事实上，对于治疗自身炎症疾病针对不同的炎症反应通路，已经研发出多种不同的生物抑制剂。
“如果能够确定是哪种炎症因子或者哪条炎症信号通路引起的疾病，意味着能够对症下药。”周青介绍道，团队研究进一步发现，皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白表达水平明显下调，细胞内的还原性谷胱甘肽（GSH）含量高，活性氧（ROS）含量低，这些变化部分解释了细胞对不同死亡形式的抵抗。这一现象提示，为应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，患儿成纤维细胞发展出多种补偿机制来维持机体稳态。
“现有的情况是，在正式治疗前，临床对自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提升。”王晓川说，自身炎症性疾病虽因其遗传性难以根治，但找到致病机理对症下药后，患者通过定期用药也能正常工作、生活。
“当前，学界正加强对自身炎症性疾病致病机理的探索，本次研究是首次发现细胞坏死、细胞凋亡会引起自身炎症性疾病，后续有望从更多临床案例中推导出其他因细胞凋亡引发该病症的致病基因，完善致病基因的家族谱系。”周青表示。
自身炎症性疾病虽被称为罕见病，但其实也有相对庞大的群体。周青介绍说，自己之前做的另一项腔隙性卒中和结节性多动脉炎（DADA2）病例研究，刚开始只有9个病人，但是论文发表后，全世界又相继发现四百多病例。“按照其基因致病突变位点在中国人群的频率推算，可能有将近几十万病人。”
“面对庞大的病人群体，探究人类遗传病致病基因和解析致病机理的科研任务重大而紧急。”周青表示，在层出不穷的“基因奥秘”面前，不仅需要有顶尖的技术支持，更需要社会多方面的联合力量，共同推动科研和临床的发展，造福更多被自身炎症性疾病折磨的病人。来源于科普中国。
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