【中国科学家揭秘中暑致死机制】中南大学湘雅三医院吕奔教授团队在 Science 发表题为“Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death” 的研究成果。揭开了热射病致死的重要机制—高体温通过 Z-DNA 结合蛋白-1 诱发过度的程序性细胞死亡，进而导致弥散性血管内凝血与多器官衰竭。
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【中南大学吕奔教授团队发现重症中暑诱导细胞死亡新机制，论文发在Science】
#热射病# （重症中暑）是一种由热应激引起的疾病，它可能会危及患者生命，与循环衰竭和多器官功能障碍有关。据估计，因为全球变暖，热射病将可能成为威胁人类生命的主要疾病之一。根据美国的流行病学数据，热射病一旦诱发热衰竭，死亡率能达到 63.2%。然而，这种急性危重疾病发病机制的分子机制依然没有得到充分阐释。
近日，中南大学湘雅三医院吕奔教授团队在 Science 发表重要研究论文，题为《Z-DNA 结合蛋白 1 促进重症中暑引起的细胞死亡》（Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death），借此揭示热射病发病过程全新病理生理学机制。吕奔担任通讯作者，该团队袁芳芳博士担任第一作者 [1]。
该团队发现在热应激下，通过热休克转录因子 1（HSF1）促进 Z-DNA 结合蛋白 1 （ZBP1）的表达，并主要通过 RHIM 结构域激活 ZBP1，继而介导 RIPK3 依赖的细胞程序性死亡。
程序性细胞死亡是细胞自发死亡过程，包括细胞坏死，细胞焦亡以及细胞凋亡等。RIPK3 以激酶依赖性方式通过 MLKL 蛋白诱导细胞坏死，并以激酶非依赖性方式通过 caspase 8 诱导细胞凋亡和细胞焦亡。前期有研究发现，在秀丽隐杆线虫中，热应激能通过钙网蛋白和钙蛋白酶诱导细胞坏死，将这两种蛋白清除则抑制了热应激引起的秀丽隐杆线虫细胞坏死。
为了研究程序性细胞死亡在热应激中的作用，吕奔教授团队采用了四种基因敲除或突变小鼠，分别为 RIPK3 基因缺失（Ripk3-/-）小鼠，RIPK3 激酶域突变（Ripk3Δ/Δ）小鼠，MLKL 基因缺失（Mlkl-/-）小鼠，MLKL 及 caspase 8 基因缺失（Mlkl-/-Casp8-/-）小鼠。
戳链接查看详情：https://t.cn/A6XWAfmS
#热射病# （重症中暑）是一种由热应激引起的疾病，它可能会危及患者生命，与循环衰竭和多器官功能障碍有关。据估计，因为全球变暖，热射病将可能成为威胁人类生命的主要疾病之一。根据美国的流行病学数据，热射病一旦诱发热衰竭，死亡率能达到 63.2%。然而，这种急性危重疾病发病机制的分子机制依然没有得到充分阐释。
近日，中南大学湘雅三医院吕奔教授团队在 Science 发表重要研究论文，题为《Z-DNA 结合蛋白 1 促进重症中暑引起的细胞死亡》（Z-DNA binding protein 1 promotes heatstroke-induced cell death），借此揭示热射病发病过程全新病理生理学机制。吕奔担任通讯作者，该团队袁芳芳博士担任第一作者 [1]。
该团队发现在热应激下，通过热休克转录因子 1（HSF1）促进 Z-DNA 结合蛋白 1 （ZBP1）的表达，并主要通过 RHIM 结构域激活 ZBP1，继而介导 RIPK3 依赖的细胞程序性死亡。
程序性细胞死亡是细胞自发死亡过程，包括细胞坏死，细胞焦亡以及细胞凋亡等。RIPK3 以激酶依赖性方式通过 MLKL 蛋白诱导细胞坏死，并以激酶非依赖性方式通过 caspase 8 诱导细胞凋亡和细胞焦亡。前期有研究发现，在秀丽隐杆线虫中，热应激能通过钙网蛋白和钙蛋白酶诱导细胞坏死，将这两种蛋白清除则抑制了热应激引起的秀丽隐杆线虫细胞坏死。
为了研究程序性细胞死亡在热应激中的作用，吕奔教授团队采用了四种基因敲除或突变小鼠，分别为 RIPK3 基因缺失（Ripk3-/-）小鼠，RIPK3 激酶域突变（Ripk3Δ/Δ）小鼠，MLKL 基因缺失（Mlkl-/-）小鼠，MLKL 及 caspase 8 基因缺失（Mlkl-/-Casp8-/-）小鼠。
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【为什么降温不能阻断病程？#热射病致死机理找到了#】5月5日，中南大学湘雅三医院教授吕奔团队在《科学》在线发表研究论文https://t.cn/A6X5X1BY ，揭示了热射病的重要致死机理——高体温通过Z-DNA结合蛋白—1（ZBP1）诱发过度的程序性细胞死亡，进而导致危及生命的弥散性血管内凝血（DIC）与多脏器损伤。
热射病又称“重度中暑”，是一种致命性急症，病死率高。今年2月发表于《自然》的一篇综述文章显示，经典型重症中暑的死亡率高达63.2%。然而，高体温如何导致脏器损伤与机体死亡的机制一直不甚清楚。
当前对热射病患者的治疗，一般是先为患者降温，降温后患者若出现脏器功能衰竭，再立即进行相应脏器功能保护治疗。尽管业界对肾脏、肝脏等脏器功能治疗的设备和技术已很先进，但热射病的治愈率仍较低。
这可能和学术界对热射病致死机理的了解不甚清楚有关。既往学术观点认为，高体温主要通过物理性损伤导致组织细胞死亡和炎症反应。在这一观点的指引下，业内普遍采取降温和相应脏器支持的方式治疗热射病。
在前期开展脓毒症相关研究中，吕奔团队发现了一个有趣的线索。
“我们采用高环境温度（39℃）与高湿度（60%）制备热射病小鼠模型时，发现了高体温通过RIPK3途径而非HMGB1-caspase-11途径诱发多种程序性细胞死亡，进而导致DIC与多脏器损伤。高体温可诱导肝、肺及肠等器官组织中RIPK3和MLKL的磷酸化，以及caspase-8等凋亡相关蛋白的剪切；敲除RIPK3基因能防止高体温诱发的炎症反应、DIC、多脏器损伤与死亡。”吕奔说。
团队随后采用RIPK3激酶失活小鼠、MLKL敲除小鼠及MLKL-Caspase-8双基因敲除小鼠，证实了高体温诱导的致死效应主要依赖RIPK3激酶与其磷酸化底物MLKL介导的程序性细胞坏死，小部分依赖caspase-8介导的程序性细胞死亡。
“也就是说，我们发现高体温并不是快速直接‘杀死’细胞，导致细胞物理性损伤，而是激活了细胞的程序性死亡通路。热应激能直接诱发RIPK3依赖的程序性细胞死亡。RIPK3基因是高体温诱发炎症反应、多脏器损伤甚至死亡的关键。”吕奔说。
既往研究表明，ZBP1为一种细胞内的模式识别受体，能被病毒或宿主来源的Z型核酸活化，在抗病毒感染中发挥重要作用。吕奔团队通过进一步研究，首次发现ZBP1是热应激活化RIPK3和细胞程序性死亡的关键分子，并介导高体温诱导的DIC、多脏器损伤与死亡。
“有趣的是，热应激能诱导ZBP1的表达。生物信息学分析提示，ZBP1基因启动子上存在热休克因子1的结合元件。通过突变分析，我们证实了热应激通过诱导HSF1与ZBP1基因启动子的结合来增强ZBP1的表达。”吕奔表示，这些发现颠覆了此前业界认为热射病是“高体温通过物理性损伤导致组织细胞死亡和炎症反应”的观点。https://t.cn/A6X5X1Bj
热射病又称“重度中暑”，是一种致命性急症，病死率高。今年2月发表于《自然》的一篇综述文章显示，经典型重症中暑的死亡率高达63.2%。然而，高体温如何导致脏器损伤与机体死亡的机制一直不甚清楚。
当前对热射病患者的治疗，一般是先为患者降温，降温后患者若出现脏器功能衰竭，再立即进行相应脏器功能保护治疗。尽管业界对肾脏、肝脏等脏器功能治疗的设备和技术已很先进，但热射病的治愈率仍较低。
这可能和学术界对热射病致死机理的了解不甚清楚有关。既往学术观点认为，高体温主要通过物理性损伤导致组织细胞死亡和炎症反应。在这一观点的指引下，业内普遍采取降温和相应脏器支持的方式治疗热射病。
在前期开展脓毒症相关研究中，吕奔团队发现了一个有趣的线索。
“我们采用高环境温度（39℃）与高湿度（60%）制备热射病小鼠模型时，发现了高体温通过RIPK3途径而非HMGB1-caspase-11途径诱发多种程序性细胞死亡，进而导致DIC与多脏器损伤。高体温可诱导肝、肺及肠等器官组织中RIPK3和MLKL的磷酸化，以及caspase-8等凋亡相关蛋白的剪切；敲除RIPK3基因能防止高体温诱发的炎症反应、DIC、多脏器损伤与死亡。”吕奔说。
团队随后采用RIPK3激酶失活小鼠、MLKL敲除小鼠及MLKL-Caspase-8双基因敲除小鼠，证实了高体温诱导的致死效应主要依赖RIPK3激酶与其磷酸化底物MLKL介导的程序性细胞坏死，小部分依赖caspase-8介导的程序性细胞死亡。
“也就是说，我们发现高体温并不是快速直接‘杀死’细胞，导致细胞物理性损伤，而是激活了细胞的程序性死亡通路。热应激能直接诱发RIPK3依赖的程序性细胞死亡。RIPK3基因是高体温诱发炎症反应、多脏器损伤甚至死亡的关键。”吕奔说。
既往研究表明，ZBP1为一种细胞内的模式识别受体，能被病毒或宿主来源的Z型核酸活化，在抗病毒感染中发挥重要作用。吕奔团队通过进一步研究，首次发现ZBP1是热应激活化RIPK3和细胞程序性死亡的关键分子，并介导高体温诱导的DIC、多脏器损伤与死亡。
“有趣的是，热应激能诱导ZBP1的表达。生物信息学分析提示，ZBP1基因启动子上存在热休克因子1的结合元件。通过突变分析，我们证实了热应激通过诱导HSF1与ZBP1基因启动子的结合来增强ZBP1的表达。”吕奔表示，这些发现颠覆了此前业界认为热射病是“高体温通过物理性损伤导致组织细胞死亡和炎症反应”的观点。https://t.cn/A6X5X1Bj
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