【科学家成功实现活细胞转录组测序】中国科学报：在我们呱呱坠地之前，受精卵是如何发育成复杂个体的？为何正常的细胞会慢慢变成癌细胞？
细胞是生命的基本单位，了解它的过去、现在和未来不仅有助于我们了解正常发育的过程，也对理解疾病的产生和发展至关重要。然而，想要“看清”细胞的“前世今生”仍然存在显著的技术困难。
8月17日，现任中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员（原瑞士洛桑联邦理工学院博士后）陈万泽以共同第一作者身份在国际顶级期刊Nature上发表长文，介绍了研究团队在国际首创的活细胞转录组测序技术（Live-seq），该技术首次让单细胞进行转录测序后，依然能保持细胞存活，首次实现了活细胞全基因表达的连续观测。
“该研究实现了使用Live-seq技术对同一个活细胞多次分离部分细胞质进行多次转录组测序的可行性，表明这一技术有望在将来用于构建单个活细胞的转录组系列变化动态。该研究为单细胞转录组测序提供了全新的研究策略，为我们理解生命过程的动态变化提供了强有力的手段，是这一领域的又一重大突破。” 北京大学生命科学学院教授汤富酬评论道。
不杀死细胞就能测序
人类体内的细胞拥有几乎一样的基因组，但是为什么能够产生多种多样的细胞？基因组中数万个的基因表达与否和高低，很大程度上决定了细胞的种类和功能，比如神经细胞、免疫细胞、各种肿瘤细胞等等。
因此，如果知道细胞不同时间的基因表达的变化，就能够了解细胞的过去、现在和未来。
当前，单细胞转录组测序技术是了解细胞状态的重要手段，就像看一张“高清照片”，通过单细胞测序能够看清细胞现在所有基因的表达状态。但是这些技术在理解细胞状态“电影”般的动态变化上却有很大的挑战。
“利用单细胞转录组测序技术来观测细胞状态的前提，是需要将细胞裂解，提取其中的RNA来测定每个基因表达量的高低，但这样就不能避免地杀死了细胞。”陈万泽说道，“使用单细胞测序技术，也只能了解到一个细胞当下的状态，却不能获得它的过去，也无法知晓它将来的功能。”
通过近七年的努力，陈万泽与合作者开发了活细胞转录组测序技术Live-seq，其核心是通过对活细胞中的部分细胞质进行微创提取，并对极其微量的细胞质RNA进行扩增，实现在进行单细胞转录组测序后，依旧保持细胞的存活和功能，从而可以跟踪细胞的动态变化。
论文通讯作者、瑞士洛桑联邦理工学院教授Bart Deplancke表示，该技术兼具全基因表达分辨率和动态解析能力，是目前对单细胞转录组直接动态测量、偶联细胞现有状态和其后续表型的唯一解决方案。
两次碰壁，终于“钓”出RNA
如何在不杀死细胞的前提下，看到细胞的动态变化？
“我们首先想到的是外泌体，它是细胞向外面吐出来的小泡，里面有蛋白、RNA等物质。如果我们把单个细胞的外泌体都收集起来，再对其中的RNA进行测量，或许就可以在一定程度上反映细胞状态而又不杀死细胞。”陈万泽说道。
单个细胞中仅有10 pg（皮克）的RNA，这相当于一克的一千亿分之一的重量，而细胞分泌的外泌体中的RNA更是少之又少。研究团队设计了微流控芯片来完成单细胞捕获、外泌体收集等过程，发现由于外泌体中的RNA数量太少，根本无法实现单细胞分子水平的观测。
随后，陈万泽尝试利用在生命科学领域非常小众的原子力显微镜，它有一个很尖的硅探针，多用来检测物质表面性质。研究团队通过对探针进行表面活化、修饰、洗脱等改造后，让其能够把细胞中的RNA“钓”出来。
“这种探针很细，对细胞的损伤很小，就像‘鱼钩’一样，改造后可以把细胞中的RNA‘钓’出来，又能保证细胞继续存活。我们改造了数十个探针后，结果只在两个细胞上成功“钓”到了基因。”陈万泽回忆道，当时购买一个原子力显微镜探针需要800美元，研究成本太高，成功率太低，让这项研究再次面临阻碍。
瑞士洛桑联邦理工学院学科交叉氛围浓厚，在一次偶然的学术交流中，陈万泽与导师了解到，瑞士苏黎世联邦理工学院的Julia Vorholt实验室开发了一种特殊的原子力显微镜，能够吸出一部分的细胞质。
一番交流后，两个课题组一拍即合，展开了联合攻关。联合团队对一系列的实验过程进行了优化，包括解决了RNA降解、低温下的快速操作、超微量样品转移、采样通道清洗避免交叉污染、图像下追踪细胞等多种问题，以保证实验结果的可靠性。
联合团队利用重新改造后的Live-seq，对五种类型共295个细胞进行了测序，发现Live-seq能够有效区分不同类型的细胞，且平均每个细胞能检测到约4112个基因的表达信息。
仅对少量的细胞质进行测序，是否就能代表细胞的状态？
“我们平行比较了单细胞测序结果，发现活细胞测序结果与普通的单细胞测序结果高度吻合，证明Live-seq能够很好地体现细胞的全转录组状态。”陈万泽说道。
细胞的存活率又如何保证呢？
“原子力探针尖端只有几百个纳米大小，而且能和细胞膜密封，对细胞损伤极小。吸取约5%至50%的细胞质后，细胞体积可以快速恢复到正常水平，存活率在85%至89%之间，细胞能进行正常分裂。通过一系列的功能分析和分子表征，我们没有发现Live-seq对细胞的状态有显著的影响。”陈万泽表示。
对此，审稿人在评审意见中也写道：“由于细胞测序后仍旧存活，Live-seq首次实现对同一个细胞全基因表达的连续测量。”
细胞测序史从“高清图片”到“高清电影”的跨越
在细胞观测技术史上，显微成像和基因编辑介导的分子记录等技术不仅能观察细胞水平的生长、分裂、死亡等过程，还能观测细胞中的单个或几个基因指标。
2009年，单细胞转录组测序技术为更系统全面地定义细胞类型和状态提供了变革性手段。但人们仍然只能观察到细胞的静态状态，无法连续观测细胞的动态或者检查细胞后续的表型。
如果将利用单细胞转录组测序技术观测细胞比喻为看一张细胞在分子水平的高清图片，那么利用Live-seq观测细胞，就好比看一部高清电影，能够看见细胞的“前世今生”。
“Live-seq可以回答细胞怎样的过去决定了它的现在，不只知道细胞中为何存在差异，还知道这些差异从何而来。”陈万泽介绍道。
在验证实验中，研究团队利用Live-seq直接测定了同一个巨噬细胞在不同时间的状态变化，发现细胞起始状态的少数基因的表达差异和噪音（如Nfkbia、Gsn等）是决定细胞后续反应差异的重要原因。对应地，普通的单细胞转录组无法找到这些规律。
陈万泽表示，尽管Live-seq仍然存在诸多挑战，需要进一步完善，比如低通量、暂不能在体内应用、在高度极化且mRNA分布不均的细胞中无法实现全细胞转录组测序、对细胞更多次的采样还需进一步研究等，但该技术首次实现了活细胞连续观测，也为单细胞测序技术发展带来了更多可能性。未来，团队将进一步进行深入研究，提高Live-seq技术的可用性。
细胞是生命的基本单位，了解它的过去、现在和未来不仅有助于我们了解正常发育的过程，也对理解疾病的产生和发展至关重要。然而，想要“看清”细胞的“前世今生”仍然存在显著的技术困难。
8月17日，现任中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所研究员（原瑞士洛桑联邦理工学院博士后）陈万泽以共同第一作者身份在国际顶级期刊Nature上发表长文，介绍了研究团队在国际首创的活细胞转录组测序技术（Live-seq），该技术首次让单细胞进行转录测序后，依然能保持细胞存活，首次实现了活细胞全基因表达的连续观测。
“该研究实现了使用Live-seq技术对同一个活细胞多次分离部分细胞质进行多次转录组测序的可行性，表明这一技术有望在将来用于构建单个活细胞的转录组系列变化动态。该研究为单细胞转录组测序提供了全新的研究策略，为我们理解生命过程的动态变化提供了强有力的手段，是这一领域的又一重大突破。” 北京大学生命科学学院教授汤富酬评论道。
不杀死细胞就能测序
人类体内的细胞拥有几乎一样的基因组，但是为什么能够产生多种多样的细胞？基因组中数万个的基因表达与否和高低，很大程度上决定了细胞的种类和功能，比如神经细胞、免疫细胞、各种肿瘤细胞等等。
因此，如果知道细胞不同时间的基因表达的变化，就能够了解细胞的过去、现在和未来。
当前，单细胞转录组测序技术是了解细胞状态的重要手段，就像看一张“高清照片”，通过单细胞测序能够看清细胞现在所有基因的表达状态。但是这些技术在理解细胞状态“电影”般的动态变化上却有很大的挑战。
“利用单细胞转录组测序技术来观测细胞状态的前提，是需要将细胞裂解，提取其中的RNA来测定每个基因表达量的高低，但这样就不能避免地杀死了细胞。”陈万泽说道，“使用单细胞测序技术，也只能了解到一个细胞当下的状态，却不能获得它的过去，也无法知晓它将来的功能。”
通过近七年的努力，陈万泽与合作者开发了活细胞转录组测序技术Live-seq，其核心是通过对活细胞中的部分细胞质进行微创提取，并对极其微量的细胞质RNA进行扩增，实现在进行单细胞转录组测序后，依旧保持细胞的存活和功能，从而可以跟踪细胞的动态变化。
论文通讯作者、瑞士洛桑联邦理工学院教授Bart Deplancke表示，该技术兼具全基因表达分辨率和动态解析能力，是目前对单细胞转录组直接动态测量、偶联细胞现有状态和其后续表型的唯一解决方案。
两次碰壁，终于“钓”出RNA
如何在不杀死细胞的前提下，看到细胞的动态变化？
“我们首先想到的是外泌体，它是细胞向外面吐出来的小泡，里面有蛋白、RNA等物质。如果我们把单个细胞的外泌体都收集起来，再对其中的RNA进行测量，或许就可以在一定程度上反映细胞状态而又不杀死细胞。”陈万泽说道。
单个细胞中仅有10 pg（皮克）的RNA，这相当于一克的一千亿分之一的重量，而细胞分泌的外泌体中的RNA更是少之又少。研究团队设计了微流控芯片来完成单细胞捕获、外泌体收集等过程，发现由于外泌体中的RNA数量太少，根本无法实现单细胞分子水平的观测。
随后，陈万泽尝试利用在生命科学领域非常小众的原子力显微镜，它有一个很尖的硅探针，多用来检测物质表面性质。研究团队通过对探针进行表面活化、修饰、洗脱等改造后，让其能够把细胞中的RNA“钓”出来。
“这种探针很细，对细胞的损伤很小，就像‘鱼钩’一样，改造后可以把细胞中的RNA‘钓’出来，又能保证细胞继续存活。我们改造了数十个探针后，结果只在两个细胞上成功“钓”到了基因。”陈万泽回忆道，当时购买一个原子力显微镜探针需要800美元，研究成本太高，成功率太低，让这项研究再次面临阻碍。
瑞士洛桑联邦理工学院学科交叉氛围浓厚，在一次偶然的学术交流中，陈万泽与导师了解到，瑞士苏黎世联邦理工学院的Julia Vorholt实验室开发了一种特殊的原子力显微镜，能够吸出一部分的细胞质。
一番交流后，两个课题组一拍即合，展开了联合攻关。联合团队对一系列的实验过程进行了优化，包括解决了RNA降解、低温下的快速操作、超微量样品转移、采样通道清洗避免交叉污染、图像下追踪细胞等多种问题，以保证实验结果的可靠性。
联合团队利用重新改造后的Live-seq，对五种类型共295个细胞进行了测序，发现Live-seq能够有效区分不同类型的细胞，且平均每个细胞能检测到约4112个基因的表达信息。
仅对少量的细胞质进行测序，是否就能代表细胞的状态？
“我们平行比较了单细胞测序结果，发现活细胞测序结果与普通的单细胞测序结果高度吻合，证明Live-seq能够很好地体现细胞的全转录组状态。”陈万泽说道。
细胞的存活率又如何保证呢？
“原子力探针尖端只有几百个纳米大小，而且能和细胞膜密封，对细胞损伤极小。吸取约5%至50%的细胞质后，细胞体积可以快速恢复到正常水平，存活率在85%至89%之间，细胞能进行正常分裂。通过一系列的功能分析和分子表征，我们没有发现Live-seq对细胞的状态有显著的影响。”陈万泽表示。
对此，审稿人在评审意见中也写道：“由于细胞测序后仍旧存活，Live-seq首次实现对同一个细胞全基因表达的连续测量。”
细胞测序史从“高清图片”到“高清电影”的跨越
在细胞观测技术史上，显微成像和基因编辑介导的分子记录等技术不仅能观察细胞水平的生长、分裂、死亡等过程，还能观测细胞中的单个或几个基因指标。
2009年，单细胞转录组测序技术为更系统全面地定义细胞类型和状态提供了变革性手段。但人们仍然只能观察到细胞的静态状态，无法连续观测细胞的动态或者检查细胞后续的表型。
如果将利用单细胞转录组测序技术观测细胞比喻为看一张细胞在分子水平的高清图片，那么利用Live-seq观测细胞，就好比看一部高清电影，能够看见细胞的“前世今生”。
“Live-seq可以回答细胞怎样的过去决定了它的现在，不只知道细胞中为何存在差异，还知道这些差异从何而来。”陈万泽介绍道。
在验证实验中，研究团队利用Live-seq直接测定了同一个巨噬细胞在不同时间的状态变化，发现细胞起始状态的少数基因的表达差异和噪音（如Nfkbia、Gsn等）是决定细胞后续反应差异的重要原因。对应地，普通的单细胞转录组无法找到这些规律。
陈万泽表示，尽管Live-seq仍然存在诸多挑战，需要进一步完善，比如低通量、暂不能在体内应用、在高度极化且mRNA分布不均的细胞中无法实现全细胞转录组测序、对细胞更多次的采样还需进一步研究等，但该技术首次实现了活细胞连续观测，也为单细胞测序技术发展带来了更多可能性。未来，团队将进一步进行深入研究，提高Live-seq技术的可用性。
【#历史冷知识# 古人用毛笔，写错字怎么改？】
远古时期由于生产力有所提升，所以人们的思想意识也开始逐渐完善。为了能够更好的开展生产活动，人们根据生活经验发明出了很多有利于生产以及生活的小方法。其中“结绳记事”就是人类智慧，向更高层次发展的一次大跨度进步。
“结绳记事”简单的说就是根据一定规则，将不同的事情通过在绳子上打结的方式进行记录。比如，一些日常琐事可以打小结，而一些比较重要的事情就会打大结。并且还会按照时间规律对绳结进行分类。
这种比较原始的记事方法，不仅为文化起源奠定了初步基础，而且也为后续人们使用竹简、锦缎、丝帛记事埋下了伏笔。
“结绳记事”虽然与错别字没有关系，但是稍有疏忽也会打错绳结。同时也为后续甲骨文、竹简以及纸张出现打下了坚实基础。
1.甲骨钟鼎刻字
早在殷商时期就已经出现了，刻在龟背以及钟鼎上的甲骨文。据考证甲骨文我国最早的文字形式，而甲骨和钟鼎则是最早的文字载体。但由于甲骨文以及铭文的书写，会严重受到材料的限制，根本无法得到大面积推广。所以最后只能逐渐随着时间推移而退出历史舞台。
周朝时期的文字也刻于甲骨和钟鼎之上。如果从实际意义上来分析，刻在龟背上的甲骨文，实际上是当时人们占卜吉凶时的一种符号，所以从严格意义上来讲并不属于文字。而刻在钟鼎上面的铭文则多与歌颂周天子，或者祭祀先祖与神明有关系。
实际上在甲骨或钟鼎上刻字，其实也很容易出现错别字。但由于甲骨和钟鼎并不容易修改，所以一般刻错字之后基本上就会被废弃。当然还有一种情况就是不做修改直接继续行文。这其实也为后世历史学家、文化学者们研究甲骨文或者铭文，造成了非常大的阻碍和困难。
2.竹简著书
随着社会发展到了春秋战国时期，当时人们虽然没有发明出纸张，但是却选择了一种可以就地取材的书写载体。而这种载体就是现在大家比较熟知的“竹简”。所谓“竹简”其实就是用竹片做成的可以简单记事的载体。
一般情况下竹简多用竹片制成，但是制作过程这并没有大家想象中那么简单。首先要选择水分适中的竹子，然后通过裁、煮、烘等三个步骤之后才能切竹、刮青。制作到这种程度的竹简就可以在上面刻字了。
（1）竹简刻字
一般情况下先秦时期的文人或者专司记录的官员们，都会根据实际需求随身携带竹简和刻刀。当有需要的时候就会将竹简拿出来，用刻刀在上面雕刻文字。这种写字方法的难度虽然比甲骨文和铭文低，但是相比较于现代社会中的书写方式来说，简直就是一种让人难以接受的痛苦。
因为刻字的时候需要非常小心，不然竹简就很容易裂开。还有就是刻浅了容易因为长时间摩擦而模糊，但是刻的比较深又很容易损坏竹简。所以利用竹简刻字并不是一件简单的事情。同时一旦疏忽就会刻出错别字。遇到这种情况之后也特别麻烦。
（2）竹简错字修改方法
第一种方法就是可以直接用刻刀将错字刮掉，然后在原来写错字的地方重新修改。而另一个比较暴力的修改方式就是直接丢弃。即使已经写满一个竹简，也不得不忍痛割爱重新来过。否则除了这两种方法之外，再也没有其他更好的方法了。
成书之后还要小心翼翼的在竹简上面钻孔，然后使用牛皮绳对竹简编联起来称为“简牍”，这样一本用竹简著述的书籍才算完成。
当然，如果是长篇大论就会用掉很多竹简。而写错字的几率就会更高，修改起来十分麻烦。这也是古人写书特别慢的关键所在。
3.绸缎锦帛写字
（1）直接废弃
随着朝代更迭以及文化发展，人们所掌握的汉字量越来越多，而且想表达的思想也越来越完善。所以竹简这种既原始又古老的写字方式，在不断更新与变化中彻底被淘汰。西汉时期处于竹简与绸缎、锦帛并列阶段，当然也有人说此时已经出现了“糙纸”。
能够使用绸缎与锦帛写字的基本上都是王公贵族。这主要是因为绸缎与锦帛的价格高昂。比如圣旨或者日常公文，就都是用这两种物质进行书写。一旦写错字之后根本不需要进行修改，因为这两种体例的公文也不允许修改。
民间写字基本上依然遵循竹简刻字的方法。因为绸缎与锦帛的价格比较贵，或许有人会说那就直接用“糙纸”书写。
但事实上这种所谓的“糙纸”，其实要比绸缎与锦帛的价格更贵。这主要是因为当时造纸技术十分落后，根本无法达到普及的目的。
（2）文字涂鸦
但如果是书法家在绸缎与锦帛上写字，一旦出现错别字的时候修改的方法其实有很多。比如，可以直接在原处打上一个补丁，然后在补丁上写上正确的字即可；当然如果不想这样麻烦也可以直接在错字上打个叉，然后在旁边修改也是比较常见的事情。
王羲之和颜真卿等古代的大书法家们，在创作书法作品的时候也经常写错字。由于当时并没有专业的涂字灵或者修正液，所以他们就会直接用毛笔将错字涂掉。王羲之的《兰亭序》和颜真卿的《祭侄文稿》等作品，上面就布满了他们的“涂鸦”。
实际上随着时间发展到了东汉时期，蔡伦总结了前人造纸的经验，并且在一定程度上更新了造纸技术。所以东汉时期纸张的利用率有所提高，但是也并不是所有人都能随便用纸张写字。因为这个阶段的纸张价格也十分高昂。
“洛阳纸贵”虽然后世用来比喻文章扬名天下，但这个成语最初的意思却是，当人们长篇大论著书的时候就会使用很多纸张。
而当时的纸又特别贵因此才会有洛阳纸贵的说法。但是从此之后由于造纸技术逐渐提升，纸张也逐渐走进了普通百姓家庭。
4.古代错字克星“雌黄”
雌黄对于现代人来说只是一种比较普通的矿物质。由于这种物质中含有硫化物和中药成分，所以即使是现代社会也依然会，将其当做一味中药治疗疾病。但是在古代社会雌黄却是读书人的最佳伴侣。这主要是因为雌黄可以修改毛笔字。
据《梦溪笔谈·卷一·故事一》记载：“馆阁新书净本有误书处，以雌黄涂之”；《齐民要术》中也有“染潢及治书法”和“雌黄治书法”一说。雌黄又名鸡冠石是一种绘画颜料。但是却可以涂掉毛笔字“一漫即灭，仍久而不脱”，正所谓一物降一物。
当用毛笔写书法作品的时候，一旦写错字之后不想直接涂抹，或者也不想在作品上“打补丁”。这种情况下其实就可以直接使用雌黄，在错字上面反复涂抹直至擦干净为止。这其实是利用了雌黄中有硫化物的特性，因为硫化物对于淡化墨汁非常有效果。
后世人根据雌黄可以涂改毛笔字的特性，发明了一个说能力强的成语“信口雌黄”。这个成语的出处于《晋阳秋》：“王衍，字夷甫，能言，于意有不安者，辄更易之，时号口中雌黄”。比喻一个人说话颠三倒四随口乱说或妄作评论。
远古时期由于生产力有所提升，所以人们的思想意识也开始逐渐完善。为了能够更好的开展生产活动，人们根据生活经验发明出了很多有利于生产以及生活的小方法。其中“结绳记事”就是人类智慧，向更高层次发展的一次大跨度进步。
“结绳记事”简单的说就是根据一定规则，将不同的事情通过在绳子上打结的方式进行记录。比如，一些日常琐事可以打小结，而一些比较重要的事情就会打大结。并且还会按照时间规律对绳结进行分类。
这种比较原始的记事方法，不仅为文化起源奠定了初步基础，而且也为后续人们使用竹简、锦缎、丝帛记事埋下了伏笔。
“结绳记事”虽然与错别字没有关系，但是稍有疏忽也会打错绳结。同时也为后续甲骨文、竹简以及纸张出现打下了坚实基础。
1.甲骨钟鼎刻字
早在殷商时期就已经出现了，刻在龟背以及钟鼎上的甲骨文。据考证甲骨文我国最早的文字形式，而甲骨和钟鼎则是最早的文字载体。但由于甲骨文以及铭文的书写，会严重受到材料的限制，根本无法得到大面积推广。所以最后只能逐渐随着时间推移而退出历史舞台。
周朝时期的文字也刻于甲骨和钟鼎之上。如果从实际意义上来分析，刻在龟背上的甲骨文，实际上是当时人们占卜吉凶时的一种符号，所以从严格意义上来讲并不属于文字。而刻在钟鼎上面的铭文则多与歌颂周天子，或者祭祀先祖与神明有关系。
实际上在甲骨或钟鼎上刻字，其实也很容易出现错别字。但由于甲骨和钟鼎并不容易修改，所以一般刻错字之后基本上就会被废弃。当然还有一种情况就是不做修改直接继续行文。这其实也为后世历史学家、文化学者们研究甲骨文或者铭文，造成了非常大的阻碍和困难。
2.竹简著书
随着社会发展到了春秋战国时期，当时人们虽然没有发明出纸张，但是却选择了一种可以就地取材的书写载体。而这种载体就是现在大家比较熟知的“竹简”。所谓“竹简”其实就是用竹片做成的可以简单记事的载体。
一般情况下竹简多用竹片制成，但是制作过程这并没有大家想象中那么简单。首先要选择水分适中的竹子，然后通过裁、煮、烘等三个步骤之后才能切竹、刮青。制作到这种程度的竹简就可以在上面刻字了。
（1）竹简刻字
一般情况下先秦时期的文人或者专司记录的官员们，都会根据实际需求随身携带竹简和刻刀。当有需要的时候就会将竹简拿出来，用刻刀在上面雕刻文字。这种写字方法的难度虽然比甲骨文和铭文低，但是相比较于现代社会中的书写方式来说，简直就是一种让人难以接受的痛苦。
因为刻字的时候需要非常小心，不然竹简就很容易裂开。还有就是刻浅了容易因为长时间摩擦而模糊，但是刻的比较深又很容易损坏竹简。所以利用竹简刻字并不是一件简单的事情。同时一旦疏忽就会刻出错别字。遇到这种情况之后也特别麻烦。
（2）竹简错字修改方法
第一种方法就是可以直接用刻刀将错字刮掉，然后在原来写错字的地方重新修改。而另一个比较暴力的修改方式就是直接丢弃。即使已经写满一个竹简，也不得不忍痛割爱重新来过。否则除了这两种方法之外，再也没有其他更好的方法了。
成书之后还要小心翼翼的在竹简上面钻孔，然后使用牛皮绳对竹简编联起来称为“简牍”，这样一本用竹简著述的书籍才算完成。
当然，如果是长篇大论就会用掉很多竹简。而写错字的几率就会更高，修改起来十分麻烦。这也是古人写书特别慢的关键所在。
3.绸缎锦帛写字
（1）直接废弃
随着朝代更迭以及文化发展，人们所掌握的汉字量越来越多，而且想表达的思想也越来越完善。所以竹简这种既原始又古老的写字方式，在不断更新与变化中彻底被淘汰。西汉时期处于竹简与绸缎、锦帛并列阶段，当然也有人说此时已经出现了“糙纸”。
能够使用绸缎与锦帛写字的基本上都是王公贵族。这主要是因为绸缎与锦帛的价格高昂。比如圣旨或者日常公文，就都是用这两种物质进行书写。一旦写错字之后根本不需要进行修改，因为这两种体例的公文也不允许修改。
民间写字基本上依然遵循竹简刻字的方法。因为绸缎与锦帛的价格比较贵，或许有人会说那就直接用“糙纸”书写。
但事实上这种所谓的“糙纸”，其实要比绸缎与锦帛的价格更贵。这主要是因为当时造纸技术十分落后，根本无法达到普及的目的。
（2）文字涂鸦
但如果是书法家在绸缎与锦帛上写字，一旦出现错别字的时候修改的方法其实有很多。比如，可以直接在原处打上一个补丁，然后在补丁上写上正确的字即可；当然如果不想这样麻烦也可以直接在错字上打个叉，然后在旁边修改也是比较常见的事情。
王羲之和颜真卿等古代的大书法家们，在创作书法作品的时候也经常写错字。由于当时并没有专业的涂字灵或者修正液，所以他们就会直接用毛笔将错字涂掉。王羲之的《兰亭序》和颜真卿的《祭侄文稿》等作品，上面就布满了他们的“涂鸦”。
实际上随着时间发展到了东汉时期，蔡伦总结了前人造纸的经验，并且在一定程度上更新了造纸技术。所以东汉时期纸张的利用率有所提高，但是也并不是所有人都能随便用纸张写字。因为这个阶段的纸张价格也十分高昂。
“洛阳纸贵”虽然后世用来比喻文章扬名天下，但这个成语最初的意思却是，当人们长篇大论著书的时候就会使用很多纸张。
而当时的纸又特别贵因此才会有洛阳纸贵的说法。但是从此之后由于造纸技术逐渐提升，纸张也逐渐走进了普通百姓家庭。
4.古代错字克星“雌黄”
雌黄对于现代人来说只是一种比较普通的矿物质。由于这种物质中含有硫化物和中药成分，所以即使是现代社会也依然会，将其当做一味中药治疗疾病。但是在古代社会雌黄却是读书人的最佳伴侣。这主要是因为雌黄可以修改毛笔字。
据《梦溪笔谈·卷一·故事一》记载：“馆阁新书净本有误书处，以雌黄涂之”；《齐民要术》中也有“染潢及治书法”和“雌黄治书法”一说。雌黄又名鸡冠石是一种绘画颜料。但是却可以涂掉毛笔字“一漫即灭，仍久而不脱”，正所谓一物降一物。
当用毛笔写书法作品的时候，一旦写错字之后不想直接涂抹，或者也不想在作品上“打补丁”。这种情况下其实就可以直接使用雌黄，在错字上面反复涂抹直至擦干净为止。这其实是利用了雌黄中有硫化物的特性，因为硫化物对于淡化墨汁非常有效果。
后世人根据雌黄可以涂改毛笔字的特性，发明了一个说能力强的成语“信口雌黄”。这个成语的出处于《晋阳秋》：“王衍，字夷甫，能言，于意有不安者，辄更易之，时号口中雌黄”。比喻一个人说话颠三倒四随口乱说或妄作评论。
#来吃点糖[超话]#藏住自己耳朵的黑猫王子爱上了可爱的人类，这人看着普通，可是跳舞的时候仿佛是精灵下凡，勾的台下的观众魂不守舍，黑猫王子走上舞台：以后你只能给我跳！说完就把小浩搂在怀里，只让小浩在自己搭的美丽舞台上给他跳舞…
小浩：我也不想听黑猫先生的话，可是和他对视的时候就不自觉想要顺从他的所有，而且我是精灵的事谁也不能知道。
小浩悄悄的把自己漂亮的小耳朵伪装的像人类，可是维持好难…
还是以后找时间告诉黑猫先生吧，小浩在日记本上写到。
小浩：我也不想听黑猫先生的话，可是和他对视的时候就不自觉想要顺从他的所有，而且我是精灵的事谁也不能知道。
小浩悄悄的把自己漂亮的小耳朵伪装的像人类，可是维持好难…
还是以后找时间告诉黑猫先生吧，小浩在日记本上写到。
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