讲一个现在可能没什么人关心,但过段时间也有可能会被一些媒体「翻炒」的概念——抗原原罪。

为什么提到这个概念?2022 年 6 月 14 日,Science 发表一篇题为 Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure 的论文。研究发布后,其中一张图立刻引发了不少专业讨论和担忧。其中,一个并不常见的免疫学概念被反复提及——正是「抗原原罪」。

先来看看 Science 这篇文章讲了什么。

来自英国的研究人员跟踪了一批已经接种过三针 mRNA 新冠疫苗的医务工作者,并监测了他们的免疫反应。

在研究的第二部分,研究人员观测了有各种突变株感染史并接种了三针疫苗最后还是被 Omicron 突破感染的人,以此来观察不同免疫背景会对 Omicron 感染作出怎样的免疫反应。(图 1)

而令不少人担忧的结果也正来自这个部分。(图 2)

研究比较了四种不同的免疫背景:第一种情况没被感染过,第二种被原始毒株感染过,第三种被 Omicron 感染,最后一种是过去被原始毒株感染后再次被Omicron 感染。所有人群都接种了三针 mRNA 新冠疫苗。

根据研究结果显示,接种三针 mRNA 新冠疫苗再感染 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体有显著提升,同时,在针对 Alpha、Beta、Gamma、Delta 时,中和抗体也比未感染或只感染原始毒株的要有所增加。

然而,接种三针 mRNA 新冠疫苗后,早期曾感染过原始毒株的人,再感染了 Omicron 后,针对 Omicron 的中和抗体虽然相对未感染或只感染原始毒株的有一定增加,但却要明显低于没有感染过原始毒株只感染了 Omicron 的人群。(图 3)

再翻译一下上面这段话,看图 3,从左到右标上序号 1234,即,4 虽然高于 12,但却低于 3。

按我们往常的设想来看,似乎曾经感染过原始毒株,应该多多少少能够获得一些对后续突变株的抵抗力,再感染 Omicron 时,中和抗体也应该多一点。但这张图的实际却恰好相反——感染了原始毒株+Omicron 的人,抗体产生情况还不如没感染过原始毒株的人。

也就是说,原始病毒株的感染史,似乎「干扰」了人体对于 Omicron 感染的常规免疫反应诱导。

论文发表后,这一现象立刻引发了诸多讨论和担忧:难道说,一个曾经感染过新冠的人在面对 Omicron 时,不仅没有获得一定程度的免疫力,免疫反应甚至比没有感染过的人更弱吗?

这里就要回到开篇我们提到过的免疫学概念——抗原原罪。

抗原原罪(original antigenic sin)也被称作免疫印记(immune imprinting),指的是当免疫系统对某个抗原建立免疫记忆后,再遇到一个类似但稍有不同的新抗原时,会优先激活针对最初抗原的免疫反应。

但是,新的抗原与原始抗原本身还是存在一定区别,因此,这样的受原始抗原「影响」的免疫反在应对新抗原时就不是「最优」的了,故有「原罪」一说。

抗原原罪这个概念最早在流感中被提出。

流感也是突变率非常高的病毒,20 世纪 60 年代时有科学家提出,人体针对流感产生的抗体主要取决于第一次接触的流感病毒株,以后再感染时,哪怕病毒株已经因为突变产生了「抗原漂变」、与原来的病毒株有了差异,人体产生的免疫反应还是以针对最早接触的流感病毒株为主。

抗原原罪现象的产生植根于免疫记忆本身的特点。

以抗体为例,抗体是 B 细胞成熟后针对某个特异的抗原产生的。如果一个抗原是全新的,人体从未接触过,这时就会刺激幼稚 B 细胞(Naive B cell),后者通过识别抗原最后转化成可以产生特异性抗体的成熟 B 细胞,以及记忆 B 细胞。记忆 B 细胞不产生抗体,但可以识别这个抗原,一旦再度遇到该抗原就能迅速分化成浆细胞,大量产生特异性抗体。

无论从免疫反应的速度(如从接触抗原到产生抗体需要的时间),还是免疫反应的强度(如产生的抗体总量)来看,刺激记忆 B 细胞都比刺激幼稚 B 细胞来得更快更强。这也是为什么免疫记忆建立后,再度遇到病原体人体能更快清除,因为这时激活的主要是记忆 B 细胞,不再是从头开始刺激幼稚 B 细胞。

但是,如果再度遇到的抗原与最初建立免疫记忆的抗原有一定差异,这时免疫记忆有存在「帮倒忙」的可能。

例如,遇到了新抗原后,如果此时还是原来的记忆 B 细胞被优先刺激,产生的抗体对新抗原不是那么有效,但又因为大量抗体已经形成,新抗原也没法有效刺激幼稚 B 细胞。因此,免疫反应的最终效果可能不如没有过往免疫记忆,直接刺激幼稚 B 细胞,形成更有针对性的抗体。

不仅是 B 细胞为代表的体液免疫,以 T 细胞为代表的细胞免疫也存在抗原原罪现象。

抗原原罪带来的实际影响因病原体的不同而有所区别:是只有记忆 B 细胞被刺激,还是记忆 B 细胞被优先刺激但仍有一部分新的幼稚 B 细胞可以被激活?针对过往抗原的抗体,对新的抗原是完全无效,还是仍有一定作用?这些差异都会影响抗原原罪的最终影响。

截至目前,抗原原罪已被认为与登革热病毒、流感病毒、HIV 病毒有关。

一个可能的例子是 1918 年 H1N1 西班牙流感大流行,当时,分年龄阶段的死亡率在 28 岁段达到峰值。而这个年龄段对应的出生年份是 1890 年,彼时正是 H3Nx 俄罗斯流感大流行时期。

有推测认为,之所以在 28 岁出现死亡率峰值,这是因为这个年龄段的人群在幼儿时期对 H3Nx 产生了强大的免疫记忆,到了二十多年后,再次暴露于 H1N1 时,新的抗原激活了老的免疫,但产生的免疫应答无法很好地抵御 H1N1,因此死亡风险增加。(图 4)

另一个较为特别的例子是登革热。

登革热病毒有四个主要的血清型。只要感染过其中一种,或者如果以一种血清型的病毒制作疫苗进行接种,抗原原罪的反应程度就足以强到今后遇到其它任何一个血清型,产生的抗体都是针对最初那个血清型的,而对其它血清型无效。

那么,抗原原罪究竟会给新冠带来哪些变化?又会对我们造成哪些影响?

实际上,像登革热这种抗原原罪现象是非常极端的。

在 Science 这篇最新研究发表后,网络上的一些解读也误把登革热的极端现象视为普遍,错误认为只要有证据表明新冠出现抗原原罪,就意味着既往感染和疫苗接种全都无效了。

实际上,我们前面已经提到过,抗原原罪在不同的病原体之间可能存在程度上的不同,它也可能只是影响免疫反应的程度,而并非让免疫反应完全失效。

有研究曾分析过接种 2009 年 H1N1 大流行流感疫苗后的免疫反应,结果发现,如果在接种这个疫苗前的三个月内接种过季节性流感疫苗,那么针对 H1N1 流感抗体的增加幅度会小一些——这也是一定程度上的抗原原罪效应。(图 5)

不过,研究也显示,在接种过季节性流感疫苗的受试者里,也有超过 60% 的人接种完 H1N1 疫苗后针对 H1N1 病毒株的抗体有了超过四倍的增加。虽然不如未接种过季节性流感疫苗的 80% 多,但也不是说因为接种了季节性流感疫苗,再接种 H1N1 疫苗就无效了。

Science 最新论文也是一样,从研究的结果来看,过往自然感染依据其突变株的不同确实导致在同样接种三针疫苗后对各突变株的免疫识别有差异,特别是对 Omicron 这个与过往病毒株差异特别大的突变株。而这一情况也确实指向,新冠的过往感染可能有潜在的抗原原罪现象。

但是,我们不能忽略的情况是,目前更多证据表明,过往感染以及疫苗接种对 Omicron 的重症保护作用仍然良好,如卡塔尔一项研究发现,过往感染对有症状的 Omicron 防护有效性为 46.1%,而过往感染的基础上接种三针 mRNA 疫苗,有效性提升到 77.3%。

同时,还有一些研究显示,在接种完疫苗后人体对新冠的免疫识别广度也在增加,这个过程会在接种完疫苗后的好几个月里持续发生。

Cell 上的一篇论文就显示,接种完两种 mRNA 疫苗后,虽然中和抗体滴度随时间下降,但中和抗体本身的中和能力却随时间在提升。接种完第三针增强针后,那些能识别包括 Omicron 在内各种突变株的记忆 B 细胞又被迅速激活,产生大量中和效率非常高的抗体:(图 6)

而另一篇研究 Omicron 突破性感染后记忆 B 细胞变化的论文则发现,发生突破性感染后,记忆 B 细胞的应对也是非常讲究「策略」,主要扩增了那些识别各突变株的保守区域的记忆 B 细胞。

以上的研究相互佐证:人体对新冠的免疫识别具有高度灵活性,即便最初接触的抗原是原始病毒株或某个突变株,最终的免疫记忆却能有很好的广度。

因此,如果有人说新冠疫苗因此无效或既往感染完全没有免疫保护作用,未免言过其实。

*本文作者 @生物狗Y博

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#精子怎么了#今年四月份,重庆举办了一场轰轰烈烈的精子比赛,比赛由重庆市人类精子库发起,面向在重庆读书的、正生龙活虎的高校大学生。

这场精子比赛评选的维度是浓度、活力、形态等,讲究的发起方还给优秀的参赛者设定了 5000 元的爱心捐赠奖励。

可惜的是,参加比赛的精子只有 20% 左右入围合格。

要告诉大家的是,精子质量变低,不只发生在重庆。

不知道从什么时候开始,全世界范围内的精子,好像都出了那么点问题,等我们意识到的时候,精子质量已经下降了,而且下降得还挺多。

精子质量下降早已不是一件新鲜事了,已经有不少专业报告对精子质量做了长时间、大规模的观测。

不幸的是,不管是国内还是国外的结果,都多少让人大跌眼镜。

湖南精液研究项目观测了三万多名中国年轻男子的精液质量,整理了 2001~2015 年的数据,发表在学术期刊《生育与不孕》(Fertility and Sterility)上,这也是迄今针对中国年轻男性精液质量最大型的研究。

结果发现,合格捐赠者的比例从 2001 年的 55.78% 下降到 2015 年的 17.80%,不足原来的1/3。

研究者得出结论:中国年轻男性的精液质量在过去 15 年中有所下降,特别是在精子浓度、精子总数、精子前向性运动和正常形态方面。[1]

获得相似结果的,不只有这一份报告。

国内第一个人类精子库中信湘雅人类精子库的入库监测数据显示,精子入库合格率2006 年全年为 45.9%,2014 年至 2016 年在 17%~20% 之间波动,2017 年 1 至 9 月份回升至 30.27%[2]。

2018 年媒体报道,复旦精子库的合格率更是不到 1/10。

这可不只是国内才有的事情,好像全世界的精子早就商量好了,一起应声下降。

2017 年,一项颇具影响力的荟萃分析发现,1973~2011 年间,精子数量下降了 52.4%。

也就是说,在过去的 40 年里,西方男性的精子浓度平均每年都要下降 1.4%,精子数量累计减少了一半以上[3]。

法国、丹麦、澳大利亚、新西兰、美国、加拿大都有类似的报告产出,相关数据都很详实。

一个更耸人听闻的数据来自去年,2021 年, 西奈山医学院的流行病学家 Shanna Swan 在她的著作《倒计时》中声称,精子数量或将在 2045 年下降到零,这一说法,国内也有不少媒体做了报道。

所以,精子到底遭遇了什么?

精子是由精原细胞发育而成的,这一过程直到精子真正被释放到曲细精管腔为止,需要整整 64 天。

在这漫长的 64 天里,有大量的工作要处理,精原细胞要经过初级精母细胞、次级精母细胞、精细胞,才能分化成精子,最后还要向曲细精管腔迁移。

在这个漫长又精细的产精过程里,一点微小的内部或外部的干扰,都可能会影响到最终精子的质量。

不幸的是,现代社会中,精子历劫的可能性越来越高了。

比如环境就是一个重要的考量因素。

精子数量和其他精液参数似乎与多种环境影响有关,包括干扰内分泌的化学物质、杀虫剂、温度等等。

可能干扰内分泌的化学物质可谓无处不在:塑料、洗发水、化妆品、坐垫、杀虫剂、罐头食品、自动取款机收据。现代人似乎很难避免。

还有众多生活方式因素也对精子围追堵截,包括饮食、压力、吸烟和肥胖,甚至是使用电子产品。[6][7]

因此,精子数量可能敏感地反映了现代环境对男性整个生命过程健康的影响[4]。

另外,很多国家的睾丸癌和隐睾病例都有增加;一种名为尿道下裂的先天性阴茎、尿道畸形的病例也增加了,这些问题经常是一起发现的,被统称为睾丸发育不良综合征。精子数量减少与这些疾病也存在相关性[3]。

男性生育能力评估的基石是精液分析,有多种评估方法。

一般来说,精液具有两个主要的可量化属性[4]:

1)精子总数:反映睾丸的精子生产量和睾丸后输精管道系统的通畅性。

2)各个附属性腺分泌的液体总量,反映附属性腺的分泌活性。

精子的性状(存活率、活力和形态)和精浆的成分对于精子功能来说是同样重要的。

而各种大型研究的结果所显示的趋势是:每毫升精子数在下降、正常活动精子比例、精子浓度在降低,正常精子形态数量、具有正常活动精子总数的男性比例也在下降。

一句话,精子:危。

不孕症是 WHO 公认的一种疾病,根据大规模人口调查,世界范围内约 15% 的育龄人群面临着不孕不育问题,其中男性因素占 50%[5],存在精液质量问题的高达 90%[6]。

这不是一个轻松的话题,精子数量对公共卫生具有相当大的重要性,不仅是因为它可能影响到个人的生育选择,更是因为这是一个影响数千万人的繁殖能力、健康状况和预期寿命的公共政策问题。

男性不育所造成的沉重的经济和社会负担正在不断增加,而且精子数量减少,也预示全因死亡率和发病率增加[3]。

当然,不确定性还有很多。

针对「2045 年精子数量或为零」的推测,也有不少的反驳,认为情况还不至于如此糟糕。

比如有研究者认为虽然以前对精子计数数据的荟萃分析,显示全球呈下降趋势,但我们还是应该谨慎解释这一结论,由于地理、种族差异、不同的研究设计和不同的方法标准,纳入的研究具有很大的异质性,未来还需要基于大规模人群的前瞻性研究,来调查男性生殖障碍的长期趋势[8]。

精子的未来会怎样?我们没有答案。

一代又一代的人类社会走到今天,跨越了无数的障碍,创造了史无前例的科技和舒适,也用这些物质文明创造了看不见的辐射、环境激素、压力和全球性的肥胖、烟草成瘾。

显然,精子质量下降的问题和多种问题相关,医学、环境安全、社会压力等等等等,最终所有的问题又以一种生殖焦虑的提醒,落回到人类身上。


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