【重症肌无力的症状及诊断】
在日常的工作中，我经常会遇到患者或家属询问一些有关重症肌无力的问题，他们的困惑有很多相同的地方，我把它们加以整理，写出来，希望能给患者带来帮助，下面是症状篇
一问：什么是重症肌无力？
答：重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体介导的、细胞免疫依赖的和补体参与的神经-肌肉接头(NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病。
通俗的说，由于体内的异常抗体，可以使全身的肌肉分别的或单独的不能正常工作，从而产生不同的相应症状。这些抗体大部分是由我们人体的器官---胸腺产生的。
二问：胸腺在哪里？对人有什么作用？
答：胸腺位于人体正中胸骨的后方，大家自己用手摸自己的颈部，在正中间脖子的最下面会摸到一个骨性的半圆弧状的边缘，它就是胸骨的上缘，胸腺就在这个上缘下边胸骨的后方。胸腺是人体的免疫器官，但在18岁左右它就会逐渐退化萎缩，完成了它的光荣使命，变成了没有功能的脂肪组织。
三问：重症肌无力有哪些症状呢？
答：.按照疾病累及的部位所产生的症状我们把它分为三型：眼肌型、延髓肌型和全身型。肌无力症状通常早晨轻而下午、晚上会逐渐加重，当然也可有不同的表现。
(1)眼肌型重症肌无力：就是病变累及支配眼睛的肌肉，轻者表现睁眼无力，眼睑下垂，眼球运动受限，出现斜视和复视，重者眼球固定不动。
(2)延髓型(或球型)重症肌无力：就是病变累及头面部的肌肉，可出现闭眼不全，额纹及鼻唇沟变平，笑时口角后缩肌比上唇提肌更无力，提唇露齿如怒吼状；咀嚼无力，吞咽困难，舌运动不自如；软腭肌无力，发音呈鼻音；谈话片刻后音调低沉或声嘶。
(3)全身型重症肌无力：就是病变累及颈肌、躯干及四肢肌也可罹病，表现抬头困难，常用手托住头颅；胸闷气短，行走乏力，不能久行；洗脸、梳头、穿衣难于支持；腱反射存在，无感觉障碍；偶见肌萎缩。
危象是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌(包括膈肌、肋间肌)以及咽喉肌的严重无力，导致呼吸困难，喉头与气管分泌物增多而无法排出，需排痰或人工呼吸。可危及生命。
以上分型并非绝然分隔，往往混杂存在，而以某类症状较为突出。本病病程稽延，其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象危及生命。
四问：这些症状太多，看着不太清楚，和其他疾病有什么区别呢？
答：重症肌无力难诊断的根本原因，是因为病人对此病的早期症状一无所知，出现症状时不知道应该看哪一科。如果病人对重症肌无力早期症状的各种表现有所了解，一旦出现了某种症状，就会及时就诊，在专科医生的帮助下，一定会较早地作出正确的诊断。
所以，好吧，让我把最常见的症状一个一个的给大家说一说。
五问：眼睑下垂是怎么回事呢？
答：眼睑下垂又称耷拉眼皮。以眼睑下垂为首发症状者高达73%。可见于任何年龄，尤以儿童多见。早期多为一侧，晚期多为两侧，还有不少病人一侧的眼皮瞪上去时，另一侧的眼皮又耷拉下来，即出现左右交替睑下垂现象。有患者开始认为是需要美容来处理，还有患者无所谓，看东西时就用手拽着眼皮，或者抬着头看人，更有人用胶布把眼皮黏上去。
六问：复视是怎么回事？
答：复视即看东西重影。用两只眼一起看，一个东西看成两个;若遮住一只眼，则看到的是一个。年龄很小的幼儿对复视不会描述，常常代偿性地歪头、斜颈，以便使复视消失而看得清楚，严重者还可表现为斜视。
七问：全身无力是怎么回事？
答：从外表看来好皮好肉的，也没有肌肉萎缩，好像没病一样;但病人常感到严重的全身无力，肩不能抬，手不能提，蹲下去站不起来，甚至连洗脸和梳头都要靠别人帮忙。病人的肌无力症状休息一会儿明显好转，而干一点活又会显著加重，好像是装出来似的。原来能走1里地，现在走半里就要歇口气。这种病人大多同时伴有眼睑下垂、复视等症状。
八问：咀嚼无力是怎么回事？
答：牙齿好好的，但咬东西没劲，连咬馒头也感到费力。头几口还可以，可越咬越咬不动。吃煎饼、啃烤肉就更难了，看着好吃的东西确无法仔细品尝。
九问：吞咽困难是怎么回事？
答：没有消化道疾病，胃口也挺好，但好饭好菜想吃却咽不下，甚至连水也咽不进。喝水时不是呛入气管引起咳嗽，就是从鼻孔流出来。有的病人由于严重的吞咽困难而必须依靠鼻饲管进食。如果再伴有咀嚼无力，患者就只能“望食兴叹”了，非常痛苦。
十问：头面部肌肉受累会是什么表现？答：说话鼻音，声音嘶哑，就像患了伤风感冒似的。有的病人开会发言或读报时，头几分钟声音还可以，时间稍长，声音就变得嘶哑、低沉，最后完全发不出声音了。打电话时一开始还可以，时间一长别人就听不清他说的什么。这是由于咽喉肌的无力所致。还有的患者由于整个面部的表情肌无力，病人睡眠时常常闭不上眼。平时表情淡漠，笑起来很不自然，就像哭一样，又称哭笑面容。这种面容使人看起来很难受，病人也很痛苦。
十一问：颈部肌肉受累会是什么表现呢？
答：严重的颈肌无力表现比较突出，患者坐位时有垂头现象，用手托着下巴才能把头挺起来，若让病人仰卧(不枕枕头)他不能屈颈抬头。
十二问：呼吸困难是怎么回事呢？
答：这是重症肌无力最严重的一个症状，在短时间内可以让病人致死，故又称其为重症肌无力危象。这是由于呼吸肌严重无力所致。患者感到喘气很困难，夜里不能躺平睡，只能坐着喘。有痰咳不出，既不像心脏病，也不像哮喘病，更不像肺部肿瘤所致。有患者形容就像有一座山压在胸口，非常痛苦。有这种呼吸困难的病人大多同时伴有吞咽困难、四肢无力或眼睑下垂等。
十三问：是什么原因导致重症肌无力呢？
答：目前该病的确切病因仍不清楚，已经研究出来的是所有患者的血内都有异常的抗体，正是这些罪魁祸首导致了重症肌无力的各种症状。
十四问：如何确诊呢？
答：如果患者出现上面所讲的症状，就需要到正规的神经内科就诊，大夫一般会给予常规的相应检查，如抽血查某些抗体、新斯的明试验、肌电图、胸部CT等。
在日常的工作中，我经常会遇到患者或家属询问一些有关重症肌无力的问题，他们的困惑有很多相同的地方，我把它们加以整理，写出来，希望能给患者带来帮助，下面是症状篇
一问：什么是重症肌无力？
答：重症肌无力是乙酰胆碱受体抗体介导的、细胞免疫依赖的和补体参与的神经-肌肉接头(NMJ)处传递障碍的自身免疫性疾病。
通俗的说，由于体内的异常抗体，可以使全身的肌肉分别的或单独的不能正常工作，从而产生不同的相应症状。这些抗体大部分是由我们人体的器官---胸腺产生的。
二问：胸腺在哪里？对人有什么作用？
答：胸腺位于人体正中胸骨的后方，大家自己用手摸自己的颈部，在正中间脖子的最下面会摸到一个骨性的半圆弧状的边缘，它就是胸骨的上缘，胸腺就在这个上缘下边胸骨的后方。胸腺是人体的免疫器官，但在18岁左右它就会逐渐退化萎缩，完成了它的光荣使命，变成了没有功能的脂肪组织。
三问：重症肌无力有哪些症状呢？
答：.按照疾病累及的部位所产生的症状我们把它分为三型：眼肌型、延髓肌型和全身型。肌无力症状通常早晨轻而下午、晚上会逐渐加重，当然也可有不同的表现。
(1)眼肌型重症肌无力：就是病变累及支配眼睛的肌肉，轻者表现睁眼无力，眼睑下垂，眼球运动受限，出现斜视和复视，重者眼球固定不动。
(2)延髓型(或球型)重症肌无力：就是病变累及头面部的肌肉，可出现闭眼不全，额纹及鼻唇沟变平，笑时口角后缩肌比上唇提肌更无力，提唇露齿如怒吼状；咀嚼无力，吞咽困难，舌运动不自如；软腭肌无力，发音呈鼻音；谈话片刻后音调低沉或声嘶。
(3)全身型重症肌无力：就是病变累及颈肌、躯干及四肢肌也可罹病，表现抬头困难，常用手托住头颅；胸闷气短，行走乏力，不能久行；洗脸、梳头、穿衣难于支持；腱反射存在，无感觉障碍；偶见肌萎缩。
危象是指肌无力突然加重，特别是呼吸肌(包括膈肌、肋间肌)以及咽喉肌的严重无力，导致呼吸困难，喉头与气管分泌物增多而无法排出，需排痰或人工呼吸。可危及生命。
以上分型并非绝然分隔，往往混杂存在，而以某类症状较为突出。本病病程稽延，其间可缓解、复发或恶化。感冒、腹泻、激动、过劳及月经、分娩或手术等常使病情加重，甚至出现危象危及生命。
四问：这些症状太多，看着不太清楚，和其他疾病有什么区别呢？
答：重症肌无力难诊断的根本原因，是因为病人对此病的早期症状一无所知，出现症状时不知道应该看哪一科。如果病人对重症肌无力早期症状的各种表现有所了解，一旦出现了某种症状，就会及时就诊，在专科医生的帮助下，一定会较早地作出正确的诊断。
所以，好吧，让我把最常见的症状一个一个的给大家说一说。
五问：眼睑下垂是怎么回事呢？
答：眼睑下垂又称耷拉眼皮。以眼睑下垂为首发症状者高达73%。可见于任何年龄，尤以儿童多见。早期多为一侧，晚期多为两侧，还有不少病人一侧的眼皮瞪上去时，另一侧的眼皮又耷拉下来，即出现左右交替睑下垂现象。有患者开始认为是需要美容来处理，还有患者无所谓，看东西时就用手拽着眼皮，或者抬着头看人，更有人用胶布把眼皮黏上去。
六问：复视是怎么回事？
答：复视即看东西重影。用两只眼一起看，一个东西看成两个;若遮住一只眼，则看到的是一个。年龄很小的幼儿对复视不会描述，常常代偿性地歪头、斜颈，以便使复视消失而看得清楚，严重者还可表现为斜视。
七问：全身无力是怎么回事？
答：从外表看来好皮好肉的，也没有肌肉萎缩，好像没病一样;但病人常感到严重的全身无力，肩不能抬，手不能提，蹲下去站不起来，甚至连洗脸和梳头都要靠别人帮忙。病人的肌无力症状休息一会儿明显好转，而干一点活又会显著加重，好像是装出来似的。原来能走1里地，现在走半里就要歇口气。这种病人大多同时伴有眼睑下垂、复视等症状。
八问：咀嚼无力是怎么回事？
答：牙齿好好的，但咬东西没劲，连咬馒头也感到费力。头几口还可以，可越咬越咬不动。吃煎饼、啃烤肉就更难了，看着好吃的东西确无法仔细品尝。
九问：吞咽困难是怎么回事？
答：没有消化道疾病，胃口也挺好，但好饭好菜想吃却咽不下，甚至连水也咽不进。喝水时不是呛入气管引起咳嗽，就是从鼻孔流出来。有的病人由于严重的吞咽困难而必须依靠鼻饲管进食。如果再伴有咀嚼无力，患者就只能“望食兴叹”了，非常痛苦。
十问：头面部肌肉受累会是什么表现？答：说话鼻音，声音嘶哑，就像患了伤风感冒似的。有的病人开会发言或读报时，头几分钟声音还可以，时间稍长，声音就变得嘶哑、低沉，最后完全发不出声音了。打电话时一开始还可以，时间一长别人就听不清他说的什么。这是由于咽喉肌的无力所致。还有的患者由于整个面部的表情肌无力，病人睡眠时常常闭不上眼。平时表情淡漠，笑起来很不自然，就像哭一样，又称哭笑面容。这种面容使人看起来很难受，病人也很痛苦。
十一问：颈部肌肉受累会是什么表现呢？
答：严重的颈肌无力表现比较突出，患者坐位时有垂头现象，用手托着下巴才能把头挺起来，若让病人仰卧(不枕枕头)他不能屈颈抬头。
十二问：呼吸困难是怎么回事呢？
答：这是重症肌无力最严重的一个症状，在短时间内可以让病人致死，故又称其为重症肌无力危象。这是由于呼吸肌严重无力所致。患者感到喘气很困难，夜里不能躺平睡，只能坐着喘。有痰咳不出，既不像心脏病，也不像哮喘病，更不像肺部肿瘤所致。有患者形容就像有一座山压在胸口，非常痛苦。有这种呼吸困难的病人大多同时伴有吞咽困难、四肢无力或眼睑下垂等。
十三问：是什么原因导致重症肌无力呢？
答：目前该病的确切病因仍不清楚，已经研究出来的是所有患者的血内都有异常的抗体，正是这些罪魁祸首导致了重症肌无力的各种症状。
十四问：如何确诊呢？
答：如果患者出现上面所讲的症状，就需要到正规的神经内科就诊，大夫一般会给予常规的相应检查，如抽血查某些抗体、新斯的明试验、肌电图、胸部CT等。
【人类细胞也用“洗涤剂”？蛋白质帮细胞自主消灭细菌】像很多人一样，细胞也会用“清洁产品”抵御细菌。这种细胞“洗涤剂”实际上是一种蛋白质，人体大多数组织都能产生这种分子，它可以清除入侵的细菌，就像清洗油渍的洗洁精。
美国霍华德·休斯医学研究所研究员John MacMicking团队发现，这种名为APOL3的蛋白质，通过溶解细菌的细胞膜阻止感染。研究人员在能导致食物中毒的沙门氏菌和其他类似微生物上测试了这种蛋白质，并表示这项工作为搞清人类细胞如何抵御感染提供了新的视角。7月16日，相关论文https://t.cn/A6fjXwoA刊登于《科学》。
免疫武器知多少
当病毒入侵动物细胞时，最初收到这一“情报”的蛋白质会发出信号，向下一个蛋白质传递，环环相扣，最终激活天然免疫反应。动物细胞正是利用多条这样的天然免疫通路介导免疫应答。
实际上，当涉及保护人体时，免疫系统的特殊细胞就像一群“保镖”。但调动这些细胞的警报信号同样也能激活“普通市民”。例如，一种叫做干扰素γ的信号会增加组成组织和器官的非免疫细胞的蛋白质产量。但是科学家对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体却知之甚少。
而且，在病原体和宿主之间的“军备竞赛”中，受感染微生物常常逃避细胞外防御机制，利用细胞内丰富的营养环境作为复制的生态位。
于是，研究人员用一种沙门氏菌感染了一些非免疫细胞，这种细菌能侵入细胞的水分内层。沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌，其外层的细菌膜就像盔甲一样，保护内部的细菌膜免受抗生素威胁。
科学家发现，干扰素γ警报信号可以阻止沙门氏菌“接管”人类细胞，但他们不知道到底是哪种蛋白质拯救了人类细胞。
谁来拯救细胞
MacMicking团队筛选了19000多个人类细胞的基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。这项工作促使研究人员发现了APOL3。
研究人员表示，APOL3是一种受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它进化出了强大的“洗涤剂样”活性，在人类细胞的细胞质中提供杀菌保护。
“大多数载脂蛋白在细胞外液中运输脂质，而APOL3在细胞内起作用，溶解宿主细胞质中的病原体膜脂质。这是意料之外的，特别是机体必须防止膜溶解蛋白攻击宿主细胞膜。我们发现，APOL3能特异性结合细菌细胞膜，并被人体的细胞膜脂类如胆固醇抑制。”MacMicking告诉《中国科学报》。
实际上，APOL3还得到了第二种分子GBP1的帮助。利用高分辨率显微镜和其他技术，该团队揭示了其工作组合方式：GBP1破坏细菌的外膜，允许APOL3通过，从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。
就像洗衣粉一样，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。当然，这些成分去除的不是布料上的污垢，而是大块的细菌内膜，这些膜由油脂分子组成。
MacMicking说，这个过程是高度选择性的，因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的细胞膜。研究小组发现，APOL3避开了细胞膜的主要成分胆固醇，而是选择细菌偏爱的特殊脂质。
这一过程也被研究人员称为细胞自主免疫。细胞自主免疫涉及所有有核细胞对感染的宿主防御反应，不仅限于免疫系统的细胞。“在这项研究中，我们发现上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞在被免疫细胞因子激活时，均可以限制感染，甚至杀死细菌。”MacMicking说。
天然抗生素
MacMicking表示，还有其他的人类蛋白质可以杀死细胞内的病原体，但APOL3是在人类细胞中发现的第一个细胞内“洗涤剂样”蛋白质。“这是一个人类以蛋白质的形式制造抗生素的例子，换句话说，它是一种天然抗生素。”MacMicking希望这些发现有一天能够帮助开发新的感染治疗方法。
另一方面，科学家认为由于身处许多细胞的“工具箱”中，APOL3能为人体提供广泛的保护。例如，研究人员发现，它可以保护血管和肠道内的细胞。
在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子，“为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点提供了更多证据”，未参与该研究的威尔·康奈尔医学院免疫学家Carl Nathan说，“这也为生物相互‘残杀’的方式增加了一个新例子”。
无论是使病原体穿孔、中毒，还是饿死，免疫系统已经发展了几种方法杀死“敌对”细胞。Nathan认为，针对膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。
“所有的微生物病原体都有膜，这些膜很难修复，也很难改变，因为它们不像蛋白质或核酸一样在基因组或质粒中编码。这意味着细菌很难通过突变产生具有APOL3抗性的新变异。因此，脂溶蛋白不太可能被细菌逃逸突变体‘绕过’。”MacMicking说。
例如，APOL3能与干扰素刺激基因多管齐下攻击革兰氏阴性菌的双膜，后者是一个强大的屏障，可以对许多类抗生素并产生耐药性。
但要将这一发现应用于感染治疗，研究人员还有很长的路要走。“目前我们离人类治疗还有一段距离，但未来APOL3化学模拟物可以用于杀死耐抗生素的沙门氏菌和其他胞内细菌。”
而且，破译人体防御系统可以给科学家提供新的工具对抗微生物——这些微生物正不断进化出对抗传统抗生素的方式。“例如，借助细胞‘洗涤剂’和人体杀死细菌的其他机制，可以帮助补充自然免疫反应。”MacMicking说，“下一步，我们将继续探索APOL3可以将哪些重要的人类病原体杀死或限制在人体细胞内。”https://t.cn/A6fjeZcR
美国霍华德·休斯医学研究所研究员John MacMicking团队发现，这种名为APOL3的蛋白质，通过溶解细菌的细胞膜阻止感染。研究人员在能导致食物中毒的沙门氏菌和其他类似微生物上测试了这种蛋白质，并表示这项工作为搞清人类细胞如何抵御感染提供了新的视角。7月16日，相关论文https://t.cn/A6fjXwoA刊登于《科学》。
免疫武器知多少
当病毒入侵动物细胞时，最初收到这一“情报”的蛋白质会发出信号，向下一个蛋白质传递，环环相扣，最终激活天然免疫反应。动物细胞正是利用多条这样的天然免疫通路介导免疫应答。
实际上，当涉及保护人体时，免疫系统的特殊细胞就像一群“保镖”。但调动这些细胞的警报信号同样也能激活“普通市民”。例如，一种叫做干扰素γ的信号会增加组成组织和器官的非免疫细胞的蛋白质产量。但是科学家对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体却知之甚少。
而且，在病原体和宿主之间的“军备竞赛”中，受感染微生物常常逃避细胞外防御机制，利用细胞内丰富的营养环境作为复制的生态位。
于是，研究人员用一种沙门氏菌感染了一些非免疫细胞，这种细菌能侵入细胞的水分内层。沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌，其外层的细菌膜就像盔甲一样，保护内部的细菌膜免受抗生素威胁。
科学家发现，干扰素γ警报信号可以阻止沙门氏菌“接管”人类细胞，但他们不知道到底是哪种蛋白质拯救了人类细胞。
谁来拯救细胞
MacMicking团队筛选了19000多个人类细胞的基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。这项工作促使研究人员发现了APOL3。
研究人员表示，APOL3是一种受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它进化出了强大的“洗涤剂样”活性，在人类细胞的细胞质中提供杀菌保护。
“大多数载脂蛋白在细胞外液中运输脂质，而APOL3在细胞内起作用，溶解宿主细胞质中的病原体膜脂质。这是意料之外的，特别是机体必须防止膜溶解蛋白攻击宿主细胞膜。我们发现，APOL3能特异性结合细菌细胞膜，并被人体的细胞膜脂类如胆固醇抑制。”MacMicking告诉《中国科学报》。
实际上，APOL3还得到了第二种分子GBP1的帮助。利用高分辨率显微镜和其他技术，该团队揭示了其工作组合方式：GBP1破坏细菌的外膜，允许APOL3通过，从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。
就像洗衣粉一样，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。当然，这些成分去除的不是布料上的污垢，而是大块的细菌内膜，这些膜由油脂分子组成。
MacMicking说，这个过程是高度选择性的，因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的细胞膜。研究小组发现，APOL3避开了细胞膜的主要成分胆固醇，而是选择细菌偏爱的特殊脂质。
这一过程也被研究人员称为细胞自主免疫。细胞自主免疫涉及所有有核细胞对感染的宿主防御反应，不仅限于免疫系统的细胞。“在这项研究中，我们发现上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞在被免疫细胞因子激活时，均可以限制感染，甚至杀死细菌。”MacMicking说。
天然抗生素
MacMicking表示，还有其他的人类蛋白质可以杀死细胞内的病原体，但APOL3是在人类细胞中发现的第一个细胞内“洗涤剂样”蛋白质。“这是一个人类以蛋白质的形式制造抗生素的例子，换句话说，它是一种天然抗生素。”MacMicking希望这些发现有一天能够帮助开发新的感染治疗方法。
另一方面，科学家认为由于身处许多细胞的“工具箱”中，APOL3能为人体提供广泛的保护。例如，研究人员发现，它可以保护血管和肠道内的细胞。
在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子，“为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点提供了更多证据”，未参与该研究的威尔·康奈尔医学院免疫学家Carl Nathan说，“这也为生物相互‘残杀’的方式增加了一个新例子”。
无论是使病原体穿孔、中毒，还是饿死，免疫系统已经发展了几种方法杀死“敌对”细胞。Nathan认为，针对膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。
“所有的微生物病原体都有膜，这些膜很难修复，也很难改变，因为它们不像蛋白质或核酸一样在基因组或质粒中编码。这意味着细菌很难通过突变产生具有APOL3抗性的新变异。因此，脂溶蛋白不太可能被细菌逃逸突变体‘绕过’。”MacMicking说。
例如，APOL3能与干扰素刺激基因多管齐下攻击革兰氏阴性菌的双膜，后者是一个强大的屏障，可以对许多类抗生素并产生耐药性。
但要将这一发现应用于感染治疗，研究人员还有很长的路要走。“目前我们离人类治疗还有一段距离，但未来APOL3化学模拟物可以用于杀死耐抗生素的沙门氏菌和其他胞内细菌。”
而且，破译人体防御系统可以给科学家提供新的工具对抗微生物——这些微生物正不断进化出对抗传统抗生素的方式。“例如，借助细胞‘洗涤剂’和人体杀死细菌的其他机制，可以帮助补充自然免疫反应。”MacMicking说，“下一步，我们将继续探索APOL3可以将哪些重要的人类病原体杀死或限制在人体细胞内。”https://t.cn/A6fjeZcR
【人类细胞也用“洗涤剂”？蛋白质帮细胞自主消灭细菌】像很多人一样，细胞也会用“清洁产品”抵御细菌。这种细胞“洗涤剂”实际上是一种蛋白质，人体大多数组织都能产生这种分子，它可以清除入侵的细菌，就像清洗油渍的洗洁精。
美国霍华德·休斯医学研究所研究员John MacMicking团队发现，这种名为APOL3的蛋白质，通过溶解细菌的细胞膜阻止感染。研究人员在能导致食物中毒的沙门氏菌和其他类似微生物上测试了这种蛋白质，并表示这项工作为搞清人类细胞如何抵御感染提供了新的视角。7月16日，相关论文https://t.cn/A6fjXwoA刊登于《科学》。
免疫武器知多少
当病毒入侵动物细胞时，最初收到这一“情报”的蛋白质会发出信号，向下一个蛋白质传递，环环相扣，最终激活天然免疫反应。动物细胞正是利用多条这样的天然免疫通路介导免疫应答。
实际上，当涉及保护人体时，免疫系统的特殊细胞就像一群“保镖”。但调动这些细胞的警报信号同样也能激活“普通市民”。例如，一种叫做干扰素γ的信号会增加组成组织和器官的非免疫细胞的蛋白质产量。但是科学家对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体却知之甚少。
而且，在病原体和宿主之间的“军备竞赛”中，受感染微生物常常逃避细胞外防御机制，利用细胞内丰富的营养环境作为复制生态位。
于是，研究人员用一种沙门氏菌感染了一些非免疫细胞，这种细菌能侵入细胞的水分内层。沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌，其外层的细菌膜就像盔甲一样，保护内部的细菌膜免受抗生素威胁。
科学家发现，干扰素γ警报信号可以阻止沙门氏菌“接管”人类细胞，但他们不知道到底是哪种蛋白质拯救了人类细胞。
谁来拯救细胞
MacMicking团队筛选了19000多个人类细胞的基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。这项工作促使研究人员发现了APOL3。
研究人员表示，APOL3是一种受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它进化出了强大的“洗涤剂样”活性，在人类细胞的细胞质中提供杀菌保护。
“大多数载脂蛋白在细胞外液中运输脂质，而APOL3在细胞内起作用，溶解宿主细胞质中的病原体膜脂质。这是意料之外的，特别是机体必须防止膜溶解蛋白攻击宿主细胞膜。我们发现，APOL3能特异性结合细菌细胞膜，并被人体的细胞膜脂类如胆固醇抑制。”MacMicking告诉《中国科学报》。
实际上，APOL3还得到了第二种分子GBP1的帮助。利用高分辨率显微镜和其他技术，该团队揭示了其工作组合方式：GBP1破坏细菌的外膜，允许APOL3通过，从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。
就像洗衣粉一样，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。当然，这些成分去除的不是布料上的污垢，而是大块的细菌内膜，这些膜由油脂分子组成。
MacMicking说，这个过程是高度选择性的，因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的细胞膜。研究小组发现，APOL3避开了细胞膜的主要成分胆固醇，而是选择细菌偏爱的特殊脂质。
这一过程也被研究人员称为细胞自主免疫。“细胞自主免疫涉及所有有核细胞对感染的宿主防御反应，不仅限于免疫系统的细胞。“在这项研究中，我们发现上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞在被免疫细胞因子激活时，均可以限制感染，甚至杀死细菌。”MacMicking说。
天然抗生素
MacMicking表示，还有其他的人类蛋白质可以杀死细胞内的病原体，但APOL3是在人类细胞中发现的第一个细胞内“洗涤剂样”蛋白质。“这是一个人类以蛋白质的形式制造抗生素的例子，换句话说，它是一种天然抗生素。”MacMicking希望这些发现有一天能够帮助开发新的感染治疗方法。
另一方面，科学家认为由于身处许多细胞的“工具箱”中，APOL3能为人体提供广泛的保护。例如，研究人员发现，它可以保护血管和肠道内的细胞。
在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子，“为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点提供了更多证据”，未参与该研究的威尔·康奈尔医学院免疫学家Carl Nathan说，“这也为生物相互‘残杀’的方式增加了一个新例子”。
无论是使病原体穿孔、中毒，还是饿死，免疫系统已经发展了几种方法杀死“敌对”细胞。Nathan认为，针对膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。
“所有的微生物病原体都有膜，这些膜很难修复，也很难改变，因为它们不像蛋白质或核酸一样在基因组或质粒中编码。这意味着细菌很难通过突变产生具有APOL3抗性的新变异。因此，脂溶蛋白不太可能被细菌逃逸突变体‘绕过’。”MacMicking说。
例如，APOL3能与干扰素刺激基因多管齐下攻击革兰氏阴性菌的双膜，后者是一个强大的屏障，可以对许多类抗生素产生耐药性。
但要将这一发现应用于感染治疗，研究人员还有很长的路要走。“目前我们离人类治疗还有一段距离，但未来APOL3化学模拟物可以用于杀死耐抗生素的沙门氏菌和其他胞内细菌。”
而且，破译人体防御系统可以给科学家提供新的工具对抗微生物——这些微生物正不断进化出对抗传统抗生素的方式。“例如，借助细胞‘洗涤剂’和人体杀死细菌的其他机制，可以帮助补充自然免疫反应。”MacMicking说，“下一步，我们将继续探索APOL3可以将哪些重要的人类病原体杀死或限制在人体细胞内。”https://t.cn/A6fjXwow
美国霍华德·休斯医学研究所研究员John MacMicking团队发现，这种名为APOL3的蛋白质，通过溶解细菌的细胞膜阻止感染。研究人员在能导致食物中毒的沙门氏菌和其他类似微生物上测试了这种蛋白质，并表示这项工作为搞清人类细胞如何抵御感染提供了新的视角。7月16日，相关论文https://t.cn/A6fjXwoA刊登于《科学》。
免疫武器知多少
当病毒入侵动物细胞时，最初收到这一“情报”的蛋白质会发出信号，向下一个蛋白质传递，环环相扣，最终激活天然免疫反应。动物细胞正是利用多条这样的天然免疫通路介导免疫应答。
实际上，当涉及保护人体时，免疫系统的特殊细胞就像一群“保镖”。但调动这些细胞的警报信号同样也能激活“普通市民”。例如，一种叫做干扰素γ的信号会增加组成组织和器官的非免疫细胞的蛋白质产量。但是科学家对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体却知之甚少。
而且，在病原体和宿主之间的“军备竞赛”中，受感染微生物常常逃避细胞外防御机制，利用细胞内丰富的营养环境作为复制生态位。
于是，研究人员用一种沙门氏菌感染了一些非免疫细胞，这种细菌能侵入细胞的水分内层。沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌，其外层的细菌膜就像盔甲一样，保护内部的细菌膜免受抗生素威胁。
科学家发现，干扰素γ警报信号可以阻止沙门氏菌“接管”人类细胞，但他们不知道到底是哪种蛋白质拯救了人类细胞。
谁来拯救细胞
MacMicking团队筛选了19000多个人类细胞的基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。这项工作促使研究人员发现了APOL3。
研究人员表示，APOL3是一种受IFN-g刺激的宿主防御蛋白，它进化出了强大的“洗涤剂样”活性，在人类细胞的细胞质中提供杀菌保护。
“大多数载脂蛋白在细胞外液中运输脂质，而APOL3在细胞内起作用，溶解宿主细胞质中的病原体膜脂质。这是意料之外的，特别是机体必须防止膜溶解蛋白攻击宿主细胞膜。我们发现，APOL3能特异性结合细菌细胞膜，并被人体的细胞膜脂类如胆固醇抑制。”MacMicking告诉《中国科学报》。
实际上，APOL3还得到了第二种分子GBP1的帮助。利用高分辨率显微镜和其他技术，该团队揭示了其工作组合方式：GBP1破坏细菌的外膜，允许APOL3通过，从而打破细菌的内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。
就像洗衣粉一样，APOL3的一部分被水吸引，一部分被油脂吸引。当然，这些成分去除的不是布料上的污垢，而是大块的细菌内膜，这些膜由油脂分子组成。
MacMicking说，这个过程是高度选择性的，因为APOL3需要避免攻击人类细胞本身的细胞膜。研究小组发现，APOL3避开了细胞膜的主要成分胆固醇，而是选择细菌偏爱的特殊脂质。
这一过程也被研究人员称为细胞自主免疫。“细胞自主免疫涉及所有有核细胞对感染的宿主防御反应，不仅限于免疫系统的细胞。“在这项研究中，我们发现上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞在被免疫细胞因子激活时，均可以限制感染，甚至杀死细菌。”MacMicking说。
天然抗生素
MacMicking表示，还有其他的人类蛋白质可以杀死细胞内的病原体，但APOL3是在人类细胞中发现的第一个细胞内“洗涤剂样”蛋白质。“这是一个人类以蛋白质的形式制造抗生素的例子，换句话说，它是一种天然抗生素。”MacMicking希望这些发现有一天能够帮助开发新的感染治疗方法。
另一方面，科学家认为由于身处许多细胞的“工具箱”中，APOL3能为人体提供广泛的保护。例如，研究人员发现，它可以保护血管和肠道内的细胞。
在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子，“为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统一部分的观点提供了更多证据”，未参与该研究的威尔·康奈尔医学院免疫学家Carl Nathan说，“这也为生物相互‘残杀’的方式增加了一个新例子”。
无论是使病原体穿孔、中毒，还是饿死，免疫系统已经发展了几种方法杀死“敌对”细胞。Nathan认为，针对膜的APOL3采取的是已知最致命的方式之一。
“所有的微生物病原体都有膜，这些膜很难修复，也很难改变，因为它们不像蛋白质或核酸一样在基因组或质粒中编码。这意味着细菌很难通过突变产生具有APOL3抗性的新变异。因此，脂溶蛋白不太可能被细菌逃逸突变体‘绕过’。”MacMicking说。
例如，APOL3能与干扰素刺激基因多管齐下攻击革兰氏阴性菌的双膜，后者是一个强大的屏障，可以对许多类抗生素产生耐药性。
但要将这一发现应用于感染治疗，研究人员还有很长的路要走。“目前我们离人类治疗还有一段距离，但未来APOL3化学模拟物可以用于杀死耐抗生素的沙门氏菌和其他胞内细菌。”
而且，破译人体防御系统可以给科学家提供新的工具对抗微生物——这些微生物正不断进化出对抗传统抗生素的方式。“例如，借助细胞‘洗涤剂’和人体杀死细菌的其他机制，可以帮助补充自然免疫反应。”MacMicking说，“下一步，我们将继续探索APOL3可以将哪些重要的人类病原体杀死或限制在人体细胞内。”https://t.cn/A6fjXwow
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