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【患者为何复阳？一论文披露6大原因】令人匪夷所思的新冠肺炎治愈患者出院后“复阳”事件目前尚无定论。武汉一线医生撰文分析，其原因可能包括病毒的全新特征；免疫力降低病毒清除不彻底；激素治疗延长带毒时间；糖皮质激素使用影响；检测技术不到位等。
近日，这一研究以网络预发表的形式刊登在《中华结核和呼吸杂志》上，三名作者均来自华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科。通讯作者为该科主任医师刘辉国。
作者建议，应分层管理患者的出院标准。高龄、有基础疾病或重症及危重型患者可能要进行相应处理措施，对长期吸氧难以完全脱氧的患者要采用不同出院评估标准，以保证彻底治愈患者，防止出院后“复发”。
可疑的“复发”
依据临床指南，患者出院前需要经过多次病毒核酸检测，为阴性后方可出院。
通常意义上，检测“阴性”意味着患者体内已基本没有新冠病毒。但随着新冠肺炎患者不断出院，“复阳”事件也在各地隐现。公开资料显示，湖北、四川、广东、天津、江苏、海南、陕西等地均有报告出院患者复阳。
广东省疾控中心副主任宋铁曾透露，广东省的初步统计数据显示，出院患者中有14%存在“复阳”的现象。谈及各地的“复阳”事件，多地专家都表示，尚未出现复阳患者传染的情况。
值得一提的是，武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科副主任医师张旃近期曾撰文介绍，该院收治的18名新冠肺炎患者经治疗，连续两次呼吸道标本核酸检测呈阴性，按治疗标准可出院。
随后，医院对上述18人延迟出院后再进行咽拭子核酸检测，发现13名患者出现阳性结果。
“随着治愈出院人数的增加，我们在临床中发现部分患者在达到临床出院标准后出院，1周左右个别患者再次发热，或复查核酸检测再次阳性。”前述论文写道。
“复阳”原因1：病毒特性
出院患者“复阳”的原因尚无定论，这也引起了各方困惑。“究竟是由于出院标准过于宽松，还是病毒真的复发，目前尚不太清楚。”作者基于临床经验和相关研究分析了可能的原因。
第一个可能的原因，或与新冠病毒的特性有关。已有研究显示，新冠病毒是一种近期才出现的重组病毒。所谓重组，是通过破坏和结合核酸分子来交换遗传物质，从而产生新基因组恶化的过程，是复制和转录等基本自然过程之一。
作者认为，RNA病毒的天然重组是冠状病毒自然进化的一个要素。病情反复、迁延可能恰好是这种全新病毒的特征性表现，因为对其缺乏深入全面的了解，造成了患者出院后"复发"的现象。
“复阳”原因2：免疫功能降低
第二个可能的原因，或与细胞免疫功能降低有关。现有研究发现，病毒性肺炎死亡患者多种免疫细胞的数量均明显降低等情况。作者也在临床治疗中发现，出院后“复发”的患者通常高龄、免疫功能差，且有较多合并症。
“因此细胞免疫功能降低，可能导致病毒清除不彻底而发生‘复发、再燃’并在很大程度影响病情进展。”作者分析。
“复阳”原因3：受基础疾病影响
第三个可能的原因，是受基础疾病影响。现有研究显示，近2成的新冠肺炎患者都患有其他疾病，其中最多为糖尿病，其次为高血压。
作者分析，罹患基础疾病的患者住院时间延长，在住院或出院后更易复发或继发其他细菌、病毒感染，如果此时按常规出院，病情可能会出现波动，因此对此需要严密观察。
“复阳”原因4：糖皮质激素影响
第四个可能的原因，为受治疗药物影响的结果。从疫情爆发初期，糖皮质激素就被用于患者治疗，有统计显示，病情越严重的患者糖皮质激素的用量越大。
糖皮质激素被认为可以抑制炎症反应，避免肺部病变进展，改善呼吸道症状和低氧血症。有学者认为，糖皮质激素可以抑制病毒感染引起的细胞因子风暴，从而避免肺损伤继续加重。
不过，也有学者发现，运用糖皮质激素治疗病毒性肺炎，可能会抑制机体免疫功能，使得病毒难以清除，增加继发性感染的风险。“临床中我们也发现激素治疗后带毒时间延长，停用激素后病情波动，甚至有可能导致核酸检测复阳。”作者分析。
“复阳”原因5：样本采集等有问题
第五个可能的原因，或为标本采样、处理及检测存在问题。据介绍，目前新冠肺炎患者核酸检测最常用的采样方式为咽拭子，即采集患者上呼吸道分泌物。
不过，新冠病毒主要感染部位为下呼吸道及肺部，并且需要一定的病毒量才能检测出核酸阳性，“进行咽拭子采上呼吸道样本时可能导致检出结果出现假阴性。”
作者表示，部分重症、危重症患者在病情好转后，往往因高龄、免疫低下、结构性肺病、肺部纤维化等原因，造成血液循环灌注不全面。其结果是，部分隐藏的病毒未完全被清除，或者细胞仍为带毒状态，但机体排毒量尚未达到核酸检测阳性所需的病毒量。
作者分析，若此时机体免疫力低下，未被完全杀死的病毒可能复发、再燃，导致病情反复。
“复阳”原因6：二次感染
第六个可能的原因，或为患者二次感染。通常来说，人体感染病毒后会产生相应的抗体，并在治愈后一段时间内都能起到保护作用，可抵御病毒的二次侵袭。
“一般情况下患者治愈后，人体内就有了针对这种病毒的免疫力，所以再次感染的几率很小。”作者解释。
不过，作者也表示，作为一种新型传染病，抗体能起到多大的保护作用、持续时间多长等问题，目前都是未知数。已经痊愈的患者再次接触病毒还是有再感染的风险。
对于这点，也有专家表达了不同意见。军队前方专家组组长、解放军总医院呼吸科专家刘又宁认为，可以排除二次感染导致复阳。他表示，因为出院的病人都在进行隔离，接触不到传染源，并且体内已经有抗体了，所以不会发病。
呼吁严格出院标准
从上述分析不难看出，学界目前对新冠病毒的了解仍然不足，“复阳”原因也难以确定。对此，已有多名专业人员建议，严格患者的出院标准。
“目前可以确定的是，现行诊疗方案中的出院标准过于宽松，两次阴性后出现阳性的情况很多。”张旃就曾建议，已出院病人在隔离点隔离两周后，应再到医院进行病毒核酸检测，出院后四周再进行一次复查。
近期发布的《关于印发新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》也注意到这一问题。
该方案提出，出院患者应继续进行14天的隔离管理和健康状况监测，同时要求佩戴口罩，有条件的居住在通风良好的单人房间，减少与家人的近距离密切接触，分餐饮食，做好手卫生，避免外出活动。
值得一提的是，上海公布的出院标准，要求符合肺部渗出性病变明显吸收、临床症状改善和咽拭子病毒核酸检测阴性的标准，还同时要求出院患者的肛拭子（粪便）核酸检测为阴性。
这一标准较前述诊疗方案更为严格。上海市公卫中心医务部主任沈银忠也在3月初接受媒体采访时表示，就目前随访的情况看，患者回家后康复状况良好，未发现核酸检测转阳的情况，也没发现患者出院后再传播他人的情况。
此外，据媒体报道，针对出院患者复阳问题，武汉市江岸方舱医院近日发布紧急通知，对拟出院患者抽血加做病毒抗体Ig-M与Ig-G的检查。
这两者均为免疫球蛋白主要成分，若检测阳性，则证明患者体内已有抗体。有专家分析，这是为了保证出院患者体内已产生抗体，以应对二次感染等问题。
建议定制个体化出院标准
针对于“复阳”的情况，论文作者还建议，应当根据患者的年龄、基础疾病、病情程度等因素分层管理，制定个体化的出院策略。
例如，对于未曾使用过激素的典型普通型患者，在满足治疗条件下，可以完全按指南制定的方案安排出院，即：未吸氧状态下血氧饱和度基本正常，体温恢复正常超过1周以上，至少2次核酸检测阴性（采样时间至少间隔1天），胸部CT提示病灶基本吸收或仅少许条索灶。
对于使用过激素的典型普通型患者，则应当在前述基础上，要求糖皮质激素完全停药1周以上且体温维持在正常范围内。
而对于大于60岁的高龄患者，可能难以达到病灶基本吸收的要求。作者建议，此类患者可以酌情延长住院时间。
对于重症或危重症患者，其双肺往往症状严重，治疗后部分患者可以完全吸收病灶，但也有患者难以完全吸收。对此，作者建议，其出院标准应当与老年患者相似。
近日，这一研究以网络预发表的形式刊登在《中华结核和呼吸杂志》上，三名作者均来自华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科。通讯作者为该科主任医师刘辉国。
作者建议，应分层管理患者的出院标准。高龄、有基础疾病或重症及危重型患者可能要进行相应处理措施，对长期吸氧难以完全脱氧的患者要采用不同出院评估标准，以保证彻底治愈患者，防止出院后“复发”。
可疑的“复发”
依据临床指南，患者出院前需要经过多次病毒核酸检测，为阴性后方可出院。
通常意义上，检测“阴性”意味着患者体内已基本没有新冠病毒。但随着新冠肺炎患者不断出院，“复阳”事件也在各地隐现。公开资料显示，湖北、四川、广东、天津、江苏、海南、陕西等地均有报告出院患者复阳。
广东省疾控中心副主任宋铁曾透露，广东省的初步统计数据显示，出院患者中有14%存在“复阳”的现象。谈及各地的“复阳”事件，多地专家都表示，尚未出现复阳患者传染的情况。
值得一提的是，武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科副主任医师张旃近期曾撰文介绍，该院收治的18名新冠肺炎患者经治疗，连续两次呼吸道标本核酸检测呈阴性，按治疗标准可出院。
随后，医院对上述18人延迟出院后再进行咽拭子核酸检测，发现13名患者出现阳性结果。
“随着治愈出院人数的增加，我们在临床中发现部分患者在达到临床出院标准后出院，1周左右个别患者再次发热，或复查核酸检测再次阳性。”前述论文写道。
“复阳”原因1：病毒特性
出院患者“复阳”的原因尚无定论，这也引起了各方困惑。“究竟是由于出院标准过于宽松，还是病毒真的复发，目前尚不太清楚。”作者基于临床经验和相关研究分析了可能的原因。
第一个可能的原因，或与新冠病毒的特性有关。已有研究显示，新冠病毒是一种近期才出现的重组病毒。所谓重组，是通过破坏和结合核酸分子来交换遗传物质，从而产生新基因组恶化的过程，是复制和转录等基本自然过程之一。
作者认为，RNA病毒的天然重组是冠状病毒自然进化的一个要素。病情反复、迁延可能恰好是这种全新病毒的特征性表现，因为对其缺乏深入全面的了解，造成了患者出院后"复发"的现象。
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第二个可能的原因，或与细胞免疫功能降低有关。现有研究发现，病毒性肺炎死亡患者多种免疫细胞的数量均明显降低等情况。作者也在临床治疗中发现，出院后“复发”的患者通常高龄、免疫功能差，且有较多合并症。
“因此细胞免疫功能降低，可能导致病毒清除不彻底而发生‘复发、再燃’并在很大程度影响病情进展。”作者分析。
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第三个可能的原因，是受基础疾病影响。现有研究显示，近2成的新冠肺炎患者都患有其他疾病，其中最多为糖尿病，其次为高血压。
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“复阳”原因4：糖皮质激素影响
第四个可能的原因，为受治疗药物影响的结果。从疫情爆发初期，糖皮质激素就被用于患者治疗，有统计显示，病情越严重的患者糖皮质激素的用量越大。
糖皮质激素被认为可以抑制炎症反应，避免肺部病变进展，改善呼吸道症状和低氧血症。有学者认为，糖皮质激素可以抑制病毒感染引起的细胞因子风暴，从而避免肺损伤继续加重。
不过，也有学者发现，运用糖皮质激素治疗病毒性肺炎，可能会抑制机体免疫功能，使得病毒难以清除，增加继发性感染的风险。“临床中我们也发现激素治疗后带毒时间延长，停用激素后病情波动，甚至有可能导致核酸检测复阳。”作者分析。
“复阳”原因5：样本采集等有问题
第五个可能的原因，或为标本采样、处理及检测存在问题。据介绍，目前新冠肺炎患者核酸检测最常用的采样方式为咽拭子，即采集患者上呼吸道分泌物。
不过，新冠病毒主要感染部位为下呼吸道及肺部，并且需要一定的病毒量才能检测出核酸阳性，“进行咽拭子采上呼吸道样本时可能导致检出结果出现假阴性。”
作者表示，部分重症、危重症患者在病情好转后，往往因高龄、免疫低下、结构性肺病、肺部纤维化等原因，造成血液循环灌注不全面。其结果是，部分隐藏的病毒未完全被清除，或者细胞仍为带毒状态，但机体排毒量尚未达到核酸检测阳性所需的病毒量。
作者分析，若此时机体免疫力低下，未被完全杀死的病毒可能复发、再燃，导致病情反复。
“复阳”原因6：二次感染
第六个可能的原因，或为患者二次感染。通常来说，人体感染病毒后会产生相应的抗体，并在治愈后一段时间内都能起到保护作用，可抵御病毒的二次侵袭。
“一般情况下患者治愈后，人体内就有了针对这种病毒的免疫力，所以再次感染的几率很小。”作者解释。
不过，作者也表示，作为一种新型传染病，抗体能起到多大的保护作用、持续时间多长等问题，目前都是未知数。已经痊愈的患者再次接触病毒还是有再感染的风险。
对于这点，也有专家表达了不同意见。军队前方专家组组长、解放军总医院呼吸科专家刘又宁认为，可以排除二次感染导致复阳。他表示，因为出院的病人都在进行隔离，接触不到传染源，并且体内已经有抗体了，所以不会发病。
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从上述分析不难看出，学界目前对新冠病毒的了解仍然不足，“复阳”原因也难以确定。对此，已有多名专业人员建议，严格患者的出院标准。
“目前可以确定的是，现行诊疗方案中的出院标准过于宽松，两次阴性后出现阳性的情况很多。”张旃就曾建议，已出院病人在隔离点隔离两周后，应再到医院进行病毒核酸检测，出院后四周再进行一次复查。
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该方案提出，出院患者应继续进行14天的隔离管理和健康状况监测，同时要求佩戴口罩，有条件的居住在通风良好的单人房间，减少与家人的近距离密切接触，分餐饮食，做好手卫生，避免外出活动。
值得一提的是，上海公布的出院标准，要求符合肺部渗出性病变明显吸收、临床症状改善和咽拭子病毒核酸检测阴性的标准，还同时要求出院患者的肛拭子（粪便）核酸检测为阴性。
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