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Neuron：范祖森/田勇/朱平平报道肠神经细胞对结直肠肿瘤的新作用
来源：inature
2022年5月11日，中国科学院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通讯在Neuron在线发表题为“5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis”的研究论文，该研究表明肠神经细胞是 CSC 自我更新和结直肠肿瘤发生所必需的。肠 5-羟色胺能神经元产生 5-羟色胺 (5-HT) 作为 CSC 自我更新的调节剂。5-HT 受体 HTR1B / 1D / 1F 在结直肠 CSC 中高度表达，并与 5-HT 结合以启动 Wnt / β-catenin 信号传导。
从机制上讲，富含结直肠癌 (CRC) 的微生物群异戊酸代谢物抑制 NuRD 复合物富集到 Tph2 启动子上以启动 Tph2 表达，从而导致 5-HT 产生。 5-HT 信号与 CRC 严重程度相关。阻断小鼠体内的 5-HT 信号不仅可以抑制结直肠 CSC 的自我更新，而且还显示出对 CRC 肿瘤的治疗效果。总之，该研究结果揭示了肠神经元和肿瘤细胞之间的串扰，作为 CSC 调节的附加层。
Neuron：范祖森/田勇/朱平平报道肠神经细胞对结直肠肿瘤的新作用
来源：inature
2022年5月11日，中国科学院生物物理所范祖森，田勇及朱平平共同通讯在Neuron在线发表题为“5-hydroxytryptamine produced by enteric serotonergic neurons initiates colorectal cancer stem cell self-renewal and tumorigenesis”的研究论文，该研究表明肠神经细胞是 CSC 自我更新和结直肠肿瘤发生所必需的。肠 5-羟色胺能神经元产生 5-羟色胺 (5-HT) 作为 CSC 自我更新的调节剂。5-HT 受体 HTR1B / 1D / 1F 在结直肠 CSC 中高度表达，并与 5-HT 结合以启动 Wnt / β-catenin 信号传导。
从机制上讲，富含结直肠癌 (CRC) 的微生物群异戊酸代谢物抑制 NuRD 复合物富集到 Tph2 启动子上以启动 Tph2 表达，从而导致 5-HT 产生。 5-HT 信号与 CRC 严重程度相关。阻断小鼠体内的 5-HT 信号不仅可以抑制结直肠 CSC 的自我更新，而且还显示出对 CRC 肿瘤的治疗效果。总之，该研究结果揭示了肠神经元和肿瘤细胞之间的串扰，作为 CSC 调节的附加层。
11月24日，Nature杂志社《细胞死亡&分化》（Cell Death & Differentiation）在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国/裴端卿/陈可实团队的最新研究成果“MAP2K6 Remodels Chromatin and Facilitates Reprogramming by Activating Gatad2b-Phosphorylation Dependent Heterochromatin Loosening”（MAP2K6 通过激活 Gatad2b 磷酸化依赖性的异染色质松散来重塑染色质并促进重编程）。该研究发现MAPK信号通路二级激酶MAP2K6，通过磷酸化Gatad2b来打开异染色质，并且提高多能性基因启动子区域的组蛋白乙酰化修饰，最终提高多能性基因的表达，促进多能性的获得。这一工作不仅揭示了MAP2K磷酸化介导的染色质状态在细胞命运调控中的作用，而且发现了激酶起始磷酸化-乙酰化的蛋白“递进修饰”的信号转导新模式。
细胞核中的染色质分为常染色质、异染色质。常染色质处于伸展状态，有转录活性，而异染色质处于聚缩状态，无转录活性，这两者的相互转换在细胞命运转变的关键。体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）的过程必然在染色质水平发生显著重塑，因此是研究表观遗传调控的理想模型。通过这一模型，发现了细胞质信号调控DNA甲基化，组蛋白甲基化，组蛋白乙酰化、乳酸化等细胞核表观遗传的系列全新模式。然而，激酶介导的磷酸化信号，作为细胞应答外界的最重要信号，其在细胞核染色质蛋白修饰中的作用，是一个亟待回答的科学问题。
MAPK信号通路是一个三级级联激酶系统，对细胞外界各种刺激有开关应答式的反应，它们参与并调控如细胞分化、凋亡、转化及衰老等多种细胞生理病理活动。MKK蛋白属于MAPK级联系统的中心激酶，它们有双重特征，既能被特异的上游激酶激活，又能激活特异的下游激酶，以保证信号传导的精确性。在MAP2K1-7等7个二级激酶中仅MAP2K3和MAP2K6两个激酶能解离异染色质并高效促进重编程。这两个激酶结构相似，功能相近，拥有共同的下级激酶P38，然而，尽管它们发挥异染色质解离功能依赖于激酶活性，但并不是通过激活P38。通过磷酸化蛋白组学，鉴定出MAP2K6的一个新的磷酸化靶蛋白Gatad2b。
Gatad2b是ATP依赖的染色质重塑复合物NuRD的重要组分之一，可参与核小体的重塑和组蛋白的乙酰化修饰。MAP2K6通过磷酸化Gatad2b的S487和T490位点来解离异染色质，并促进组蛋白乙酰化修饰。解离异染色质后，MAP2K6促进重编程因子Sox2和Klf4分别对它们下游靶标的结合和转录激活，进而促进多能性的获得。
在经典的激酶信号通路中，信号通过蛋白磷酸化传递；而在我们的最新研究中，发现信号可由蛋白磷酸化递进传递到蛋白的乙酰化。我们发现二级激酶家族7个蛋白中MAP2K3/6可通过磷酸化Gatad2b进而调控组蛋白的乙酰化。这表明了不同的蛋白翻译后修饰存在着“递进修饰”的信号转导新模式，并在多能干细胞命运调控中发挥着重要功能。这正像“葫芦娃”七兄弟中的老三、老六，具有把磷酸化信号变为乙酰化信号的“递进修饰”特殊本领。
论文链接：https://t.cn/A6xowoSw
细胞核中的染色质分为常染色质、异染色质。常染色质处于伸展状态，有转录活性，而异染色质处于聚缩状态，无转录活性，这两者的相互转换在细胞命运转变的关键。体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSC）的过程必然在染色质水平发生显著重塑，因此是研究表观遗传调控的理想模型。通过这一模型，发现了细胞质信号调控DNA甲基化，组蛋白甲基化，组蛋白乙酰化、乳酸化等细胞核表观遗传的系列全新模式。然而，激酶介导的磷酸化信号，作为细胞应答外界的最重要信号，其在细胞核染色质蛋白修饰中的作用，是一个亟待回答的科学问题。
MAPK信号通路是一个三级级联激酶系统，对细胞外界各种刺激有开关应答式的反应，它们参与并调控如细胞分化、凋亡、转化及衰老等多种细胞生理病理活动。MKK蛋白属于MAPK级联系统的中心激酶，它们有双重特征，既能被特异的上游激酶激活，又能激活特异的下游激酶，以保证信号传导的精确性。在MAP2K1-7等7个二级激酶中仅MAP2K3和MAP2K6两个激酶能解离异染色质并高效促进重编程。这两个激酶结构相似，功能相近，拥有共同的下级激酶P38，然而，尽管它们发挥异染色质解离功能依赖于激酶活性，但并不是通过激活P38。通过磷酸化蛋白组学，鉴定出MAP2K6的一个新的磷酸化靶蛋白Gatad2b。
Gatad2b是ATP依赖的染色质重塑复合物NuRD的重要组分之一，可参与核小体的重塑和组蛋白的乙酰化修饰。MAP2K6通过磷酸化Gatad2b的S487和T490位点来解离异染色质，并促进组蛋白乙酰化修饰。解离异染色质后，MAP2K6促进重编程因子Sox2和Klf4分别对它们下游靶标的结合和转录激活，进而促进多能性的获得。
在经典的激酶信号通路中，信号通过蛋白磷酸化传递；而在我们的最新研究中，发现信号可由蛋白磷酸化递进传递到蛋白的乙酰化。我们发现二级激酶家族7个蛋白中MAP2K3/6可通过磷酸化Gatad2b进而调控组蛋白的乙酰化。这表明了不同的蛋白翻译后修饰存在着“递进修饰”的信号转导新模式，并在多能干细胞命运调控中发挥着重要功能。这正像“葫芦娃”七兄弟中的老三、老六，具有把磷酸化信号变为乙酰化信号的“递进修饰”特殊本领。
论文链接：https://t.cn/A6xowoSw
#代谢疾病研究进展#【研究人员揭示PWWP2B蛋白在调控脂肪组织产热功能中的重要作用】2021年6月27日，复旦大学代谢分子医学教育部重点实验室PI、基础医学院生物化学与分子生物学系潘东宁研究员课题组在线发表题为“PWWP2B Fine-Tunes Adipose Thermogenesis by Stabilizing HDACs in a NuRD Subcomplex”的研究论文。该研究利用Adiponectin-Cre驱动的PWWP2B脂肪组织特异性敲除鼠模型及永生化的前棕色脂肪细胞系等，揭示了PWWP2B在棕色/米色脂肪组织中通过招募并稳定组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2，负向调控脂肪组织产热功能。
组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 广泛参与多种生物过程，包括参与棕色和米色脂肪生理功能的调控。然而，HDACs 如何特异性结合到转录起始区来调节产热过程尚不明确。本研究证实PWWP2B（PWWP domain containing 2b），作为核小体重塑和去乙酰化复合物 (NuRD) 的一个组成部分，在产热基因启动子区域通过结合HDAC1/2，稳定HDAC1/2的蛋白水平，HDAC1/2发挥去乙酰化作用以抑制产热基因表达。利用Adiponectin-Cre构建PWWP2B脂肪组织特异性敲除鼠模型，敲除鼠脂肪组织产热能力增加并可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖。值得一提的是，尽管PWWP2B在功能上被证实对脂肪组织产热功能实施负调控作用，但PWWP2B在棕色脂肪组织中表达水平显著高于白色脂肪组织，且寒冷刺激和交感神经兴奋可以进一步诱导PWWP2B的表达，表明PWWP2B是棕色脂肪细胞内在的产热反应“刹车”装置，可有效避免棕色和米色脂肪细胞产热功能的过度激活。本研究为以组蛋白去乙酰化酶复合物为靶点，治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供新的思路。
原文链接：https://t.cn/A6fgEf5n
组蛋白去乙酰化酶 (HDACs) 广泛参与多种生物过程，包括参与棕色和米色脂肪生理功能的调控。然而，HDACs 如何特异性结合到转录起始区来调节产热过程尚不明确。本研究证实PWWP2B（PWWP domain containing 2b），作为核小体重塑和去乙酰化复合物 (NuRD) 的一个组成部分，在产热基因启动子区域通过结合HDAC1/2，稳定HDAC1/2的蛋白水平，HDAC1/2发挥去乙酰化作用以抑制产热基因表达。利用Adiponectin-Cre构建PWWP2B脂肪组织特异性敲除鼠模型，敲除鼠脂肪组织产热能力增加并可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖。值得一提的是，尽管PWWP2B在功能上被证实对脂肪组织产热功能实施负调控作用，但PWWP2B在棕色脂肪组织中表达水平显著高于白色脂肪组织，且寒冷刺激和交感神经兴奋可以进一步诱导PWWP2B的表达，表明PWWP2B是棕色脂肪细胞内在的产热反应“刹车”装置，可有效避免棕色和米色脂肪细胞产热功能的过度激活。本研究为以组蛋白去乙酰化酶复合物为靶点，治疗肥胖、糖尿病等代谢性疾病提供新的思路。
原文链接：https://t.cn/A6fgEf5n
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