因为, 这里是北京（下） ——记制片人兼总导演李欣和他的团队
文·图◎ 康胜利
就在几个月前，一部轰动京华的大型系列历史人文纪录片《这里是通州》，在北京电视台三个频道连续同步播出。此片场面恢宏，博古通今，一时人气爆棚。看到播出获得如此热烈的反响，李欣和摄制团队的每一位成员，眼眶中都饱含着泪水。真是应了一句话：台上一分钟，台下十年功。您可能不会想到，这部片子从筹备、拍摄到制作，竟用了三年啊！作为总导演的李欣怎能忘，他和张晓达、宋敏怡、唐远、牛俊恒4位分集编导，加上摄像师，三年间无节无假无休，日以继夜，风雨无阻，终于向家乡父老呈上了这部凝结着心血的作品。通州成为北京的副中心，举世瞩目，作为首部创作的全景式展现通州的纪录片，主创团队以严谨的治学态度，深挖历史古籍资料，查阅《通州志》《潞城考古录》及各个历史时期的志书、史书30余种、两百余册，力争抚今追昔、厚积薄发夯实牢固的基础。为全方位、多角度、纵古今展示通州，他们一步一个脚印，用双脚丈量了906平方公里的通州大地，走村串户叩访了通州全部11个乡镇。为探寻运河文化历史内涵，他们栉风沐雨沿大运河南行拍摄，足迹连接起了大运河两岸8个省和直辖市，行程累计数万公里。3年间，为了拍好片抢进度，他们冒酷暑、战严寒、食宿无常，甚至连续多日露宿拍摄场地。
拍纪录片难，可没有见过这么难的。制片人、总导演李欣感慨：“遇到了从业近30年来最难的片子。”头一条，可用素材太少，“巧妇难为无米之炊”。李欣是纪录片业界的老手，也几乎要把头皮抓破。接到拍摄《这里是通州》任务后，他和整个团队立即全力以赴进行基础资料查阅，不想却陷入了意想不到的困境：关于通州的历史记载、资料研究卷帙浩繁，但一翻到某个文物或古迹的具体记载时，“遗迹已无留存”的备注，让大伙儿精神接近崩溃。
成功的机遇，总是留给有准备的人，好在李欣《这里是北京》团队十几年来用镜头记录了浩繁的北京故事。积累大量影像资料的家底，给了他完成任务的底气。北京地界上近10年重大的文物遗迹挖掘和发现现场，他们都没有缺席。这期间，2005年通州运河发现皇木的现场，2016年通州在建设副中心时发现汉代墓葬和路县故城遗址等，他们都留有记录影像，因此能够最大程度地从多年的存货里，淘到宝贵的历史画面。《这里是通州》画面中有千人考古的画面，有古城墙残垣断壁的画面，有燃灯塔下皇木出土的画面。一组组镜头都无比珍贵，而这些都是李欣这个有心人及他的团队长期积累的独家存货。
谁都知道，通州古城已经成为遥远的记忆，现在连当时的一砖一瓦都难以觅到，被称为通州活字典的文管所老所长周良先生也在团队亟需顾问的时候作古了，而《这里是通州》有生动地展示通州发现一段城墙的影像，有周良先生生动地介绍通州的影像，这些都成为了记录通州的无价之宝。还有一件事，与纪录片相关。位于通州古运河畔的东方化工厂是伴随着改革开放诞生、曾为北京市带来了可观经济效益的大企业，成为通州人的骄傲，高耸的炼塔也是通州的地标性建筑。厂区面积128万平方米，为北京副中心建设的需要，决定拆除。李欣敏锐地意识到，一个著名的大厂，从诞生到行将消失的时刻，都应留存下宝贵的历史资料。李欣和他的团队对东方化工厂的全貌和拆除全过程，进行了全面全方位的拍摄，特别是留下了工厂的主体裂解装置拆除的震撼瞬间。谁料想就是这段历史镜头，如今成了《这里是通州》纪录片的惊艳之笔。
仅有这些还不够，现在副中心的建设是一天一个样，《这里是通州》不仅要再现历史文化，还要准确展示今天。只要片子还没播出，变化仍在发生，他们都要去补拍。如第三集内容已定剪后，在送审前有个镜头需要最新呈现，李欣当即决定再去补拍一组镜头。他说：“已经做好的片子，配音、过色、合成都要再重做一遍，就是为了不留一点遗憾！”补拍也罢，主创团队有时还要面对临阵变局。第一版片子已全部完成，有专家提出要整体调整内容结构，将原有的三集合并为两集，加上通州保卫京师军事功能的一集。而此内容，是原本没有计划在内的。通州，既是商业和漕运的重镇，也是一个地理位置得天独厚的军事要冲。李欣对此欣然接受。他们邀请了多位史学专家，共同梳理出了这样一个重要的视角：自金元战争开始，通州就在朝代更迭中起到至关重要的作用。新增的军事一集，以翔实的史料和史实，支撑起了“得通州者得北京”的历史演绎，将通州重要的军事“要冲”地位，重现在荧屏上。
李欣一直意识到，历史纪录片的成功不仅要有好的镜头，还要有翔实、准确的史实支撑。为使《这里是通州》史实运用准确，片中集中了北京史学界及北京地理、人文社科、考古学、水利科技、民俗文化、宗教哲学等多学科资深专家组成了顾问团队。文案每改动一处，都会交由专家审验或由相关政府部门负责检校，确保史料准确，万无一失。马建农等专家全程参与，坚持与摄制团队同甘共苦。其间，年近九旬的北京水利史研究会原副会长段天顺和中国社会科学院学部委员、考古学家刘庆柱也都及时施以援手。
创作过程中，纪录片历时三年五易其稿，光“推倒重建”就经历了三次。其中，有无数新内容的补充，也有“壮士断腕”般艰难的舍弃。审片时，李欣不是在电脑上，他认为那可以美化画面，而是用巨大的投影幕布。第6集《未来之城》，他在周末关起门来，一连看了12遍。在他的眼里，容不得半点瑕疵。市领导看了这部片子后给予高度肯定；最近，国家广电总局从2018年全国200部纪录片中优选出15部优秀系列片，北京唯一获此殊荣的即《这里是通州》。
坚守好《这里是北京》栏目，李欣完全是因为热爱。在市场经济的大环境下，光鲜背后很多事情是鲜为人知的。如何解决栏目经费及人员待遇，如何保持这个团队的凝聚力，是李欣面临最紧迫的问题。为了拍摄资金，李欣说我恨不得去给人家磕头。看李欣诚恳的眼神，我的心也不禁一阵抽紧。李欣说，能够实现自己的梦想，如果说有点儿成就，应该是我幸运地赶上了好时代。2003年北京市启动了3.3亿元文物基金，大建设也迎来了大考古。如果国
家不重视，我的梦想就永远是个泡影。我们必须与时代同步，及时抓住机会拍摄，否则将来建设好了，历史影像却没了。在资金困难的情况下，他们最早就启用了高清摄影，并随时关注最新的技术手段，力争把最好的作品呈现给观众。每当李欣他们看到在不同的场合、不同的人，在引用《这里是北京》栏目解说词的那一刻，一股欣慰感、自豪感都会油然而生。
去年年底，最新摄制的《40年，我和我的东城》也隆重播出了。作为北京东城区连续两届的政协委员，他感到尤为欣慰。算来还有一年多，李欣就要退休了。我也曾问李欣：“你何苦受此磨难？”他不由得闪过一丝苦笑，而后又坚定地回答道：“我也曾想过放弃，但内心不允许我这样做。”
回望历程，李欣没有忘记《这里是北京》栏目播15年来，先后不同时期的编导、撰稿人、主持人对节目的奉献。他们很多人家里负担很重，可从来都是以工作为重，把观众看作衣食父母。原主编张妍曾说：我和我的同事们可以说是在磨难中，与《这里是北京》栏目一起成长的;编导闫焓则自称“借工作之机走遍胡同，以栏目之名采访百家”；主持人阿龙也说：在这个位置上，有人说我是什么明星大腕，那是老百姓捧咱，咱更要对得起观众!
15年的劳作耕耘、春种秋收，李欣和他的团队向社会奉献了丰富、珍贵的精神食粮，也获得了当之无愧的荣誉。这些年里，李欣曾连续多年荣获“北京市优秀新闻工作者”“优秀共产党员”荣誉，曾获“全国十佳电视栏目制片人”、北京电视台“十佳制片人”称号等诸多荣誉；《这里是北京》栏目曾获国家、北京市“电视优秀栏目”“最佳电视艺术片”“节目制作创新奖”等数十个奖项，还曾连续两年被社会网络评选为“上星频道30佳”。
《这里是北京》还要继续拍摄下去。有人开玩笑说他“光吃‘窝边草’”。对此，李欣淡然一笑，动情地说：“生在北京，长在北京，以影像记录故乡北京的历史文化，是我人生的信念。北京历史的长卷中有自己记录的一笔，待到将来回首往事，我会说：这一辈子，没白活！”
文·图◎ 康胜利
就在几个月前，一部轰动京华的大型系列历史人文纪录片《这里是通州》，在北京电视台三个频道连续同步播出。此片场面恢宏，博古通今，一时人气爆棚。看到播出获得如此热烈的反响，李欣和摄制团队的每一位成员，眼眶中都饱含着泪水。真是应了一句话：台上一分钟，台下十年功。您可能不会想到，这部片子从筹备、拍摄到制作，竟用了三年啊！作为总导演的李欣怎能忘，他和张晓达、宋敏怡、唐远、牛俊恒4位分集编导，加上摄像师，三年间无节无假无休，日以继夜，风雨无阻，终于向家乡父老呈上了这部凝结着心血的作品。通州成为北京的副中心，举世瞩目，作为首部创作的全景式展现通州的纪录片，主创团队以严谨的治学态度，深挖历史古籍资料，查阅《通州志》《潞城考古录》及各个历史时期的志书、史书30余种、两百余册，力争抚今追昔、厚积薄发夯实牢固的基础。为全方位、多角度、纵古今展示通州，他们一步一个脚印，用双脚丈量了906平方公里的通州大地，走村串户叩访了通州全部11个乡镇。为探寻运河文化历史内涵，他们栉风沐雨沿大运河南行拍摄，足迹连接起了大运河两岸8个省和直辖市，行程累计数万公里。3年间，为了拍好片抢进度，他们冒酷暑、战严寒、食宿无常，甚至连续多日露宿拍摄场地。
拍纪录片难，可没有见过这么难的。制片人、总导演李欣感慨：“遇到了从业近30年来最难的片子。”头一条，可用素材太少，“巧妇难为无米之炊”。李欣是纪录片业界的老手，也几乎要把头皮抓破。接到拍摄《这里是通州》任务后，他和整个团队立即全力以赴进行基础资料查阅，不想却陷入了意想不到的困境：关于通州的历史记载、资料研究卷帙浩繁，但一翻到某个文物或古迹的具体记载时，“遗迹已无留存”的备注，让大伙儿精神接近崩溃。
成功的机遇，总是留给有准备的人，好在李欣《这里是北京》团队十几年来用镜头记录了浩繁的北京故事。积累大量影像资料的家底，给了他完成任务的底气。北京地界上近10年重大的文物遗迹挖掘和发现现场，他们都没有缺席。这期间，2005年通州运河发现皇木的现场，2016年通州在建设副中心时发现汉代墓葬和路县故城遗址等，他们都留有记录影像，因此能够最大程度地从多年的存货里，淘到宝贵的历史画面。《这里是通州》画面中有千人考古的画面，有古城墙残垣断壁的画面，有燃灯塔下皇木出土的画面。一组组镜头都无比珍贵，而这些都是李欣这个有心人及他的团队长期积累的独家存货。
谁都知道，通州古城已经成为遥远的记忆，现在连当时的一砖一瓦都难以觅到，被称为通州活字典的文管所老所长周良先生也在团队亟需顾问的时候作古了，而《这里是通州》有生动地展示通州发现一段城墙的影像，有周良先生生动地介绍通州的影像，这些都成为了记录通州的无价之宝。还有一件事，与纪录片相关。位于通州古运河畔的东方化工厂是伴随着改革开放诞生、曾为北京市带来了可观经济效益的大企业，成为通州人的骄傲，高耸的炼塔也是通州的地标性建筑。厂区面积128万平方米，为北京副中心建设的需要，决定拆除。李欣敏锐地意识到，一个著名的大厂，从诞生到行将消失的时刻，都应留存下宝贵的历史资料。李欣和他的团队对东方化工厂的全貌和拆除全过程，进行了全面全方位的拍摄，特别是留下了工厂的主体裂解装置拆除的震撼瞬间。谁料想就是这段历史镜头，如今成了《这里是通州》纪录片的惊艳之笔。
仅有这些还不够，现在副中心的建设是一天一个样，《这里是通州》不仅要再现历史文化，还要准确展示今天。只要片子还没播出，变化仍在发生，他们都要去补拍。如第三集内容已定剪后，在送审前有个镜头需要最新呈现，李欣当即决定再去补拍一组镜头。他说：“已经做好的片子，配音、过色、合成都要再重做一遍，就是为了不留一点遗憾！”补拍也罢，主创团队有时还要面对临阵变局。第一版片子已全部完成，有专家提出要整体调整内容结构，将原有的三集合并为两集，加上通州保卫京师军事功能的一集。而此内容，是原本没有计划在内的。通州，既是商业和漕运的重镇，也是一个地理位置得天独厚的军事要冲。李欣对此欣然接受。他们邀请了多位史学专家，共同梳理出了这样一个重要的视角：自金元战争开始，通州就在朝代更迭中起到至关重要的作用。新增的军事一集，以翔实的史料和史实，支撑起了“得通州者得北京”的历史演绎，将通州重要的军事“要冲”地位，重现在荧屏上。
李欣一直意识到，历史纪录片的成功不仅要有好的镜头，还要有翔实、准确的史实支撑。为使《这里是通州》史实运用准确，片中集中了北京史学界及北京地理、人文社科、考古学、水利科技、民俗文化、宗教哲学等多学科资深专家组成了顾问团队。文案每改动一处，都会交由专家审验或由相关政府部门负责检校，确保史料准确，万无一失。马建农等专家全程参与，坚持与摄制团队同甘共苦。其间，年近九旬的北京水利史研究会原副会长段天顺和中国社会科学院学部委员、考古学家刘庆柱也都及时施以援手。
创作过程中，纪录片历时三年五易其稿，光“推倒重建”就经历了三次。其中，有无数新内容的补充，也有“壮士断腕”般艰难的舍弃。审片时，李欣不是在电脑上，他认为那可以美化画面，而是用巨大的投影幕布。第6集《未来之城》，他在周末关起门来，一连看了12遍。在他的眼里，容不得半点瑕疵。市领导看了这部片子后给予高度肯定；最近，国家广电总局从2018年全国200部纪录片中优选出15部优秀系列片，北京唯一获此殊荣的即《这里是通州》。
坚守好《这里是北京》栏目，李欣完全是因为热爱。在市场经济的大环境下，光鲜背后很多事情是鲜为人知的。如何解决栏目经费及人员待遇，如何保持这个团队的凝聚力，是李欣面临最紧迫的问题。为了拍摄资金，李欣说我恨不得去给人家磕头。看李欣诚恳的眼神，我的心也不禁一阵抽紧。李欣说，能够实现自己的梦想，如果说有点儿成就，应该是我幸运地赶上了好时代。2003年北京市启动了3.3亿元文物基金，大建设也迎来了大考古。如果国
家不重视，我的梦想就永远是个泡影。我们必须与时代同步，及时抓住机会拍摄，否则将来建设好了，历史影像却没了。在资金困难的情况下，他们最早就启用了高清摄影，并随时关注最新的技术手段，力争把最好的作品呈现给观众。每当李欣他们看到在不同的场合、不同的人，在引用《这里是北京》栏目解说词的那一刻，一股欣慰感、自豪感都会油然而生。
去年年底，最新摄制的《40年，我和我的东城》也隆重播出了。作为北京东城区连续两届的政协委员，他感到尤为欣慰。算来还有一年多，李欣就要退休了。我也曾问李欣：“你何苦受此磨难？”他不由得闪过一丝苦笑，而后又坚定地回答道：“我也曾想过放弃，但内心不允许我这样做。”
回望历程，李欣没有忘记《这里是北京》栏目播15年来，先后不同时期的编导、撰稿人、主持人对节目的奉献。他们很多人家里负担很重，可从来都是以工作为重，把观众看作衣食父母。原主编张妍曾说：我和我的同事们可以说是在磨难中，与《这里是北京》栏目一起成长的;编导闫焓则自称“借工作之机走遍胡同，以栏目之名采访百家”；主持人阿龙也说：在这个位置上，有人说我是什么明星大腕，那是老百姓捧咱，咱更要对得起观众!
15年的劳作耕耘、春种秋收，李欣和他的团队向社会奉献了丰富、珍贵的精神食粮，也获得了当之无愧的荣誉。这些年里，李欣曾连续多年荣获“北京市优秀新闻工作者”“优秀共产党员”荣誉，曾获“全国十佳电视栏目制片人”、北京电视台“十佳制片人”称号等诸多荣誉；《这里是北京》栏目曾获国家、北京市“电视优秀栏目”“最佳电视艺术片”“节目制作创新奖”等数十个奖项，还曾连续两年被社会网络评选为“上星频道30佳”。
《这里是北京》还要继续拍摄下去。有人开玩笑说他“光吃‘窝边草’”。对此，李欣淡然一笑，动情地说：“生在北京，长在北京，以影像记录故乡北京的历史文化，是我人生的信念。北京历史的长卷中有自己记录的一笔，待到将来回首往事，我会说：这一辈子，没白活！”
【支付方该如何看待真实世界证据用于罕见病？| 资讯】
药品研发、申请、审评、获批、上市后监管、报销，构成一个连续统一体。药品的最终消费者，是患者；患者使用药品，离不开支付方（payer），当罕见病、支付方、真实世界证据（real world evidence， RWE）这几个热点聚焦在一起时，孤儿药研发中，有什么成功的RWE用例？面临什么样的机遇和困难，不妨看看对欧、美国家支付方的调研结果。
三个热词：罕见病、支付方、真实世界证据
Syneos Health最近发布题为《真实世界价值：推进支付方对罕见病真实世界证据的了解》（Real World Value： Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease）报告。根据Syneos Health的最新报告，对于在设计、测试和审查罕见病疗法中采用应用真实世界证据RWE，尽管越来越受到关注，但支付方在做出报销和处方决定时，情况如何？
Syneos Health以通讯调研的方式，调研美国、欧洲的支付方、药品开发商、监管专家，以及患者权益组织，研究了有关生成和使用RWE的问题。
报告表明，美国的受访者，似乎对RWE有更多了解。尽管55％的美国支付方表示，熟悉RWE条款，但他们表示，相关机构并未广泛使用相关术语。37%受访的欧洲支付方，表示并未广泛应用RWE术语。此外，尽管60％的美国受访者表示，RWE可以在现实情况下提供稳健可靠的数据（robust data）；但只有42％的欧洲受访者表示RWE反映了现实情况。受访的所有美国支付方都指出，不同电子病历之间，缺乏标准化和互操作性。超过一半的受访者表示，缺乏标准化与互操作性，是采用RWE面临的最大限制因素。相比之下，欧洲受访者中，只有34％认为，最大问题是缺乏标准化。对RWE的接受程度，在不同的欧洲国家，差异很大。在意大利和西班牙，RWE可以影响国家层面与地方层面的支付方决策。但在德国，对于来自于医药商的RWE的有效性，支付方表示质疑。
该报告强调，在支付方、监管机构和医药商的关注重点方面，存在脱节。部分原因在于，在支付者的预算问题上，罕见疾病排名靠后。此外，受访的美国支付方，大多将RWE视为在标签扩展，或是上市后监督中采用的工具；相关受访者并不认为，RWE与真实世界数据（real world data）可用于确定新产品安全性和有效性。
Syneos Health首席执行官Alistair Macdonald先生在一份声明中表示，相关研究表明，支付方愿意使用RWE，但是必须弥合RWE有效性和价值方面的知识鸿沟，改善罕见病患者的药物可及性。“来自于利益攸关方的反馈表明，支付方需要协作，结构合理的演练和标准制定，以便能够与其它的行业利益攸关同步前行。关键在于对话，现在正当其时”。 “尽管在罕见病领域，围绕RWE参与度，支付方与行业和监管机构不同，但只要监管机构和行业团体关注支付方的担忧，进一步加深了解，就不会有任何障碍。”
药品监管机构的态度
现实情况却是，监管机构越来越鼓励使用RWE。FDA已发布正式指南，阐明和回答了有关数据源、数据生成、有效性、实用性等的问题。FDA前任局长Scott Gottlieb医生，一直倡导RWE。近日，在《美国管理医疗杂志》（National Journal of Managed Care）组织的以患者为中心的肿瘤医疗照护（Oncology Care）会议上，Gottlieb医生认为，在药品审批中运用RWE，将呈现更快的加速态势。包括来自于电子病历和医疗保险索赔数据的RWE，能够让监管机构“填补空白”。Gottlieb医生表示，当用于评价罕见病症或其它未竟医疗需求时，通过采用RWE，甚至可以去除严格随机化的要求。
去年12月，时任FDA局长的Gottlieb医生，在FDA公布的《FDA真实世界证据计划框架》文件中，深入阐述了RWE。这份文件，说明了FDA将如何依据《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）规定，执行国会指令。国会授权FDA，对一个至少覆盖1千万名患者的数据库，投入5000万美元；这意味着，FDA必须证明使用这笔投入的合理性。Gottlieb医生认为，对于RWE的运用来讲，这是一个真正的转折点，意味着，FDA有义务弄清楚，如何使用这些实际数据去回答监管问题。
对于RWE，尽管FDA尚不完全清楚，但Gottlieb医生表示，伊马替尼（格列卫）较新的适应症获批，就是基于目前被称为RWE的证据。他表示，变化已经发生，当申办方提交采用电子病历或保险索赔数据的申请时，监管机构将负责将证据整合到决策过程的方法。“大家推开一道门，就会改变态势。”
实用性临床试验（pragmatic trial）、单臂研究、合成对照臂试验（synthetic trial）等创新的研究方法，有望改变生物药物研究，尤其是在罕见病中。欧美的药物开发人员和监管机构，正在扩大这些研究模型的使用。这些研究模型，依赖于源于自然历史、登记册、患者病历，处方，以及保险索赔数据库等的RWE。
面临的困难
然而，尽管研究在不断扩展、推进，但涉及到罕见病的市场准入仍然不多，即便是美国和欧洲的患者，也常常会遭遇到延迟和其它障碍。美国的支付方，仍然坚持要求几乎所有罕见病适应症已获批的治疗药物。而在欧洲，即便在一项突破性治疗药品获批之后，审议是否予以报销，往往会需要数年时间。
Syneos Health的调研结果表明，支付方在做出报销和制定处方集决策时，并没有完全认识或重视RWE。这样的调研结果，可能有助于解释罕见病患者和家庭面临的一些进入障碍。
调研结果显示，在涉及罕见病时，很多支付方不愿意接受基于RWE的陈述或卫生经济学预测，申办方在卷宗中提供了这些陈述与预测。造成这种情况的部分原因，是因为这些支付方专注于癌症、糖尿病和心血管疾病等治疗领域，这些治疗领域的花费，占了药房和医疗预算的很大一部分。
另一方面，即便支付方一直在自己的索赔数据库中采用RWE，支付方也往往不会密切关注RWE的监管运用如何发展变化。结果造成，支付方的药房和治疗学委员会所遵循的内部流程，其发展变化轨迹，并未与RWE在药品监管运用方面的变化发展合拍。
受访的大多数美国支付方，将诸如“RWD”和“RWE”之类的术语，与上市后监督监测，或是卫生经济学产出研究（health economics outcomes research，HEOR）相关联；或者在某些情况下，与标签扩展申请提交相关联。这些支付方并不认为，RWE可以回答有关上市新药安全性和有效性的问题。尽管欧洲的支付方对RWE术语更为熟悉，但也提出了许多问题和疑虑。
缩小对RWE的理解鸿沟
医药商能够做些什么，帮助缩小认识上的差距？而且，医药行业是否有办法解决支付方对RWE的担忧，使得市场准入能够与研究创新和监管变化保持同步？ 通过采取下述步骤，药品研发者可能可以缩小对RWE的理解差距，并有助于改善罕见病的患者和家庭的市场准入。
明确RWE词汇表
在Syneos Health的调研中，支付方的答复显示，与RWE之间，只是存在模糊的关联，几乎没有使用RWE的紧迫感。药品开发者应通过全行业范围的努力，使RWE词汇标准化，并使支付方熟悉其效用和优点。此外，FDA医疗保健经济学信息（healthcare economic information， HCEI）指南，允许医药商与支付方之间，就RWE等主题，进行更广泛的对话。为了充分利用这些新机会，医药商必须提高自己对HCEI指南的深入理解。
改善观察性临床试验透明度
依据RWE行业联合工作组的规定，从事前瞻性和回顾性观察试验的研究者，在进行分析之前，应在公开网站发布相关的公开网站，并证明如何确保结果与原始方案相符。研究者还应该为其他研究人员复制研究成果创造机会，并公开回应、解决所提出的任何批评。
定义单臂试验中使用的注册表
在美国设计罕见病治疗药物的单臂开标临床研究时，关键在于使用历史对照臂。应明确定义历史对照臂的资质标准，包括产品注册与疾病，或有条件注册与医疗服务注册。注册管理机构不仅帮助积累数据，还应该证明申办人对患者权益团体的长期承诺。
了解扩展使用计划的优点
通常情况下，医生处方给患者的药品，必须是在完成临床试验后，已经得到药品监管机构批准的药品。患者可以通过扩展使用计划（Expanded Access Program），或者通过同情性使用，获得药品使用权；涉及的药品是处于1期、2期、3临床试验中，或者完成3期临床试验，但还没有得到FDA批准的药品。通过扩展使用计划、同情性使用计划，除了支持患者权益团体之外，还可以生成支付方可能感兴趣的纵向数据。FDA最近发布的RWE指南，特别列出了一些实例，包括来自于图表审查，扩展使用，或是其它具体做法的历史响应率数据构成的支持性RWE。
对于绝大多数临床试验申办人，在开展临床试验前，寻求药品监管机构的科学建议和支持，早已成为常态。在开发流程的早期，也应该将这种协作精神，发扬光大到参与支付方的活动中。
来源：药明康德
药品研发、申请、审评、获批、上市后监管、报销，构成一个连续统一体。药品的最终消费者，是患者；患者使用药品，离不开支付方（payer），当罕见病、支付方、真实世界证据（real world evidence， RWE）这几个热点聚焦在一起时，孤儿药研发中，有什么成功的RWE用例？面临什么样的机遇和困难，不妨看看对欧、美国家支付方的调研结果。
三个热词：罕见病、支付方、真实世界证据
Syneos Health最近发布题为《真实世界价值：推进支付方对罕见病真实世界证据的了解》（Real World Value： Advancing Payer Understanding of RWE in Rare Disease）报告。根据Syneos Health的最新报告，对于在设计、测试和审查罕见病疗法中采用应用真实世界证据RWE，尽管越来越受到关注，但支付方在做出报销和处方决定时，情况如何？
Syneos Health以通讯调研的方式，调研美国、欧洲的支付方、药品开发商、监管专家，以及患者权益组织，研究了有关生成和使用RWE的问题。
报告表明，美国的受访者，似乎对RWE有更多了解。尽管55％的美国支付方表示，熟悉RWE条款，但他们表示，相关机构并未广泛使用相关术语。37%受访的欧洲支付方，表示并未广泛应用RWE术语。此外，尽管60％的美国受访者表示，RWE可以在现实情况下提供稳健可靠的数据（robust data）；但只有42％的欧洲受访者表示RWE反映了现实情况。受访的所有美国支付方都指出，不同电子病历之间，缺乏标准化和互操作性。超过一半的受访者表示，缺乏标准化与互操作性，是采用RWE面临的最大限制因素。相比之下，欧洲受访者中，只有34％认为，最大问题是缺乏标准化。对RWE的接受程度，在不同的欧洲国家，差异很大。在意大利和西班牙，RWE可以影响国家层面与地方层面的支付方决策。但在德国，对于来自于医药商的RWE的有效性，支付方表示质疑。
该报告强调，在支付方、监管机构和医药商的关注重点方面，存在脱节。部分原因在于，在支付者的预算问题上，罕见疾病排名靠后。此外，受访的美国支付方，大多将RWE视为在标签扩展，或是上市后监督中采用的工具；相关受访者并不认为，RWE与真实世界数据（real world data）可用于确定新产品安全性和有效性。
Syneos Health首席执行官Alistair Macdonald先生在一份声明中表示，相关研究表明，支付方愿意使用RWE，但是必须弥合RWE有效性和价值方面的知识鸿沟，改善罕见病患者的药物可及性。“来自于利益攸关方的反馈表明，支付方需要协作，结构合理的演练和标准制定，以便能够与其它的行业利益攸关同步前行。关键在于对话，现在正当其时”。 “尽管在罕见病领域，围绕RWE参与度，支付方与行业和监管机构不同，但只要监管机构和行业团体关注支付方的担忧，进一步加深了解，就不会有任何障碍。”
药品监管机构的态度
现实情况却是，监管机构越来越鼓励使用RWE。FDA已发布正式指南，阐明和回答了有关数据源、数据生成、有效性、实用性等的问题。FDA前任局长Scott Gottlieb医生，一直倡导RWE。近日，在《美国管理医疗杂志》（National Journal of Managed Care）组织的以患者为中心的肿瘤医疗照护（Oncology Care）会议上，Gottlieb医生认为，在药品审批中运用RWE，将呈现更快的加速态势。包括来自于电子病历和医疗保险索赔数据的RWE，能够让监管机构“填补空白”。Gottlieb医生表示，当用于评价罕见病症或其它未竟医疗需求时，通过采用RWE，甚至可以去除严格随机化的要求。
去年12月，时任FDA局长的Gottlieb医生，在FDA公布的《FDA真实世界证据计划框架》文件中，深入阐述了RWE。这份文件，说明了FDA将如何依据《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）规定，执行国会指令。国会授权FDA，对一个至少覆盖1千万名患者的数据库，投入5000万美元；这意味着，FDA必须证明使用这笔投入的合理性。Gottlieb医生认为，对于RWE的运用来讲，这是一个真正的转折点，意味着，FDA有义务弄清楚，如何使用这些实际数据去回答监管问题。
对于RWE，尽管FDA尚不完全清楚，但Gottlieb医生表示，伊马替尼（格列卫）较新的适应症获批，就是基于目前被称为RWE的证据。他表示，变化已经发生，当申办方提交采用电子病历或保险索赔数据的申请时，监管机构将负责将证据整合到决策过程的方法。“大家推开一道门，就会改变态势。”
实用性临床试验（pragmatic trial）、单臂研究、合成对照臂试验（synthetic trial）等创新的研究方法，有望改变生物药物研究，尤其是在罕见病中。欧美的药物开发人员和监管机构，正在扩大这些研究模型的使用。这些研究模型，依赖于源于自然历史、登记册、患者病历，处方，以及保险索赔数据库等的RWE。
面临的困难
然而，尽管研究在不断扩展、推进，但涉及到罕见病的市场准入仍然不多，即便是美国和欧洲的患者，也常常会遭遇到延迟和其它障碍。美国的支付方，仍然坚持要求几乎所有罕见病适应症已获批的治疗药物。而在欧洲，即便在一项突破性治疗药品获批之后，审议是否予以报销，往往会需要数年时间。
Syneos Health的调研结果表明，支付方在做出报销和制定处方集决策时，并没有完全认识或重视RWE。这样的调研结果，可能有助于解释罕见病患者和家庭面临的一些进入障碍。
调研结果显示，在涉及罕见病时，很多支付方不愿意接受基于RWE的陈述或卫生经济学预测，申办方在卷宗中提供了这些陈述与预测。造成这种情况的部分原因，是因为这些支付方专注于癌症、糖尿病和心血管疾病等治疗领域，这些治疗领域的花费，占了药房和医疗预算的很大一部分。
另一方面，即便支付方一直在自己的索赔数据库中采用RWE，支付方也往往不会密切关注RWE的监管运用如何发展变化。结果造成，支付方的药房和治疗学委员会所遵循的内部流程，其发展变化轨迹，并未与RWE在药品监管运用方面的变化发展合拍。
受访的大多数美国支付方，将诸如“RWD”和“RWE”之类的术语，与上市后监督监测，或是卫生经济学产出研究（health economics outcomes research，HEOR）相关联；或者在某些情况下，与标签扩展申请提交相关联。这些支付方并不认为，RWE可以回答有关上市新药安全性和有效性的问题。尽管欧洲的支付方对RWE术语更为熟悉，但也提出了许多问题和疑虑。
缩小对RWE的理解鸿沟
医药商能够做些什么，帮助缩小认识上的差距？而且，医药行业是否有办法解决支付方对RWE的担忧，使得市场准入能够与研究创新和监管变化保持同步？ 通过采取下述步骤，药品研发者可能可以缩小对RWE的理解差距，并有助于改善罕见病的患者和家庭的市场准入。
明确RWE词汇表
在Syneos Health的调研中，支付方的答复显示，与RWE之间，只是存在模糊的关联，几乎没有使用RWE的紧迫感。药品开发者应通过全行业范围的努力，使RWE词汇标准化，并使支付方熟悉其效用和优点。此外，FDA医疗保健经济学信息（healthcare economic information， HCEI）指南，允许医药商与支付方之间，就RWE等主题，进行更广泛的对话。为了充分利用这些新机会，医药商必须提高自己对HCEI指南的深入理解。
改善观察性临床试验透明度
依据RWE行业联合工作组的规定，从事前瞻性和回顾性观察试验的研究者，在进行分析之前，应在公开网站发布相关的公开网站，并证明如何确保结果与原始方案相符。研究者还应该为其他研究人员复制研究成果创造机会，并公开回应、解决所提出的任何批评。
定义单臂试验中使用的注册表
在美国设计罕见病治疗药物的单臂开标临床研究时，关键在于使用历史对照臂。应明确定义历史对照臂的资质标准，包括产品注册与疾病，或有条件注册与医疗服务注册。注册管理机构不仅帮助积累数据，还应该证明申办人对患者权益团体的长期承诺。
了解扩展使用计划的优点
通常情况下，医生处方给患者的药品，必须是在完成临床试验后，已经得到药品监管机构批准的药品。患者可以通过扩展使用计划（Expanded Access Program），或者通过同情性使用，获得药品使用权；涉及的药品是处于1期、2期、3临床试验中，或者完成3期临床试验，但还没有得到FDA批准的药品。通过扩展使用计划、同情性使用计划，除了支持患者权益团体之外，还可以生成支付方可能感兴趣的纵向数据。FDA最近发布的RWE指南，特别列出了一些实例，包括来自于图表审查，扩展使用，或是其它具体做法的历史响应率数据构成的支持性RWE。
对于绝大多数临床试验申办人，在开展临床试验前，寻求药品监管机构的科学建议和支持，早已成为常态。在开发流程的早期，也应该将这种协作精神，发扬光大到参与支付方的活动中。
来源：药明康德
乾隆盛世，号称是中国历史上最长的盛世，但这表面的繁华之下，却隐藏着不为人知的阴暗。当英国使节马嘎尔尼带着好奇而忐忑的心情踏上中华大地时，他看到的不是马可波罗描绘的黄金之国，而是一个贫富差距悬殊，小民命贱如土的虚妄盛世。最让马嘎尔尼震惊的是，一方面，皇帝的赏赐如此慷慨，多到战列舰狮子号都装不下的地步。一方面，清朝的平民生活却如此困苦，一点残羹剩饭都能引起他们的哄抢。一边是至高无上，所有人都必须顶礼膜拜的皇帝。一边是随意可以被鞭笞的小民。这样悬殊的对比，在当时的英国，绝对难以见到。马嘎尔尼回忆：“在中国农民脸上，绝难见到英国农民那样的啤酒肚和红扑扑的脸庞。”这盛世之下，大部分人全生活在饥饿的边缘，这是何等的讽刺。通过马嘎尔尼这个局外人的角度，我们得以一窥所谓的乾隆盛世，到底有多么的名不副实。一、饥民遍地的盛世，中国百姓的贫穷让马嘎尔尼震惊。由于马可波罗的影响，在西方人的印象中，中国一直是富裕发达的象征，就连马嘎尔尼也不例外。1786年，他就在一首诗中写下了自己对中国的向往，他写道：“仿佛我游览中国幸福的海滨，攀登他无比自豪的杰作万里长城，眺望他波涛汹涌的长河……。”就连著名的启蒙思想家伏尔泰也认为中国是一个由哲学家统治的理想国度：他在《哲学辞典》中更是赞扬中国是“举世最优美、最古老、最广大、人口最多和治理最好的国家。”当时欧洲的思想界普遍将中国视为完美的国度，只有孟德斯鸠和卢梭对此表示质疑，孟德斯鸠认为中国只是个毫无美德，人民皆为奴仆的专制国家，而卢梭则疑问“如果中国文化真的如此辉煌，怎么会数次被异族统治？”当马嘎尔尼到达中国后，他终于证实，伏尔泰和大多数欧洲思想家都错了，而孟德斯鸠和卢梭对了，清朝只是一个毫无美德的专制国家，人民生活在极度的贫穷之中，欧洲对中国的想象皆为臆想。首先震惊马嘎尔尼的就是中国人口的稠密和激烈的人地矛盾。他惊叹于中国人口之多，令人难以想象。随行的斯当东更是记到：“中国的全部土地，只有极少数例外，主要是种植人吃的粮食……除了皇帝的御花园外，全国很少有公共娱乐场所……全国没有公地。大地主们也不肯划出土地来不事生产而改作娱乐场所，所有耕地从不休耕”《英使谒见乾隆纪实》马嘎尔尼还发现了人工填造的平原，“为了防止海水的冲洗，前面筑了一条三十尺高的土堤……我们怀疑花费这样大的力气搞出这么一小块土地是否合算。”谢和耐通过计算，认为1793年中国的人均耕地只有3.5亩，而同期英国则人均达到10亩，此外，英国还有800万英亩荒地，这使得英国的人地矛盾远不如中国激烈，所以马嘎尔尼才会如此惊讶。如此激烈的人地矛盾，使得中国百姓实际上相当贫穷。最让英国人印象深刻的是由于清朝送来的礼品过多，很多猪和家禽在路上碰撞而死，于是英国人就将这些已经发臭的动物从船上扔了下去，此时，岸上的中国人就疯了一样跳下海，马上把这些死动物捞起来，洗干净用盐腌好。马嘎尔尼还注意到，中国人极为缺乏肉食，因此他们什么都吃，他提到：“狗肉是他们惯用的食物，生活在水上的中国人一向出于半饥半饱的状态，乐于以任何食物为食，即使是腐烂了也不放过”。而正如明末利玛窦看到过的（明朝末年弃婴就已很多），马嘎尔尼在路上看到了大批弃婴，而这在英国是大罪，英国人巴罗说：“光京城每年就有近9000弃婴……我曾经看到一个弃婴漂流在珠江，而周围的中国人熟视无睹。”二、巨大的贫富差距，皇帝的赏赐让马嘎尔尼瞠目结舌。中国百姓的贫穷让马嘎尔尼震惊不已，而中国的贫富差距则更是让他瞠目结舌。马嘎尔尼、斯当东、巴罗都注意到中国没有英国所谓的中产阶层，他们要么是穷人，要么是富人，他们提到中国官员吃饭过于奢侈，与连剩饭都不放过的普通人形成了鲜明对比，此外房子要么是简陋的草屋，要么是豪宅大院，对比十分强烈。而更让他们吃惊的是，皇帝惊人的赏赐，多到他们根本用不完，因此造成了巨大的浪费。乾隆会见斯当东，根据《英使谒见乾隆纪实》的记载，乾隆第一次给予的赏赐有“牛20头，羊120头……160袋面粉，160包大米，……10箱茶叶，22篓桃脯，22篓蜜饯……1000个南瓜，1000个西瓜，3000个甜瓜和数不尽的酒，10箱蜡烛，，30篓瓷器。”这才是第一次的，后面每天都会源源不断的给。而使团，加上水手士兵甚至黑奴总共也不过700多人。皇帝对使团的赏赐甚至细化到了每个人，连使团的黑奴都有赏赐，根据马嘎尔尼记载，皇帝先后赏赐了他们37次之多，根据史学家统计，赏赐的物品总共有130多种，3000余件。马嘎尔尼通过询问接待他们的中国官员，得知为了接待他们，每天都要提取5000两的白银，巴罗由此估算，他们的北京之行共花费51.9万白银，而每天为他们服务的人都超过1000人，仅第一次正式的赏赐，乾隆就赏了使团玉如意一个，龙缎三，蟒缎二以及片金缎等各式绸缎各四种，除此之外，还包括数不尽的香袋，茶叶、哈密瓜等。最后一次赏赐，乾隆又赏赐绸缎香袋茶叶无数，而且使团每个人，上到马嘎尔尼，下到士兵奴仆，皆有绸缎茶叶赏赐，可以说，使团的每一个人都发了大财，一个贫穷的士兵水手都由此变为了富翁。但是如此厚重的赏赐并未让马嘎尔尼看重中国，反而认为皇帝的奢侈与平民百姓的贫困形成了鲜明对比，如此更能表明中国皇帝不把百姓当人，如此奢侈与浪费，丝毫不顾大多数中国人还处于饥饿之中。
三、随时被鞭笞杖责的平民，小民毫无尊严。另外一点令马嘎尔尼震惊的是，中国的官员经常随意杖责平民，光天化日之下就扒光裤子进行杖责，这种毫无尊严的惩罚让英国人瞠目结舌。而且，很多时候杖责往往是无关紧要的小事，明朝末年的利玛窦就曾记载几个普通中国百姓只因嘲笑了他就被中国官员公开杖责，因为他丢了明朝的脸，但在利玛窦看来，羞辱自己事小，而因如此小事杖责百姓则是极不尊重平民。这一点马嘎尔尼在清朝也随处可见。此外，英国人还注意到中国百姓的两面，在没有官员的场合，中国人的表情十分正常，一旦有官员出现，中国人的神情立即变了：中国普通百姓外表非常拘谨，这是他们长期处在铁的政权统治下自然产生的，在私下生活时他们非常活泼愉快，但一旦见了官，马上变成了另一个人。这些现象让英国人巴罗认为，清朝完全是一个专制国家，他是依靠高压和暴力才逼迫臣民如此驯服，而这样的国家不值得羡慕。除了这些，马嘎尔尼还目睹了清朝武力的孱弱，但最让他们震惊的还是他们梦中那个幻想的中国的破灭，原来中国不是马可波罗说的那样，而是一个采取高压的专制国家，百姓贫穷，君主奢侈，普通人毫无尊严。如果只是武器比英国弱，英国人还不会视清朝为野蛮国家，而如此残忍对待自己国家的百姓，才是真正让马嘎尔尼鄙夷的一点。通过马嘎尔尼的游记，中国在欧洲的光辉形象彻底破灭，从一个欧洲思想家都推崇的文明典范变为了受欧洲调侃鄙夷的野蛮之国。乾隆大概做梦也不会想到，他费尽心力向马嘎尔尼展现的盛世居然适得其反，让英国看到了清朝的外强中干和野蛮贫穷。马嘎尔尼从一个旁观者的角度，看到了乾隆盛世下被掩盖的阴影。
三、随时被鞭笞杖责的平民，小民毫无尊严。另外一点令马嘎尔尼震惊的是，中国的官员经常随意杖责平民，光天化日之下就扒光裤子进行杖责，这种毫无尊严的惩罚让英国人瞠目结舌。而且，很多时候杖责往往是无关紧要的小事，明朝末年的利玛窦就曾记载几个普通中国百姓只因嘲笑了他就被中国官员公开杖责，因为他丢了明朝的脸，但在利玛窦看来，羞辱自己事小，而因如此小事杖责百姓则是极不尊重平民。这一点马嘎尔尼在清朝也随处可见。此外，英国人还注意到中国百姓的两面，在没有官员的场合，中国人的表情十分正常，一旦有官员出现，中国人的神情立即变了：中国普通百姓外表非常拘谨，这是他们长期处在铁的政权统治下自然产生的，在私下生活时他们非常活泼愉快，但一旦见了官，马上变成了另一个人。这些现象让英国人巴罗认为，清朝完全是一个专制国家，他是依靠高压和暴力才逼迫臣民如此驯服，而这样的国家不值得羡慕。除了这些，马嘎尔尼还目睹了清朝武力的孱弱，但最让他们震惊的还是他们梦中那个幻想的中国的破灭，原来中国不是马可波罗说的那样，而是一个采取高压的专制国家，百姓贫穷，君主奢侈，普通人毫无尊严。如果只是武器比英国弱，英国人还不会视清朝为野蛮国家，而如此残忍对待自己国家的百姓，才是真正让马嘎尔尼鄙夷的一点。通过马嘎尔尼的游记，中国在欧洲的光辉形象彻底破灭，从一个欧洲思想家都推崇的文明典范变为了受欧洲调侃鄙夷的野蛮之国。乾隆大概做梦也不会想到，他费尽心力向马嘎尔尼展现的盛世居然适得其反，让英国看到了清朝的外强中干和野蛮贫穷。马嘎尔尼从一个旁观者的角度，看到了乾隆盛世下被掩盖的阴影。
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