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#dr.田的医美课堂# #黄褐斑#

对苯二酚是全球范围内用于治疗黄褐斑的药物(De Caprio, 1999;Grimes, 2009; Nordlund et al., 2006; Tse, 2010)，尽管其使用了60多年，但它仍然是治疗黄褐斑最有效的外用药物。对苯二酚抑制酪氨酸酶(酪氨酸酶是色素产生的限速酶)，并且在大多数患者中耐受性良好。最常见的副作用是会产生刺激性接触性皮炎。

大多数评估对苯二酚疗效和安全性的临床试验都没有超过6个月。尽管如此，医生在开对苯二酚处方时仍有很大的差异，所以对治疗来说没有一个通用标准。根据研究人员的经验，对苯二酚可以安全、有效地使用6个月以上。然而，通过使用6个月的循环算法来循环使用对苯二酚通常可以获得最佳效果。为了保持使用对苯二酚所达到的效果，其他美白剂通常是必不可少的。由于对苯二酚具有C类特性，因此不应用于孕妇或哺乳期妇女。

由于担心对苯二酚会引起赭色病和潜在的色素脱失，一些国家已经禁止使用对苯二酚。赭色病的特征是色素沉着苔藓样，这是一种出现在经对苯二酚处理的皮肤区域的空腔样丘疹。赭色病首次在非洲报道，通常是由于长期使用高浓度的对苯二酚且防晒措施不足引起(Bhattar et al., 2015; Grimes, 2009)。与非洲常见的病例报告相反，这种情况在美国并不常见，在美国，大多数病例是继发于长期使用非处方低浓度的2%对苯二酚的配方化妆品所致。由对苯二酚引起色素脱失的案例是罕见的。

关于对苯二酚安全性的其他担忧是基于这样的研究，即苯(一种已知的致白血病剂)，被代谢的主要副产物是对苯二酚(Norlund et al,2006)。苯的代谢物，包括对苯二酚、苯酚或苯醌，没有表现出苯的骨髓毒性作用的效力和水平。此外，因职业原因长期接触对苯二酚的个体未出现骨髓毒性改变(De Caprio, 1999; Tse, 2010)。目前对苯二酚的使用和生产已经超过60年，对文献的审查显示，没有出现外用对苯二酚美白皮肤有关的皮肤癌、内脏恶性肿瘤或肝损伤的病例。

新型口服和外用疗法

传明酸
传明酸(TA)，一种赖氨酸的合成衍生物，是一种纤维蛋白溶解剂，其阻断纤溶酶原向纤溶酶的转化，从而阻碍纤溶酶原与角质形成细胞的结合(图 1)。下游效应包括花生四烯酸释放减少，前列腺素和成纤维细胞生长因子合成减少。前列腺素和成纤维细胞生长因子均刺激黑色素合成。TA还减少肥大细胞和血管生成(Kim et al., 2015)。Nijo Sadako于1979年首次报道了TA在治疗慢性荨麻疹中的效用(George, 2016)。

目前，TA通过一系列递送途径使用，包括口服、外用、皮内和微针注射(Taraz et al., 2017)。目前的口服剂量明显低于用于治疗血友病、月经大量出血或其他出血性疾病的剂量。黄褐斑的口服剂量平均为250 mg，每日两次，相比之下，出血性疾病的口服剂量为3900 mg/日(Taraz et al.,2017)。多项研究证明了TA对黄褐斑患者的治疗效果(Banihashemi et al., 2015; Del Rosario et al.,2018; Ebrahimi and Naeini, 2014；Kim et al., 2017；Lee et al., 2016;Na et al., 2013; Perper et al., 2017; Wu et al., 2012)。

TA主要用于亚洲患者，最近在美国的一组患者群体中进行了评估。Del Rosario等人(2018)在一项为期3个月的研究中，评估了每日两次250 mg TA 与安慰剂的功效，随后3个月仅使用防晒霜。39名患者完成了试验。3个月后，MASI评分下降了49%，而安慰剂对照组下降了18%。无严重不良反应的报道(Del Rosario et al., 2018)。

最大规模的关于TA治疗的回顾性研究是在新加坡进行的。研究人员回顾了561名接受TA处理的黄褐斑患者的数据，90%的患者有所改善。40名患者(7.1%)报告有不良反应，且大多数副作用是轻微的。然而，一名患者出现了深静脉血栓，后来被发现其患有家族性蛋白S缺乏症。两个同胞有自然流产的个人史和血栓栓塞问题的家族史(Lee et al., 2016)。

鉴于TA有诱发血栓栓塞现象的倾向，人们对其安全性的担忧挥之不去。因此，TA对有凝血障碍或血栓栓塞病史的患者禁用(Kim et al., 2017)。黄褐斑临床试验中的主要副作用很少报道。其他与使用TA相关的不良反应包括轻度胃肠不适、月经量过少、过敏性皮疹、脱发和丙氨酸转氨酶水平轻度升高。口服TA的处方应谨慎小心。每个病人都应该进行详细的病史调查，以排除有可能出现不良并发症风险的个体。

一些研究已经解决了外用TA的有效性和安全性的问题(Banihashemi et al., 2015; Ebrahimi and Naeini, 2014; Kim et al.,2016)。在一项为期12周的分面前瞻性试验中，Banihashemi等人(2015)比较了5%脂质体制TA剂与4%对苯二酚制剂的功效。两种治疗方法均显示出了显著的临床改善，且两组间无显著差异，这表明这两种制剂的疗效相当。

在一项单独的分面研究中，将3%的TA混悬液涂在脸的一侧，将含有2%对苯二酚、0.01%地塞米松和维生素C的混悬液涂在对侧。两种配方制剂对皮肤都显示出显著的改善，这表明基于对苯二酚的配方产品具有类似的外部疗效(Ebrahimi andNaeini, 2014)。外用副作用包括红斑、脱屑、刺激和干燥(Banihashemi et al., 2015; Ebrahimi and Naeini,2014; Kim et al., 2016)。