【癌症新知: 甲状腺癌缓解率近八成！ RET靶向疗法Selpercatinib成新选择! 】
RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，其异常是包括甲状腺癌在内的多种类型肿瘤的罕见驱动因素，此前并没有专门针对此基因异常的靶向药物。2020年5月，美国FDA已批准RET靶向新药Selpercatinib (Retevmo)用于需要系统性治疗和放射性碘治疗难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌 成人和12岁及以上的儿童患者 。
Selpercatinib 药物介绍
商品名：Retevmo
药品名：Selpercatinib
其他名称：LOXO-292
生产商：礼来(Eli Lilly)
咨询方：香港联合肿瘤中心
Selpercatinib是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者 。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码的一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。此前，美国FDA已批准Selpercatinib用于治疗肿瘤特定基因 (转染期间重排基因，RET基因)存在基因改变 (突变或融合) 的3种类型肿瘤患者。
Selpercatinib 国际研究资料:
单臂多中心I/II期LIBRETTO-001试验对Selpercatinib进行了评估，这是针对RET驱动型癌症患者规模最大的一项临床试验(N=702) 。这项开放标签试验在12个国家的65个中心进行，患者连续28天口服Selpercatinib (胶囊或液体制剂) ，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性反应或撤回同意。参与试验第1阶段剂量递增部分的患者接受Selpercatinib，剂量范围为20mg，每日1次至240mg，每日2次。在至少一个治疗周期后 ，允许患者剂量增加到研究者确定的安全剂量。所有参与第2阶段试验的患者均接受推荐剂量的160毫克，每天两次 。
主要终点是客观反应(完全或部分反应)，由放射科医生 独立评审委员会根据实体瘤反应评价标准(RECIST)1.1版确定。次要终点包括客观颅内反应、无进展生存率，反应的持续时间和安全性 。所有反应都需要在第一次评估显示反应后至少4周进行第二次连续放射学评估来确认。
结果显示：
研究者在12岁及以上的RET融合阳性甲状腺癌儿童和成年患者中，评估了Selpercatinib的疗效。该试验纳入了19名放射性碘难治患者(如果合适的话)，他们之前接受过另一种全身治疗 ，8名放射性碘难治患者没有接受任何额外治疗。19名接受过治疗的患者的ORR为79% ;87%的患者持续6个月或更长时间。对8例接受放射性碘治疗且无其他后续治疗的患者进行疗效评估 ，所有8名患者均有反应，总缓解率达100%，75%的患者反应持续6个月或更长时间 。
另外，在12岁及以上的RET突变甲状腺髓样癌(MTC)患者中，试验纳入了既往接受过卡博扎尼、凡德他尼或两者治疗 的患者，以及未接受这些药物治疗的患者。55名先前接受治疗的患者的ORR为69% ;76%的患者的应答持续6个月或更长时间。对88例既往未接受MTC治疗的患者进行疗效评估 。这些患者的ORR为73% ;61%的患者持续6个月或更长时间 。
安全性方面，最常见的不良反应，包括实验室异常，天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、肌酐酸、总胆固醇及血糖升高、白细胞、白蛋白、血小板、钠、钙减少，口干、腹泻、高血压、疲劳、水肿，皮疹，便秘等 。
温馨提示：FDA的批准是基于 Selpercatinib 对RET融合基因肿瘤的卓越优势，也意味着RET融合阳性的甲状腺癌患者选择性地强效抑制RET的治疗方案 。
想了解最新或更多专业医疗、健康及癌症信息，欢迎关注和留意我们最新动向 。
#甲状腺癌#
RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，其异常是包括甲状腺癌在内的多种类型肿瘤的罕见驱动因素，此前并没有专门针对此基因异常的靶向药物。2020年5月，美国FDA已批准RET靶向新药Selpercatinib (Retevmo)用于需要系统性治疗和放射性碘治疗难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌 成人和12岁及以上的儿童患者 。
Selpercatinib 药物介绍
商品名：Retevmo
药品名：Selpercatinib
其他名称：LOXO-292
生产商：礼来(Eli Lilly)
咨询方：香港联合肿瘤中心
Selpercatinib是一种强效、口服、高度选择性转染期间重排(RET)激酶抑制剂，用于治疗RET异常的癌症患者 。RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因，并因此而得名，该基因编码的一种细胞膜受体酪氨酸激酶，其异常是多种类型肿瘤的罕见驱动因素。此前，美国FDA已批准Selpercatinib用于治疗肿瘤特定基因 (转染期间重排基因，RET基因)存在基因改变 (突变或融合) 的3种类型肿瘤患者。
Selpercatinib 国际研究资料:
单臂多中心I/II期LIBRETTO-001试验对Selpercatinib进行了评估，这是针对RET驱动型癌症患者规模最大的一项临床试验(N=702) 。这项开放标签试验在12个国家的65个中心进行，患者连续28天口服Selpercatinib (胶囊或液体制剂) ，直到疾病进展、死亡、不可接受的毒性反应或撤回同意。参与试验第1阶段剂量递增部分的患者接受Selpercatinib，剂量范围为20mg，每日1次至240mg，每日2次。在至少一个治疗周期后 ，允许患者剂量增加到研究者确定的安全剂量。所有参与第2阶段试验的患者均接受推荐剂量的160毫克，每天两次 。
主要终点是客观反应(完全或部分反应)，由放射科医生 独立评审委员会根据实体瘤反应评价标准(RECIST)1.1版确定。次要终点包括客观颅内反应、无进展生存率，反应的持续时间和安全性 。所有反应都需要在第一次评估显示反应后至少4周进行第二次连续放射学评估来确认。
结果显示：
研究者在12岁及以上的RET融合阳性甲状腺癌儿童和成年患者中，评估了Selpercatinib的疗效。该试验纳入了19名放射性碘难治患者(如果合适的话)，他们之前接受过另一种全身治疗 ，8名放射性碘难治患者没有接受任何额外治疗。19名接受过治疗的患者的ORR为79% ;87%的患者持续6个月或更长时间。对8例接受放射性碘治疗且无其他后续治疗的患者进行疗效评估 ，所有8名患者均有反应，总缓解率达100%，75%的患者反应持续6个月或更长时间 。
另外，在12岁及以上的RET突变甲状腺髓样癌(MTC)患者中，试验纳入了既往接受过卡博扎尼、凡德他尼或两者治疗 的患者，以及未接受这些药物治疗的患者。55名先前接受治疗的患者的ORR为69% ;76%的患者的应答持续6个月或更长时间。对88例既往未接受MTC治疗的患者进行疗效评估 。这些患者的ORR为73% ;61%的患者持续6个月或更长时间 。
安全性方面，最常见的不良反应，包括实验室异常，天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、肌酐酸、总胆固醇及血糖升高、白细胞、白蛋白、血小板、钠、钙减少，口干、腹泻、高血压、疲劳、水肿，皮疹，便秘等 。
温馨提示：FDA的批准是基于 Selpercatinib 对RET融合基因肿瘤的卓越优势，也意味着RET融合阳性的甲状腺癌患者选择性地强效抑制RET的治疗方案 。
想了解最新或更多专业医疗、健康及癌症信息，欢迎关注和留意我们最新动向 。
#甲状腺癌#
特应性皮炎(AD)是一种炎症性皮肤病，其发病机理被认为是由遗传、免疫和环境因素共同作用所致，影响了全球多达5%的成人和20%的儿童。1，2常见的遗传因素包括丝聚蛋白结构蛋白、白细胞介素(IL)4受体和维生素D受体中的多态性。3-5 AD由多种免疫通路驱动，最常见的是Th2和Th22 T细胞亚群的激活。6共生菌和宿主免疫系统之间的串扰可调节AD的适应性和先天性免疫应答。720世纪70年代，Leyden等人首次在AD病变和正常皮肤周围发现了金黄色葡萄球菌；从那时起，对金黄色葡萄球菌在AD中作用的认识发生了急剧的变化。8，9 SA是公认的AD恶化剂；常从AD患者的皮肤中分离出来，并且在暴发期间会发现SA密度增加。10 2016年的一项Meta分析报告了AD患者中SA定植的综合患病率，皮损处为70%，非皮损处为39%，鼻部为62%。11最近，Kong等人12发现AD治疗和暴发与皮肤微生物多样性的变化密切相关。虽然目前的证据已证实SA在暴发期间增殖，并在表皮分解和炎症周期中发挥作用，但尚未确定其真正的因果关系。在此，我们将总结我们对SA毒力理解的演变及其在新兴AD治疗中的意义。
新兴的治疗方法
新兴的治疗方法正在评估其抗SA活性的有效性。研究显示，丝状透明颤菌裂解液乳膏会引发共生菌和SA定植的非显著性增加，SCORAD的显著降低。丝状透明颤菌降低SA定植的确切机制尚不清楚，但研究人员假定是由于免疫调节和AMP产生所致。140关于上述Rosignoli等人的研究，在一项针对31名成年AD患者的对侧未治疗病变的研究中，发现热处理的约氏乳杆菌显著降低了治疗靶点病变的SCORAD (p = 0.012)和SA负荷(p < 0.001)。141在一项针对54名儿童患者的随机、安慰剂对照试验中，与对照相比，发现含Aquaphilus dolomiae (ADE)的香脂能保留微生物多样性，同时能减少SCORAD、TEWL、干燥和瘙痒。142已证明ADE能抑制通常由SA在体外诱导的CD4+ T细胞增殖，但特异性抗SA机制尚不清楚。143研究表明，持续14天每日进行含乳酸菌的益生菌洗浴可显著降低SCORAD，SA定植约减少83%，且微生物群落的丰富性增加。144
玫瑰单胞菌的皮肤细菌移植治疗在一项针对10名成人和5名儿童AD患者的小型开放标签试验中显示了其疗效。治疗组的SA培养负荷(p < 0.05)、SCORAD (p < 0.05)、类固醇用量(p < 0.05)和瘙痒(p < 0.01)显著降低。145随访研究发现，玫瑰单胞菌会产生鞘脂，鞘脂在TNF2诱导的上皮修复和直接抑制SA中发挥作用。146，147 一项对5名接受自体微生物移植(由具有已知抗SA活性的人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌(表1)组成)的AD患者进行的随机双盲安慰剂对照试验显示，SA定植显著减少(p = 0.0402)。72人型葡萄菌在1期双盲RCT试验中达到了安全性的主要终点，并且显著减少了AD患者皮损中的SA计数(p < 0.01)。148
AMPs是先天性免疫应答的组成部分，并已显示出抗SA活性。149目前有大量研究在体外和小鼠模型中研究了AMPs在SA和AD中的作用，但很少有研究调查AMPs在AD患者中抗SA的作用。一项针对41例成年AD患者的II期随机、双盲、安慰剂对照试验；DPK-060，一种人激肽原酶衍生的AMP，显示可减少SA定植；然而，它也减少了共生种群，因此这可能不是一种有效的疗法。此外，未观察到两组之间的EASI评分差异。150对80例轻中度AD患者进行的另一项II期随机、双盲、载体对照试验研究了奥米加南，一种合成indolicidin(来源于牛中性粒细胞)类似AMP。151，152奥米加南通过降低SA，增加多样性成功的治疗了生态失调，但未观察到显著的临床改善。152另一项与AD患者AMPs相关的研究是口服维生素D；在一项针对24名儿童AD患者的随机、双盲、安慰剂对照组的研究显示，它可显著降低SA定植(p = 0.002)、SCORAD (p = 0.028)和红斑指数。153可能的机制是通过刺激抗菌肽(一种重要的宿主AMP，在降低水平时与SA定植增加和疾病严重程度相关)。154表3汇总了AMP在人表皮中抗SA活性的其他相关研究，以及AMP在AD患者中的活性研究。
在一项针对54名成人AD患者的试验中，使用了一种抗IL-4Rα的生物制剂，也是第一个治疗AD的生物制剂，即dupilumab，发现其可降低SA丰度，同时增加微生物多样性，这表明其与抑制Th2炎症相关。此外，SA丰度的降低与较低的EASI和SCORAD评分显著相关(p < 0.001)。155正在进行第二次随机、平行分配、三盲试验，以评估dupilumab在治疗成人AD方面的疗效，该试验将皮肤微生物群作为主要结果进行研究。156对7例AD患者和10名健康志愿者进行的研究评估了在对侧肘前窝使用赋形剂乳膏进行的煤焦油治疗。使用煤焦油处理后，两组中均观察到微生物群组成向健康皮肤的剧烈转变，主要表现为丙酸杆菌增加和葡萄球菌减少。煤焦油通过激活角质形成细胞中的芳香烃(AHR)受体诱导AMP的产生，这表明其对恢复AD皮肤中的AMP水平具有有益作用。157在一项针对43名AD患者的研究者盲法交叉对照RCT研究中，发现与赋形剂浴油相比，每日一次的松树焦油浴油治疗1个月后，治疗暂停一个月，此后再开始新一个月的治疗，可显著降低SA定植和SCORAD(分别为p = 0.002和0.030)。158
近年来，噬菌体因其抗SA特性而被作为治疗手段进行研究。SaGU1是一种噬菌体，可感染从AD患者皮肤分离的多种SA，但不会杀死表皮葡萄球菌菌株。159在体外和AD样小鼠模型中，SaGU1可显著降低SA水平，同时还可减少小鼠组织病理学特征的表皮增厚。160噬菌体pSa-3与表面活性剂组合可促进SA聚集物的解离，显著降低了SA的体外聚集和在AD样小鼠模型中的皮肤细菌载量。161 Staphefekt SA.100是一种由噬菌体产生的重组内溶素，已在三个病例中成功的治疗了SA毛囊炎。162 在一项针对100名成人AD患者的双盲、赋形剂对照RCT试验中，Staphefekt SA.100显示出抗SA的活性，并致使EASI评分降低。
新兴的治疗方法
新兴的治疗方法正在评估其抗SA活性的有效性。研究显示，丝状透明颤菌裂解液乳膏会引发共生菌和SA定植的非显著性增加，SCORAD的显著降低。丝状透明颤菌降低SA定植的确切机制尚不清楚，但研究人员假定是由于免疫调节和AMP产生所致。140关于上述Rosignoli等人的研究，在一项针对31名成年AD患者的对侧未治疗病变的研究中，发现热处理的约氏乳杆菌显著降低了治疗靶点病变的SCORAD (p = 0.012)和SA负荷(p < 0.001)。141在一项针对54名儿童患者的随机、安慰剂对照试验中，与对照相比，发现含Aquaphilus dolomiae (ADE)的香脂能保留微生物多样性，同时能减少SCORAD、TEWL、干燥和瘙痒。142已证明ADE能抑制通常由SA在体外诱导的CD4+ T细胞增殖，但特异性抗SA机制尚不清楚。143研究表明，持续14天每日进行含乳酸菌的益生菌洗浴可显著降低SCORAD，SA定植约减少83%，且微生物群落的丰富性增加。144
玫瑰单胞菌的皮肤细菌移植治疗在一项针对10名成人和5名儿童AD患者的小型开放标签试验中显示了其疗效。治疗组的SA培养负荷(p < 0.05)、SCORAD (p < 0.05)、类固醇用量(p < 0.05)和瘙痒(p < 0.01)显著降低。145随访研究发现，玫瑰单胞菌会产生鞘脂，鞘脂在TNF2诱导的上皮修复和直接抑制SA中发挥作用。146，147 一项对5名接受自体微生物移植(由具有已知抗SA活性的人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌(表1)组成)的AD患者进行的随机双盲安慰剂对照试验显示，SA定植显著减少(p = 0.0402)。72人型葡萄菌在1期双盲RCT试验中达到了安全性的主要终点，并且显著减少了AD患者皮损中的SA计数(p < 0.01)。148
AMPs是先天性免疫应答的组成部分，并已显示出抗SA活性。149目前有大量研究在体外和小鼠模型中研究了AMPs在SA和AD中的作用，但很少有研究调查AMPs在AD患者中抗SA的作用。一项针对41例成年AD患者的II期随机、双盲、安慰剂对照试验；DPK-060，一种人激肽原酶衍生的AMP，显示可减少SA定植；然而，它也减少了共生种群，因此这可能不是一种有效的疗法。此外，未观察到两组之间的EASI评分差异。150对80例轻中度AD患者进行的另一项II期随机、双盲、载体对照试验研究了奥米加南，一种合成indolicidin(来源于牛中性粒细胞)类似AMP。151，152奥米加南通过降低SA，增加多样性成功的治疗了生态失调，但未观察到显著的临床改善。152另一项与AD患者AMPs相关的研究是口服维生素D；在一项针对24名儿童AD患者的随机、双盲、安慰剂对照组的研究显示，它可显著降低SA定植(p = 0.002)、SCORAD (p = 0.028)和红斑指数。153可能的机制是通过刺激抗菌肽(一种重要的宿主AMP，在降低水平时与SA定植增加和疾病严重程度相关)。154表3汇总了AMP在人表皮中抗SA活性的其他相关研究，以及AMP在AD患者中的活性研究。
在一项针对54名成人AD患者的试验中，使用了一种抗IL-4Rα的生物制剂，也是第一个治疗AD的生物制剂，即dupilumab，发现其可降低SA丰度，同时增加微生物多样性，这表明其与抑制Th2炎症相关。此外，SA丰度的降低与较低的EASI和SCORAD评分显著相关(p < 0.001)。155正在进行第二次随机、平行分配、三盲试验，以评估dupilumab在治疗成人AD方面的疗效，该试验将皮肤微生物群作为主要结果进行研究。156对7例AD患者和10名健康志愿者进行的研究评估了在对侧肘前窝使用赋形剂乳膏进行的煤焦油治疗。使用煤焦油处理后，两组中均观察到微生物群组成向健康皮肤的剧烈转变，主要表现为丙酸杆菌增加和葡萄球菌减少。煤焦油通过激活角质形成细胞中的芳香烃(AHR)受体诱导AMP的产生，这表明其对恢复AD皮肤中的AMP水平具有有益作用。157在一项针对43名AD患者的研究者盲法交叉对照RCT研究中，发现与赋形剂浴油相比，每日一次的松树焦油浴油治疗1个月后，治疗暂停一个月，此后再开始新一个月的治疗，可显著降低SA定植和SCORAD(分别为p = 0.002和0.030)。158
近年来，噬菌体因其抗SA特性而被作为治疗手段进行研究。SaGU1是一种噬菌体，可感染从AD患者皮肤分离的多种SA，但不会杀死表皮葡萄球菌菌株。159在体外和AD样小鼠模型中，SaGU1可显著降低SA水平，同时还可减少小鼠组织病理学特征的表皮增厚。160噬菌体pSa-3与表面活性剂组合可促进SA聚集物的解离，显著降低了SA的体外聚集和在AD样小鼠模型中的皮肤细菌载量。161 Staphefekt SA.100是一种由噬菌体产生的重组内溶素，已在三个病例中成功的治疗了SA毛囊炎。162 在一项针对100名成人AD患者的双盲、赋形剂对照RCT试验中，Staphefekt SA.100显示出抗SA的活性，并致使EASI评分降低。
【白天睡太多，易得糖尿病[哈欠]】
研究发现，白天打盹时间过长（60分钟或更长）会让糖尿病风险增加46%。
研究者指出，打盹时间过长会导致人们进入深度慢波睡眠状态，无法完成正常的睡眠周期，形成一种名为“睡眠惯性”的现象，它会让人感到昏昏沉沉，迷失方向，甚至比打盹前还要困倦。
点赞就是最好的支持[蛋糕][蛋糕][蛋糕]
研究发现，白天打盹时间过长（60分钟或更长）会让糖尿病风险增加46%。
研究者指出，打盹时间过长会导致人们进入深度慢波睡眠状态，无法完成正常的睡眠周期，形成一种名为“睡眠惯性”的现象，它会让人感到昏昏沉沉，迷失方向，甚至比打盹前还要困倦。
点赞就是最好的支持[蛋糕][蛋糕][蛋糕]
✋热门推荐