讲一个现在可能没什么人关心，但过段时间也有可能会被一些媒体「翻炒」的概念——抗原原罪。
为什么提到这个概念？2022 年 6 月 14 日，Science 发表一篇题为 Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure 的论文。研究发布后，其中一张图立刻引发了不少专业讨论和担忧。其中，一个并不常见的免疫学概念被反复提及——正是「抗原原罪」。
先来看看 Science 这篇文章讲了什么。
来自英国的研究人员跟踪了一批已经接种过三针 mRNA 新冠疫苗的医务工作者，并监测了他们的免疫反应。
在研究的第二部分，研究人员观测了有各种突变株感染史并接种了三针疫苗最后还是被 Omicron 突破感染的人，以此来观察不同免疫背景会对 Omicron 感染作出怎样的免疫反应。（图 1）
而令不少人担忧的结果也正来自这个部分。（图 2）
研究比较了四种不同的免疫背景：第一种情况没被感染过，第二种被原始毒株感染过，第三种被 Omicron 感染，最后一种是过去被原始毒株感染后再次被Omicron 感染。所有人群都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。
根据研究结果显示，接种三针 mRNA 新冠疫苗再感染 Omicron 后，针对 Omicron 的中和抗体有显著提升，同时，在针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta 时，中和抗体也比未感染或只感染原始毒株的要有所增加。
然而，接种三针 mRNA 新冠疫苗后，早期曾感染过原始毒株的人，再感染了 Omicron 后，针对 Omicron 的中和抗体虽然相对未感染或只感染原始毒株的有一定增加，但却要明显低于没有感染过原始毒株只感染了 Omicron 的人群。（图 3）
再翻译一下上面这段话，看图 3，从左到右标上序号 1234，即，4 虽然高于 12，但却低于 3。
按我们往常的设想来看，似乎曾经感染过原始毒株，应该多多少少能够获得一些对后续突变株的抵抗力，再感染 Omicron 时，中和抗体也应该多一点。但这张图的实际却恰好相反——感染了原始毒株+Omicron 的人，抗体产生情况还不如没感染过原始毒株的人。
也就是说，原始病毒株的感染史，似乎「干扰」了人体对于 Omicron 感染的常规免疫反应诱导。
论文发表后，这一现象立刻引发了诸多讨论和担忧：难道说，一个曾经感染过新冠的人在面对 Omicron 时，不仅没有获得一定程度的免疫力，免疫反应甚至比没有感染过的人更弱吗？
这里就要回到开篇我们提到过的免疫学概念——抗原原罪。
抗原原罪（original antigenic sin）也被称作免疫印记（immune imprinting），指的是当免疫系统对某个抗原建立免疫记忆后，再遇到一个类似但稍有不同的新抗原时，会优先激活针对最初抗原的免疫反应。
但是，新的抗原与原始抗原本身还是存在一定区别，因此，这样的受原始抗原「影响」的免疫反在应对新抗原时就不是「最优」的了，故有「原罪」一说。
抗原原罪这个概念最早在流感中被提出。
流感也是突变率非常高的病毒，20 世纪 60 年代时有科学家提出，人体针对流感产生的抗体主要取决于第一次接触的流感病毒株，以后再感染时，哪怕病毒株已经因为突变产生了「抗原漂变」、与原来的病毒株有了差异，人体产生的免疫反应还是以针对最早接触的流感病毒株为主。
抗原原罪现象的产生植根于免疫记忆本身的特点。
以抗体为例，抗体是 B 细胞成熟后针对某个特异的抗原产生的。如果一个抗原是全新的，人体从未接触过，这时就会刺激幼稚 B 细胞（Naive B cell），后者通过识别抗原最后转化成可以产生特异性抗体的成熟 B 细胞，以及记忆 B 细胞。记忆 B 细胞不产生抗体，但可以识别这个抗原，一旦再度遇到该抗原就能迅速分化成浆细胞，大量产生特异性抗体。
无论从免疫反应的速度（如从接触抗原到产生抗体需要的时间），还是免疫反应的强度（如产生的抗体总量）来看，刺激记忆 B 细胞都比刺激幼稚 B 细胞来得更快更强。这也是为什么免疫记忆建立后，再度遇到病原体人体能更快清除，因为这时激活的主要是记忆 B 细胞，不再是从头开始刺激幼稚 B 细胞。
但是，如果再度遇到的抗原与最初建立免疫记忆的抗原有一定差异，这时免疫记忆有存在「帮倒忙」的可能。
例如，遇到了新抗原后，如果此时还是原来的记忆 B 细胞被优先刺激，产生的抗体对新抗原不是那么有效，但又因为大量抗体已经形成，新抗原也没法有效刺激幼稚 B 细胞。因此，免疫反应的最终效果可能不如没有过往免疫记忆，直接刺激幼稚 B 细胞，形成更有针对性的抗体。
不仅是 B 细胞为代表的体液免疫，以 T 细胞为代表的细胞免疫也存在抗原原罪现象。
抗原原罪带来的实际影响因病原体的不同而有所区别：是只有记忆 B 细胞被刺激，还是记忆 B 细胞被优先刺激但仍有一部分新的幼稚 B 细胞可以被激活？针对过往抗原的抗体，对新的抗原是完全无效，还是仍有一定作用？这些差异都会影响抗原原罪的最终影响。
截至目前，抗原原罪已被认为与登革热病毒、流感病毒、HIV 病毒有关。
一个可能的例子是 1918 年 H1N1 西班牙流感大流行，当时，分年龄阶段的死亡率在 28 岁段达到峰值。而这个年龄段对应的出生年份是 1890 年，彼时正是 H3Nx 俄罗斯流感大流行时期。
有推测认为，之所以在 28 岁出现死亡率峰值，这是因为这个年龄段的人群在幼儿时期对 H3Nx 产生了强大的免疫记忆，到了二十多年后，再次暴露于 H1N1 时，新的抗原激活了老的免疫，但产生的免疫应答无法很好地抵御 H1N1，因此死亡风险增加。（图 4）
另一个较为特别的例子是登革热。
登革热病毒有四个主要的血清型。只要感染过其中一种，或者如果以一种血清型的病毒制作疫苗进行接种，抗原原罪的反应程度就足以强到今后遇到其它任何一个血清型，产生的抗体都是针对最初那个血清型的，而对其它血清型无效。
那么，抗原原罪究竟会给新冠带来哪些变化？又会对我们造成哪些影响？
实际上，像登革热这种抗原原罪现象是非常极端的。
在 Science 这篇最新研究发表后，网络上的一些解读也误把登革热的极端现象视为普遍，错误认为只要有证据表明新冠出现抗原原罪，就意味着既往感染和疫苗接种全都无效了。
实际上，我们前面已经提到过，抗原原罪在不同的病原体之间可能存在程度上的不同，它也可能只是影响免疫反应的程度，而并非让免疫反应完全失效。
有研究曾分析过接种 2009 年 H1N1 大流行流感疫苗后的免疫反应，结果发现，如果在接种这个疫苗前的三个月内接种过季节性流感疫苗，那么针对 H1N1 流感抗体的增加幅度会小一些——这也是一定程度上的抗原原罪效应。（图 5）
不过，研究也显示，在接种过季节性流感疫苗的受试者里，也有超过 60% 的人接种完 H1N1 疫苗后针对 H1N1 病毒株的抗体有了超过四倍的增加。虽然不如未接种过季节性流感疫苗的 80% 多，但也不是说因为接种了季节性流感疫苗，再接种 H1N1 疫苗就无效了。
Science 最新论文也是一样，从研究的结果来看，过往自然感染依据其突变株的不同确实导致在同样接种三针疫苗后对各突变株的免疫识别有差异，特别是对 Omicron 这个与过往病毒株差异特别大的突变株。而这一情况也确实指向，新冠的过往感染可能有潜在的抗原原罪现象。
但是，我们不能忽略的情况是，目前更多证据表明，过往感染以及疫苗接种对 Omicron 的重症保护作用仍然良好，如卡塔尔一项研究发现，过往感染对有症状的 Omicron 防护有效性为 46.1%，而过往感染的基础上接种三针 mRNA 疫苗，有效性提升到 77.3%。
同时，还有一些研究显示，在接种完疫苗后人体对新冠的免疫识别广度也在增加，这个过程会在接种完疫苗后的好几个月里持续发生。
Cell 上的一篇论文就显示，接种完两种 mRNA 疫苗后，虽然中和抗体滴度随时间下降，但中和抗体本身的中和能力却随时间在提升。接种完第三针增强针后，那些能识别包括 Omicron 在内各种突变株的记忆 B 细胞又被迅速激活，产生大量中和效率非常高的抗体：（图 6）
而另一篇研究 Omicron 突破性感染后记忆 B 细胞变化的论文则发现，发生突破性感染后，记忆 B 细胞的应对也是非常讲究「策略」，主要扩增了那些识别各突变株的保守区域的记忆 B 细胞。
以上的研究相互佐证：人体对新冠的免疫识别具有高度灵活性，即便最初接触的抗原是原始病毒株或某个突变株，最终的免疫记忆却能有很好的广度。
因此，如果有人说新冠疫苗因此无效或既往感染完全没有免疫保护作用，未免言过其实。
*本文作者 @生物狗Y博
为什么提到这个概念？2022 年 6 月 14 日，Science 发表一篇题为 Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure 的论文。研究发布后，其中一张图立刻引发了不少专业讨论和担忧。其中，一个并不常见的免疫学概念被反复提及——正是「抗原原罪」。
先来看看 Science 这篇文章讲了什么。
来自英国的研究人员跟踪了一批已经接种过三针 mRNA 新冠疫苗的医务工作者，并监测了他们的免疫反应。
在研究的第二部分，研究人员观测了有各种突变株感染史并接种了三针疫苗最后还是被 Omicron 突破感染的人，以此来观察不同免疫背景会对 Omicron 感染作出怎样的免疫反应。（图 1）
而令不少人担忧的结果也正来自这个部分。（图 2）
研究比较了四种不同的免疫背景：第一种情况没被感染过，第二种被原始毒株感染过，第三种被 Omicron 感染，最后一种是过去被原始毒株感染后再次被Omicron 感染。所有人群都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。
根据研究结果显示，接种三针 mRNA 新冠疫苗再感染 Omicron 后，针对 Omicron 的中和抗体有显著提升，同时，在针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta 时，中和抗体也比未感染或只感染原始毒株的要有所增加。
然而，接种三针 mRNA 新冠疫苗后，早期曾感染过原始毒株的人，再感染了 Omicron 后，针对 Omicron 的中和抗体虽然相对未感染或只感染原始毒株的有一定增加，但却要明显低于没有感染过原始毒株只感染了 Omicron 的人群。（图 3）
再翻译一下上面这段话，看图 3，从左到右标上序号 1234，即，4 虽然高于 12，但却低于 3。
按我们往常的设想来看，似乎曾经感染过原始毒株，应该多多少少能够获得一些对后续突变株的抵抗力，再感染 Omicron 时，中和抗体也应该多一点。但这张图的实际却恰好相反——感染了原始毒株+Omicron 的人，抗体产生情况还不如没感染过原始毒株的人。
也就是说，原始病毒株的感染史，似乎「干扰」了人体对于 Omicron 感染的常规免疫反应诱导。
论文发表后，这一现象立刻引发了诸多讨论和担忧：难道说，一个曾经感染过新冠的人在面对 Omicron 时，不仅没有获得一定程度的免疫力，免疫反应甚至比没有感染过的人更弱吗？
这里就要回到开篇我们提到过的免疫学概念——抗原原罪。
抗原原罪（original antigenic sin）也被称作免疫印记（immune imprinting），指的是当免疫系统对某个抗原建立免疫记忆后，再遇到一个类似但稍有不同的新抗原时，会优先激活针对最初抗原的免疫反应。
但是，新的抗原与原始抗原本身还是存在一定区别，因此，这样的受原始抗原「影响」的免疫反在应对新抗原时就不是「最优」的了，故有「原罪」一说。
抗原原罪这个概念最早在流感中被提出。
流感也是突变率非常高的病毒，20 世纪 60 年代时有科学家提出，人体针对流感产生的抗体主要取决于第一次接触的流感病毒株，以后再感染时，哪怕病毒株已经因为突变产生了「抗原漂变」、与原来的病毒株有了差异，人体产生的免疫反应还是以针对最早接触的流感病毒株为主。
抗原原罪现象的产生植根于免疫记忆本身的特点。
以抗体为例，抗体是 B 细胞成熟后针对某个特异的抗原产生的。如果一个抗原是全新的，人体从未接触过，这时就会刺激幼稚 B 细胞（Naive B cell），后者通过识别抗原最后转化成可以产生特异性抗体的成熟 B 细胞，以及记忆 B 细胞。记忆 B 细胞不产生抗体，但可以识别这个抗原，一旦再度遇到该抗原就能迅速分化成浆细胞，大量产生特异性抗体。
无论从免疫反应的速度（如从接触抗原到产生抗体需要的时间），还是免疫反应的强度（如产生的抗体总量）来看，刺激记忆 B 细胞都比刺激幼稚 B 细胞来得更快更强。这也是为什么免疫记忆建立后，再度遇到病原体人体能更快清除，因为这时激活的主要是记忆 B 细胞，不再是从头开始刺激幼稚 B 细胞。
但是，如果再度遇到的抗原与最初建立免疫记忆的抗原有一定差异，这时免疫记忆有存在「帮倒忙」的可能。
例如，遇到了新抗原后，如果此时还是原来的记忆 B 细胞被优先刺激，产生的抗体对新抗原不是那么有效，但又因为大量抗体已经形成，新抗原也没法有效刺激幼稚 B 细胞。因此，免疫反应的最终效果可能不如没有过往免疫记忆，直接刺激幼稚 B 细胞，形成更有针对性的抗体。
不仅是 B 细胞为代表的体液免疫，以 T 细胞为代表的细胞免疫也存在抗原原罪现象。
抗原原罪带来的实际影响因病原体的不同而有所区别：是只有记忆 B 细胞被刺激，还是记忆 B 细胞被优先刺激但仍有一部分新的幼稚 B 细胞可以被激活？针对过往抗原的抗体，对新的抗原是完全无效，还是仍有一定作用？这些差异都会影响抗原原罪的最终影响。
截至目前，抗原原罪已被认为与登革热病毒、流感病毒、HIV 病毒有关。
一个可能的例子是 1918 年 H1N1 西班牙流感大流行，当时，分年龄阶段的死亡率在 28 岁段达到峰值。而这个年龄段对应的出生年份是 1890 年，彼时正是 H3Nx 俄罗斯流感大流行时期。
有推测认为，之所以在 28 岁出现死亡率峰值，这是因为这个年龄段的人群在幼儿时期对 H3Nx 产生了强大的免疫记忆，到了二十多年后，再次暴露于 H1N1 时，新的抗原激活了老的免疫，但产生的免疫应答无法很好地抵御 H1N1，因此死亡风险增加。（图 4）
另一个较为特别的例子是登革热。
登革热病毒有四个主要的血清型。只要感染过其中一种，或者如果以一种血清型的病毒制作疫苗进行接种，抗原原罪的反应程度就足以强到今后遇到其它任何一个血清型，产生的抗体都是针对最初那个血清型的，而对其它血清型无效。
那么，抗原原罪究竟会给新冠带来哪些变化？又会对我们造成哪些影响？
实际上，像登革热这种抗原原罪现象是非常极端的。
在 Science 这篇最新研究发表后，网络上的一些解读也误把登革热的极端现象视为普遍，错误认为只要有证据表明新冠出现抗原原罪，就意味着既往感染和疫苗接种全都无效了。
实际上，我们前面已经提到过，抗原原罪在不同的病原体之间可能存在程度上的不同，它也可能只是影响免疫反应的程度，而并非让免疫反应完全失效。
有研究曾分析过接种 2009 年 H1N1 大流行流感疫苗后的免疫反应，结果发现，如果在接种这个疫苗前的三个月内接种过季节性流感疫苗，那么针对 H1N1 流感抗体的增加幅度会小一些——这也是一定程度上的抗原原罪效应。（图 5）
不过，研究也显示，在接种过季节性流感疫苗的受试者里，也有超过 60% 的人接种完 H1N1 疫苗后针对 H1N1 病毒株的抗体有了超过四倍的增加。虽然不如未接种过季节性流感疫苗的 80% 多，但也不是说因为接种了季节性流感疫苗，再接种 H1N1 疫苗就无效了。
Science 最新论文也是一样，从研究的结果来看，过往自然感染依据其突变株的不同确实导致在同样接种三针疫苗后对各突变株的免疫识别有差异，特别是对 Omicron 这个与过往病毒株差异特别大的突变株。而这一情况也确实指向，新冠的过往感染可能有潜在的抗原原罪现象。
但是，我们不能忽略的情况是，目前更多证据表明，过往感染以及疫苗接种对 Omicron 的重症保护作用仍然良好，如卡塔尔一项研究发现，过往感染对有症状的 Omicron 防护有效性为 46.1%，而过往感染的基础上接种三针 mRNA 疫苗，有效性提升到 77.3%。
同时，还有一些研究显示，在接种完疫苗后人体对新冠的免疫识别广度也在增加，这个过程会在接种完疫苗后的好几个月里持续发生。
Cell 上的一篇论文就显示，接种完两种 mRNA 疫苗后，虽然中和抗体滴度随时间下降，但中和抗体本身的中和能力却随时间在提升。接种完第三针增强针后，那些能识别包括 Omicron 在内各种突变株的记忆 B 细胞又被迅速激活，产生大量中和效率非常高的抗体：（图 6）
而另一篇研究 Omicron 突破性感染后记忆 B 细胞变化的论文则发现，发生突破性感染后，记忆 B 细胞的应对也是非常讲究「策略」，主要扩增了那些识别各突变株的保守区域的记忆 B 细胞。
以上的研究相互佐证：人体对新冠的免疫识别具有高度灵活性，即便最初接触的抗原是原始病毒株或某个突变株，最终的免疫记忆却能有很好的广度。
因此，如果有人说新冠疫苗因此无效或既往感染完全没有免疫保护作用，未免言过其实。
*本文作者 @生物狗Y博
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